Сцепленные с полом гены и локусы вызывающие синдромальную глухоту.

Потеря слуха является симптомом при многих Х-сцепленных заболеваниях. Большинство из них могут быть классифицированы благодаря типичному клиническому спектру. Однако некоторые случаи ошибочно классифицированы как несиндромальная потеря слуха, т.к. ассоциированные симптомы были слабыми и/или просматривались или развивались позднее, чем нарушение слуха.

Синдром Мора-Транебьерга

Синдром Мора-Транебьерга (Mohr-Tranebjaerg syndrome) является Х-сцепленной формой синдромальной потери слуха, характеризующийся нейросенсорной потерей слуха, начинающейся в детстве и сопровождаемой у взрослых нейрологической дегенерацией с прогрессирующией дистонией, спастичностью, атаксией, дисфагией, атрофией оптического нерва, ведущей к слепоте, умственной слабостью и психиатрическими симптомами (18). Из-за такого клинического спектра синдром также назван как deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Синдром Мора-Транебьерга был первоначально описан как несиндромальная форма Х-сцепленной глухоты и был обозначен как DFN1, т.к. нейрологические признаки первоначально были пропущены, т.к. они появляются в более поздний период жизни, чем потеря слуха и очень вариабельны по началу, прогрессировании и тяжести. Некоторые пациенты обнаруживают нейрологические признаки только после 40 лет. Нарушение слуха у затронутых мужчин является постоянно присутствующим симптомом; он варьирует только началом, у некоторых пациентов обнаруживается врожденная, у других постлингвальная, сенсоневральная потеря, прогрессирующая до выраженного нарушения слуха до 10 летнего возраста. Вестибулярная функция не изменена. В то время как Кортиев орган нормален, имеется тяжелая потеря клеток спирального ганглия, периферических и центральных отростков и клеток ганглия Скарпы, это указывает на прогрессирующую, тяжелую слуховую нейропатию. Некоторые облигатные носители женщины обнаруживают минорную нейропатию с дистонией и слабыми нарушениями слуха. Диагноз может быть не распознан и пациент считается как имеющий синдромальную потерю слуха, митохондриальное нарушение (из-за комбинации зрительной атрофии, потери слуха и нейрологических признаков) или синдром Ушера (из-за комбинации ранней потери слуха с прогрессирующей потери зрения).
Синдром Мора-Транебьерга очень редок и описано только 20 семей. Он вызывается мутациями в TIMM8A/DDP (deafness/dystonia peptide) гене, расположенном на Xq21 (19). Мутации TIMM8A/DDP также ответственны за синдром Енсена (opticoacoustic nerve atrophy), который клинически очень сходен с синдромом Мора-Транебьерга (20). Крупные делеции в Xq22 гена TIMM8A/DDP и гена BTK дают смешанный генный синдром с синдромом Мора-Транебьерга, ассоциированный с агаммаглобулинемией (21). Ген TIMM8A/DDP кодирует субъединицу транслоказы импорта внутренней митохондриальной мембраны TIMM8A: этот короткий белок (97 аминокислот) участвует в процессах митохондриального транспорта (22).

