Шамов И.А., Байгишиева Н.Ч. ИПЦДГМА2006

УДК 616.155.194.135 ЕБК 54.11 Ш-19 Б-12

Авторы: Шамов Ибрагим Ахмедханович, Лауреат Государственной премии СССР и Республики Дагестан по науке, член Международного Центра Здоровья, Права и Этики, Глобального Наблюдательного Совета ЮНЕСКО и эксперт ЮНЕСКО по биоэтике, Заслуженный деятель науки РФ и РД, Народный и Заслуженный врач Республики Дагестан, член Союза писателей России, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Даггосмедакадемии, доктор медицинских наук, профессор.

Наида Чупалаевна Байгишиева, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней Даггосмедакадемии.

Рецензент - Токарев Юрий Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, зав. отделением детской гематологии больницы им. СП. Боткина, г. Москва.

Монографическое исследование посвящено одной из наследственных гемолитических анемий, встречающейся в южных областях России - серповидноклеточной болезни. На основании большого опыта авторов освещаются основные вопросы происхождения, распространения, клиники, диагностики, лечения и профилактики болезни.

Шамов И.А., Байгишиева Н.Ч. ИПЦДГМА2006

ВВЕДЕНИЕ

Гемоглобинопатии (ГП) представляют собой наследственные заболевания, характеризующиеся нарушениями в структуре и синтезе гемоглобина (НЬ), обычно выявляемого у здорового человека. Эта группа заболеваний имеет широкое распространение в мире, и ее проблема включена в программу изучения ВОЗ.

В настоящее время известно свыше 600 различных аномальных НЬ, 100 различных типов бета-талассемии и несколько типов альфа-талас-семии и т.д. Все же из них для клиники наибольшее значение имеют две формы: серповидноклеточная болезнь (СКБ) и бета-талассемия.

ГП - гетерогенная группа наследственных заболеваний крови. В мире более 270 миллионов гетерозигот по различным патологическим генам НЬ и ежегодно рождается не менее 300 тыс. гомозигот или компаундов гетерозигот (33), По данным ВОЗ ежегодно 80 тыс. детей погибает только от одной из форм ГП - от серповидноклеточной анемии (СКА) и 100 тыс. рождается с гомозиготной талассемией.

Заболевания разной степени тяжести могут давать сочетания аномальных НЬ, в частности, СКБ с талассемиями. Такие сочетания приводят к выраженному их клиническому полиморфизму (1,4,5,6,7,9 и др.)

Проявления ГП вариабельны - от почти клинически бессимптомных до крайне тяжелых форм.

Одной из наиболее клинически значимых является ГП или гемо-глобиноз S при котором нормальный взрослый гемоглобин - гемоглобин А (НЬА) в крови замещается аномальным его видом - серповидным гемоглобином (HbS). Последний имеет большое сходство с НЬА, но, в то же время, в ряде ситуаций происходит его прижизненная внутри-эритроцитарная кристаллизация. Такое явление приводит к изменению формы эритроцитов, которые становятся похожими на лезвие серпа (откуда и название болезни), что влечег за собой определенные клинические последствия.

В понятие СКБ входит 2 клинических состояния - СКА и носительство серповидного НЬ.

Как известно, еще лет 35 тому назад в Европе ГП S обнаруживалась лишь среди популяций, проживающих в бассейне Средиземного моря: в Греции, Португалии, Турции, на юге Италии и на Сицилии. В последние десятилетия, в связи с процессами миграции и глобализации, она

3

стала достаточно часто встречаться и в других странах Европы. Так, по данным Bardakdjian и Wajcman (50) к 2004 году во Франции выявлено 6000-7000 пациентов с СКА. Самая высокая частота найдена в Парижском регионе, где ежегодно выявляется 185-200 новых случаев болезни. В Великобритании данная патология встречается достаточно часто (177). Учитывая очень большую (несколько миллионов) диаспору турок в Германии, следует ожидать, что и в этой стране имеется не меньшее число таких больных. По тем же причинам не свободны от ГП S и дру-гие страны Европы.

В России эта проблема также не может быть сброшена со счетов. Во-первых, научные исследования, проводившиеся в в последние десятилетия (9,15,16,20,22,25,26,32) свидетельствуют о том, что ГП S довольно часто встречатся в Республике Дагестан среди популяции, которую здесь принято называть «дагестанские теркеменцы». На самом деле «дагестанские теркеменцы» - это группа азербайджанцев, которые испокон веков живут на территории Дагестана. В конце средних веков данная группа азербайджанцев вела кочевой образ жизни и, когда пришла пора оседлости, она осела на территории Дагестана. Ярким доказательством их генетической общности с основной группой аборигенов, проживающих ныне в Азербайджане, является наличие у них ГП S. Среди других этнических групп Дагестана данное заболевание встречается лишь в виде спорадических случаев, связанных с браками с азербайджанцами и клинического и социального значения не имеет.

Однако проблема СКВ для России важна не только по причине ее наличия в Дагестане. Она ныне может встречаться в любом регионе России по нескольким причинам. Первая -то, что практически во всех городах и весях России, пусть и временно («Нет ничего более постоянного, чем так называемое «временное», - говорили в советские времена) проживают (занимаются строительством, торговлей и т.д.) несколько сот тысяч азербайджанцев, среди которых распространенность этой болезни достигает 6%. Вторая-значительное число вузов России (даже медицинских - 15) готовят кадры для различных стран мира, среди которых очень много выходцев из стран, где болеют СКВ. И болезнь нередко встречается среди этой студенческой молодежи (21).

Кроме того, в России есть немало людей, легально или нелегально проживающих на ее территории, граждан тех стран и регионов, где также широко распространена СКБ. Это выходцы из многих стран Азии

(Индия, Пакистан, Бангла-Деш, весь Ближний и Средний Восток и т.д.), представители всех стран черной Африки, Латинской Америки, Карибского бассейна, европейских стран региона Средиземного моря, чернокожие американцы и многие другие. И количество таких лип в последующем по причине глобализации, будет не уменьшаться, а возрастать.

В связис этим знание данной патологии представляется необходимым для всех российских врачей.

В данной монографии не ставилась цель глубокого раскрытия фундаментальных основ болезни. Они представлены здесь несколько схематически. Основная цель работы - обрисовать клинику, диагностику и современное лечение этой болезни и ее осложнений.

Авторы

 

ГЛАВА 1. ГЕМОГЛОБИН S И СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ БОЛЕЗНЬ

КЛАССИФИКАЦИЯ СКБ

ГП подразделяются на: 1) качественные, обусловленные появлением качественно новых, аномальных НЬ (они же еще называются структурными) и 2) количественные, связанные со снижением темпа синтеза отдельных нормальных глобиновых цепей, входящих в состав Hb.

ГП S относится к качественным формам.

Различают две клинико-гематологические формы данной ГП:

1) серповидноклеточная анемия (гомозиготная форма, гемоглобинопатия SS, дрепонацитоз).

2) серповидноклеточное носительство (гетерозиготная форма, гемоглобинопатия AS, S-trait).

Как уже отмечалось, обе эти формы объединяются под клинико-гене-тическим названием СКБ.

Имеются также попытки субклассификаций этих состояний (178), однако они особого распространения не получили.

Кроме того, встречается целый ряд сочетанных заболеваний - СКБ и талассемии, СКБ и другие качественные ГП и т.д.

17

СОБСТВЕННЫЙ МАТЕРИАЛ

В данной монографии нашли отражение материалы обследования и лечения 100 больных различными формами серповидноклеточной болезни и ее сочетания с другими формами гемоглобинопатии и железо-дефицитной анемии. Они набраны нами как из числа поступавших в клинику (по обращаемости), так и из экспедиционных материалов наших многочисленных экспедиций в ряд районов ДАССР (ныне Республики Дагестан).

Из них гемоглобинопатия SS (гомозиготные формы) 5 человек, AS (гетерозиготные формы) - 18, AS/Th° (двойные гетерозиготы - серповидноклеточная болезнь в сочетании с бета нулевой талассемией)

- 9, AS/Th⁰ (двойные гетерозиготы с бета-плюс талассемией) 35 человек и двойные гетерозиготы S-альфа I талассемия 32 и S-альфа 2 талассемия

- 1 человек.