Синдром Алпорта

Приблизительно 80% синдромов Алпорта являются X-сцепленными, тогда как 15% являются аутосомно рецессивными и около 5% аутосомно доминантными. Х-сцепленный синдром Алпорта характеризуется прогрессирующей нейропатией, глазными аномалиями и высокочастотной сенсоневральной тугоухостью. На её долю приходится примерно 1-3% пациентов, достигших конечной стадии почечной болезни. Гематурия и протеинурия являются ранними и кардинальными признаками болезни. Однако, так как гематурия обычно микроскопическая, она может быть просмотрена и диагноз синдрома Алпорта не распознан вплоть до второй декады жизни. Хотя потеря слуха при синдроме никогда не является врожденной, она может предшествовать почечным симптомам. В таких случаях потеря слуха иногда первоначально классифицируется как несиндромальная потеря слуха. Потеря слуха обычно начинается после 5-летнего возраста у мужчин, при этом 75% пациентов обнаруживает понижение слуха к 20 годам. Риск развития потери слуха до 30-летнего возраста составляет приблизительно 60% у пациентов с миссенс мутациями в противоположность 90% для других типов мутаций (23). Она прогрессирующая и в основном затрагивает высокие тона. Около 20% женщин носительниц обнаруживают нарушения слуха после 50-летнего возраста (24). X-сцепленная болезнь Alport возникает в результате мутаций потери функции в гене COL4A5, кодирующем alpha5 цепь коллагена типа IV. Возникают как точечныее мутации, так и крупные делеции. Два смежных генных синдрома затрагивают ген COL4A5.
Синдром Алпорта с диффузным лейомиоматозом пищевода и трахеобронхиального древа возникает в результате крупных делеций, которые распространяются на соседние 5' концы генов COL4A5 и COL4A6 (25). Ассоциация синдрома Алпорта с умственной отсталостью, гипоплазией срединной части лица и комплексом эллиптоцитоза возникает из-за микроделеции, которая вовлекает целиком ген COL4A5 и выходит за пределы его 3' конца (26). Коллаген типа IV присутствует повсеместно в базальных мембранах, где они составляет основной коллагеновый компонент. COL4A5 экспрессируется в некоторых структурах внутреннего уха, включая спиральную связку в базальном завитке улитки, базальную мембрану, кровеносные сосуды базальной мембраны улитки, Шванновские клетки и спиральный лимб. Сенсоневральная тугоухость при синдроме Алпорта может, следовательно, быть результатом альтераций в кохлеарной микромеханике и/или дисфункции спиральной связки.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри Х-сцепленная врожденная ошибка гликолипидного метаболизма из-за дефекта активности лизосомного энзима альфа-галактозидазы A, это ведет к отложению гликосфинголипидов (globotriaosylceramide) в лизосомах по всему телу, но главным образом в артериях (27). Первыми признаками в детстве или юности являются периодические эпизодические боли в конечностях (акропарестезии), ангиокератомы, мутность хрусталика и роговицы и протеинурия. Постепенное ухудшение функции почек, приводящее к почечной болезни, обычно происходит с третьей по пятую декаду с сосудистыми (тромбозы), сердечно-сосудистыми (кардиомиопатия и инфаркт) и/или с цереброваскулярными (инсульт) болезнями, становящимися основной причиной заболеваемости и смертности. Прогрессивная или внезапная сенсоневральная тугоухость преимущественно на высоких частотах происходит в 50% случаев как у мужчин, так и женщин. Также распространены головокружения и звон в ушах. Потеря слуха обычно начинается после 30 лет и прогрессирует до выраженного нарушения слуха в некоторых случаях. Она часто односторонняя и начинается и/или прогрессирует с внезапного эпизода (28-31). Так как комбинация акропарестезий с ангиокератомами всегда предшествуют потере слуха, поэтому диагноз синдром Фабри не должен быть спутан. Клинический спектр у женщин носительниц варьирует от безсимптомного до классического тяжелого фенотипа, обнаруживаемого у пациентов мужчин. Показатель болезни Фабри вычисляется как 1 на 50,000 мужчин. Он возникает в результате мутаций потери функции в гене альфа-галактозидазы A (GLA), и описано более 300 мутаций GLA. Ген GLA является геном "домашнего хозяйства" и экспрессируется во всех клетках и кодирует лозосомный энзим.

Пигментозный ретинит

Пигментозный ретинит является прогрессирующей дегенерацией сетчатки с Х-сцепленным наследованием у 15-30% пациентов. Описаны 4 разных локуса Х-сцепленного пигментозного ретинита и идентифицированы гены для двух основных форм: ген RP2 в Xp11.23 ассоциированный с RP2 (15% семей), и ген RPGR, локализованный в Xp21 и вызывающий RP3 (75% семей). Некоторые пациенты с X-сцепленным пигментозным ретинитом обнаруживают также от легкой до средней степени прогрессирующее ухудшение слуха с преимущественной потерей высоких частот (32-35). Повторные инфекции уха, синуситы и бронхиты у таких пациентов приводят к первичной цилиарной дискенезией (34, 36, 37). Мутации в гене пигментозного ретинита GTPase regulator (RPGR), который кодирует RPGR, были идентифицированы в таких семьях.