20

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ (ГЕМОГЛОБИНОПАТИЯ SS)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

При СКВ возникают определенные изменения генотипа человека. Проявляются же эти изменения на фенотипе - т.е. совокупности прижизненно проявляемых свойств организма. Фенотип не всегда служит прямым и полным выражением генотипа, а представляет собой результат взаимодействия между генотипом и окружающей средой. В связи с этим не все симптомы СКА проявляются у каждого человека. В большинство фенотипических проявлений болезни вклад, наряду с генетическими нарушениями, вносят социальные, экологические и ряд других факторов среды обитания человека (41).

СКА - анемия гемолитическго типа, которая развивается в случаях, гомозиготных по HbS. Ее проявления достаточно гетерогенны как в детстве, так и у взрослых и пожилых людей (160). Клиническая картина вариирует в различных регионах. В тропической Африке болезнь протекает тяжелее, чем на Аравийском полуострове или в Индии.

Поскольку анемия наследственная, то представляется, что СКА должна развиваться еще в периоде новорожденное™. Однако, как правило, болезнь в этот период не проявляется. Установлено, что причиной этого является превалирование в эритроцитах новорожденных HbF, который, как указывалось выше, является фактором защиты от полимеризации гемоглобина в эритроците (162). Несмотря на наличие в эритроцитах HbF у гомозигот и в период новорожденности развивается гемолитический процесс, однако он незначителен и не проявляется клинически. Первые легкие признаки заболевания могут быть выявлены в младенческом возрасте - 3-6 мес. Показано, что уже к 3-м месяцам жизни содержание HbF значительно снижается и это ведет к проявлению болезни. Разумеется, течение этого процесса подвержено индивидуальным колебаниям. У детей гомозигот по FibS скорость снижения содержания HbF меньше, чем у

24

здоровых, что, по-видимому, также является эволюционным приспособительным приобретением.

Показатель содержания HbF в крови определяет интенсивность гемолитического процесса. Высказывается мнение (134). что тяжелые формы анемии возникают у тех новорожденных, у кого имеет место высокая скорость снижения концентрации этого НЬ.

Обычно замена HbF на взрослый заканчивается примерно к 1,5-2 годам жизни, то есть в том возрасте, когда дите квалифицируется по возрастным периодам как «ребенок».

В связи с таким ходом замены HbF на взрослый, возрастом, в котором наиболее часто устанавливается диагноз СКА, также являются 1,5-2 года. До этого возраста у большинства детей заболевание диагностируется случайно, по причинам, непосредственно не связанным с заболеванием, или при систематическом наблюдении за другими детьми в семье.

До 3-х лет дети могут развиваться нормально, но у тех, у кого по той или иной причине рано возникает тяжелая анемия, могут наблюдаться определенные изменения скелета.

У ряда больных СКА возникают изменения в костях скелета и черепа с развитием типичного внешнего вида: удлиненный нижний сегмент тела, часто сочетающийся с дорсальным кифозом и люмбальным лордозом, куполообразное высокое небо, выступающий лоб и «башенный» или квадратный череп (рис.4).

Обычно эти изменения связывают с развитием анемии с детства, хронической гипоксией жизненно важных органов, постоянными серповидно конфликтным и ситуациями в костной ткани. Однако могут быть и другие объяснения. Во-первых, известно, что ген серповиднети плей-отропен и, поэтому, костные изменения являются отражением такого эффекта гена. Во-вторых, может быть обсуждена гипотеза полигенности этих изменений, когда одновременно у таких людей имеет место эффект поражения 8-й хромосомы {см. ниже). Наверное, стоит прислушаться к высказыванию генетиков Мсрфи и Чейз (122): «Трудно себе представить, что какое-то состояние обусловлено действием только одного гена и исключает влияние всех остальных, и, наоборот невозможно предположить, что на один признак абсолютно одинаково влияют несколько генов».

::

Рис. 4. Изменения черепа ребенка, болеющего СКБ.

 

Проведя тщательные измерения разнообразных челюстно-лицевых признаков у 104 больных СКА daCosia et al. (76) нашли у большиства разнообразные, от умеренной до выраженной степени, нарушения (изменения прикуса, взаимоотношений верхней и нижней челюсти, губ). Подобные изменения, как правило, развиваются лишь у гомозигот или у двойных гетерозигот (например, S+талассемия).

У гетерозигот может иметь место лишь высокое небо, остальные же признаки практически не встречаются. В наших исследованиях высокое твердое небо встречалось у 25,8% больных СКА.

В литературе высказывается мнение, что в маркерных семьях новорожденных следует с первых же дней жизни проверять на серповидный гемоглобин и гомозиготность и при ее выявлении проводить профилактические меры. Это значительно снижает частоту тяжелых проявлений болезни в подростковом возрасте.

Взрослые больные могут иметь различный внешний вид. Aschcroft et al. (45) считают возможным выделить 2 группы, одна из которых отличается характерным внешним видом. Это худые индивиды высокого роста, имеющие все упомянутые признаки, патогномоничные для данного заболевания. К другой группе относят индивидов, не обладающих типичным для СКА внешним видом. Среди наших больных встречались лица лишь второго типа. Отмечают также относительное снижение массы тела у больных, связанное с отставанием в физическом

26

развитии в целом. По нашему материалу снижение массы тела было незначительным и встречалось лишь у 7,58% больных.

В литературе имеются также сообщения о задержке полового развития больных. В группе пациентов африканского происхождения Ю.Н. Токаревым оно отмечено у 15%.

Представляет значительный интерес данные ряда авторов о том, что причиной отставания физического и полового развития является недостаток цинка. Проведенное Ю.Н, Токаревым и соавторами (17) обследование 60 больных подтвердило данные о дефиците этого микроэлемента в организме. В то же время, авторы считают, что назначение этого препарата не дало ожидаемого положительного эффекта. Однако они не приводят сроков своих наблюдений. Дня проявления заметного эффекта цинк необходимо назначать несколько лет подряд. Под наблюдением находилось двое детей, которым мы длительно давали сульфат цинка, и на которых это лекарство оказало достаточно благотворное влияние.

Как правило, СКА не сопровождается снижением уровня интеллектуального развития. В то же время отмечено, что у детей, особенно с тяжелыми формами болезни, часто бывают низкие показатели успеваемости (ввиду вынужденного пропуска школьных занятий и по ряду других причин - более подробно об этом см. ниже в главе «Психосоциальные моменты СКА»). Мы не проводили специальных исследова-ний этого плана, но, у гомозигот и двойных гетерозигот достаточно часто бросается в глаза общая интеллектуальная отсталость.

Одними из характерных проявлений СКБ являются различные кризы (80). У больных обычно встречаются кризы 2 типов: вазоокклюзионные или болевые и гемагологические. Нередко отмечается сочетание этих двух типов кризов (1).

Гематологические кризы встречаются значительно реже, чем болевые (по данным Ю. Н. Токарева всего у 27% больных).

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ КРИЗЫ

Гематологические кризы чаще встречаются у детей, чем у взрослых. Выделяют кризы четырех типов: апластический, гемолитический, мегалобластный и секвестрационный.

АПЛАСТИЧЕСКИЙ КРИЗ. Одним из наиболее тяжелых осложнений при СКА является апластический криз.

Апластические кризы чаще наблюдаются у детей в возрасте 5-8 лет.

В клинике характерно быстрое развитие выраженной бледности кожи и слизистых оболочек, лихорадка, головные боли, может быть затуманенность сознания; иногда развивается сердечная недостаточность.

Лабораторно криз проявляется в виде резкого снижения гемоглобина и содержания ретикулоцитов, что характерно для апластических состояний. В костном мозге выявляют парциальную красноклеточную аплазию, хотя описаны случаи, когда костный мозг был нормален или даже имелось оживление красного ростка. Многое, кстати, зависит от дня забора костного мозга на исследование. Описано наблюдение больного с апластическим кризом, которому ежедневно производили пункцию костного мозга. При этом на 3-й день после начала криза в миелограмме отмечена гиперплазия зритроидного ростка с преобладавием нез-релых клеток; на 4-й день наблюдалось появление полихроматофильных эритробластов, на 5-й - нормобластов и, наконец, ретикулоцитов.

Очень важной особенностью такого криза, отличающей это состояние от настоящей красноклеточной аплазии, является его кратковременность. Изменения длятся около 10 дней, затем гемоглобин постепенно увеличивается и криз проходит.

К настоящему времени накопилось достаточное количество работ, которые доказывают, что апластические кризы связаны с парвовирусом В19 (106,13 5,171). У 30% больных СКБ в крови обнаруживаются антитела (IgG) к антигену парвовируса.

Высказывается также гипотеза о возможности участия в кризе дефицита фолиевой кислоты вследствие повышенного ее использования из-за постоянного гемолиза и постоянного же расхода в процессе синтеза НЬ.

33

 

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ КРИЗЫ. Данный тип кризов также заключается в быстром развитии малокровия, но уже с чертами гемолитической анемии.

Быстро падает гемоглобин, развивается желтушность склер и кожи, появляется темная моча, может быть лихорадка. В крови определяется ретикулоцитоз, нормобластоз, признаки гиперплазии эритропоээа; содер­жание непрямого билирубина повышается (102).

Возниковение криза по гемолитическому типу связывают с резким неожиданным увеличением разрушения эритроцитов, особенно, необратимых (159), хотя эта точка зрения пока не получила достоверного подтверждения. Дискутируется также вопрос о значимости в развитии гемолиза дефицита Г-6-ФД или инфекций (115, 170).

Имеются работы, демонстрирующие, что гемолитический криз влияет на организм больного не только усилением анемии. Гемолиз снижает уро­вень N0 который регулирует уровень аргиназы и при кризах наблюдается выраженное повышение данного фермента в крови. Высокий уровень аргиназы, нарушение его соотношений с орнитином и способствует нару­шению функций сосудов, особенно в системе легочной артерии, способст­вует легочной гипертонии и повышению смертности больных при кризах.

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ КРИЗЫ. Клиническая картина мегалобластного криза также заключается, прежде всего, в резком снижении гемоглобина с одновременной ретикулоцитопений. В периферической крови наблюдается микро- и мегалоцитоз. Костный мозг мегалобластного типа.

Все это свидетельствует о том, что причиной является острая недоста­точность фолиевой кислоты на фоне обычного для этого заболевания хронического ее дефицита (116).

СЕКВЕСТРАЦИОННЫЕ КРИЗЫ. Секвестрационные кризы -состояния, обусловленные внезапной задержкой (секвестрацией, отъемом, депонированием) значительного количества крови в селезенке, печени и многих других органах. Наиболее часто секвестрация происходит именно в селезенке, хотя в этот период не исключено, что секвестры небольшого объема возникают во многих органах. При патологоанатом и ческом исследовании органов таких больных, Sieeler и Schwiaki (155), Seeler (156) наблюдали окклюзию синусов селезенки серповидными эритроцитами.

Такие кризы также чаще наблюдаются у детей в возрасте до 4 лет.

Генез секвестрации, «захвата» серповидных эритроцитов в селезеночных синусах также остается загадкой. В ряде случаев сообщалось о сочетании кризов с инфекцией, однако в большинстве случаев у больных такие признаки отсутствуют.

34

Клинически эти кризы выражаются резким побледнением кожи и слизистых оболочек, а также болевыми явлениями в области живота, напряжением мышц живота, иногда тошнотой и рвотой.

При обследовании, как правило, находят выраженную спленомегалию, ее болезненность. В анализах крови выявляют резкое снижение гемогло­бина.

Течение секвестрационных кризов может быть достаточно серьезным. В ряде случае такие кризы сопровождаются коллаптоидными явлениями и, если, своевременно не оказана соответствующая помощь, могут закон­читься летально.

Кроме этих при СКА описаны и другие гематологические нарушения, в частности тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (107).

ГЛАВА 2. ИЗМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ СКА

СКА, протекая длительно, сопровождаясь гипоксией, не может не оказать и оказывает значительное влияние на внутренние органы.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

У больных СКА часто наблюдаются разнообразные нарушения сердечно-сосудистой системы (ССС). Это и логично, ибо хроническая гипоксия, периодически возникающая при кризах, а также сладж-феномен, постоянно наблюдающийся у таких больных в микроциркуляторном русле (см. ниже), повышенная нагрузка на сердце в эти периоды, никак не могут не иметь последствий.

Нередко отмечаются признаки гипоксической кардиопатии. Довольно часто (у 14% больных) Ю.Н. Токарев находил кардиомегалию. Как правило, в области сердца выслушиваются шумы различной интенсивности, чаще систолические. Ю. Н. Токарев выслушивал их у 33% больных. У обследованных в Дагестане пациентов систолический шум на верхушке выявлен в 34,8% случаев. Следует подчеркнуть, что шум во всех случаях носил характер функционального. Ahmed et al. (37) эхокардиографически выявили у ряда больных дилатацию левого предсердия и желудочка, а у ряда (13%) - даже гипертрофию левого желудочка. Дисфункция желудочков имела место у 9% больных. При этом ни у одного больного не были найдены клапанные изменения.

35

Исследования микроциркуляторного русла у больных СКБ свиде­тельствуют о значительных изменениях в этом важном звене ССС (см. ниже).

У больных СКА наблюдаются макрососудистые изменения, иногда даже инфаркт миокарда (184), хотя это и достаточно редкое явление (46).

Ряд авторов нашли, что у больных СКА имеет место снижение общего холестерина сыворотки кровиилипопротеидов низкой плотности. Казалось бы, что это благоприятный признак, однако оказалось, что у афро-американцев эти изменения в крови увеличивают медицинские проблемы, связанные с СКА. В частности у таких людей отмечено повышение смертности от всех причин (168).

С другой стороны, целый ряд авторов отмечает появление хронической сердечной недостаточности (ХСН) при СКА. Среди наших больных не было лиц с признаками явной сердечной недостаточности. Другие авторы также отмечают трудности диагностики ХСН при СКА. Отмечается, что наблюдающаяся иногда декомпенсация сердца связана с сопутствующими заболеваниями - артериальной гипертонией, митральными пороками и другими болезнями.

СИСТЕМА ДЫХАНИЯ

Одним из шоковых органов при СКА являются легкие. Признаки поражения могут быть общего характера, типа очаговой пневмонии - кашель с выделением незначительного количества мокроты, повышение температуры, с рентгенологическим выявлением инфильтрации легочной ткани.

Достаточно часто поражения легких протекают по типу так называемого «грудного (или торакального) синдрома» (75). По сути дела при этом речь идет о картине инфаркта легкого, инфарктной пневмонии. Внезапно в грудной клетке возникают боли, повышается температура, появляется кашель, одышка. Аускультативно находят хрипы, более чем у половины -шум трения плевры, перкуторно в ряде случаев может быть приглушение легочного звука.

При раннем рентгенографическом исследовании грудной клетки какие-либо изменения выявляются редко.

Поэтому диагностика торакального синдрома на ранних стадиях основывается на тщательном изучении клиники, особенно аускультативных данных (влажные хрипы, шум трения плевры) (177). На 2-3 сутки и позже практически у всех находят изменения, в том числе у 25% - мультилобарные очаговые инфильтраты.

36

Следует помнить, что грудной синдром часто возникает в первые 2 недели после различных оперативных вмешательств (холецистэктомии, спленэктомии), причем чаще на стороне операции.

Эти явления могут быть обусловлены окклюзиями средних или мелких сосудов легких секвестрированными серповидными эритроцитами, сладж процессами в микроциркуляторном русле, описанными нами ниже или, реже, жировой эмболией при инфарктах костного мозга. В то же время показано, что при остром торакальном синдроме имеет место и инфекция (132). При бактериологическом и серологическом исследованиях наиболее частой находкой, особенно у маленьких детей, является Mycoplasma pneumoniae.

Торакальный синдром отличается более тяжелым течением у детей, чем у взрослых; в частности, у большинства взрослых не выявляются признаки инфекционного процесса в легких.

Повторные «грудные синдромы» (инфаркты легких) могут привести к явлениям легочной гипертонии. Ранее считалось, что легочная гипертония развивается редко. Однако появление новых методов, в частности эхокардиографии с возможностью точного определения давления в системе легочной артерии показало, что это состояние развивается достаточно часто (37). Легочная гипертония коррелирует как с возрастом (чем старше, тем чаще) так и частотой кризов в области легких.

Следует отметить, что среди наших пациентов «грудной синдром» встречался достаточно редко.

МОЧЕПОЛОВАЯ СИСТЕМА

Для СКА поражения почек довольно характерны; они сопровождаются морфологическими или функциональными сдвигами. Из них основными являются нарушение концентрационной способности почек, гематурия, реже инфаркты почек, нефротический синдром (нефропатия) (13 7) и даже почечная недостаточность (120).

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе перечисленных осложнений, окончательно не выяснены и являются предметом многочисленных дискуссий. В частности, Perille и Epstein в 1963 г. (142) удалось установить, что образование серповидных эритроцитов in vitro усиливается в присутствии концентрированных солевых растворов даже при оптимальных условиях оксигенирования НЬ и физиологических значениях рН. Эти авторы считают, что гипостенурия у больных, в крови которых обнаружен НЬ SS, является следствием тенденции к усилению образования серповидных эритроцитов в сосудах почек. В свою очередь

37

формирование патологических эритроцитов происходит в результате повышения осмотического давления в мозговом слое почек

Ряд авторов связывает нефропатию при СКА с облитерацией артериол почек. Поскольку эти сосуды имеют существенное значение в механизме усиления противотока в длинных петлях Генле, то их облитерация сопровождается нарушением концентрационной функции почек.

Результаты патологоанатомического исследования свидетельствуют об отсутствии у детей морфологических изменений в почках. У взрослых выявляются атрофические и дегенеративные фокальные изменения, сопровождающиеся нарастающей гибелью нефронов и замещением их фиброзной тканью. Кроме того, на срезах в корковом слое видны рубцы от предшествовавших инфарктов и очаги кровоизлияний в мозговом слое и сосочках; обнаруживаются клубочки с четкими признаками пролиферации мезенхимы и эндотелия, а также фиброзные образования полулунной формы; весьма характерным является наличие склероза.

Иногда при СКА наблюдается гематурия. Она имеет перемежающееся течение, не сопровождается болями, длится несколько дней, хотя в некоторых случаях может наблюдаться в течение недель и даже месяцев. Некоторые авторы (192) считают необходимым систематический контроль за развитием альбуминурии, находя, что при СКА она развивается достаточно часто и является признаком специфического поражения почек. В последнее время установлено, что альбуминурия (протеинурия) является точным индикатором повреждения почек и ускоряет развитие почечной недоста­точности, в связи с чем, такой контроль действительно является важным моментом своевременного выявления и лечебных действий при СКБ,

Следует отметить, что нет полной ясности в вопросе о том, чем обуслов­лены описанные морфологические изменения мочевой системы. В опреде­ленной мере их можно связать с окклюзиями серповидными эритроцитами капилляров различных областей почек, что ведет к ишемии, ишемическому стазу и инфарктам ткани почек.

При СКА описаны также случаи поражения половой системы. Могут быть повторные инфаркты яичка (113). В таких случаях внезапно разви­ваются сильные боли, опухание. Сонографически выявляется затемнение в ткани яичка. Гистологическое исследование удаленного яичка выявляет повторные инфаркты.

Другой, достаточно часто встречающейся патологией является приапизм с типичной симптоматикой.

При явлениях серповидноклеточного нанизма возможно недоразвитие вторичных половых признаков и полового развития вообще.

38

ОРГАНЫ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ

СЕЛЕЗЕНКА

Селезенка пальпируется в возрасте от 6-и месяцев, однакоу большинства детей она не достигает значительных степеней. Дело в том, что у них из-за ригидных серповидных эритроцитов в селезенке возникают повторные инфаркты с последующим развитием фиброза. Это явление постепеннно не только не приводит к спленомегалии, а, наоборот, ведет даже к уменьшению ее размеров. Данный феномен называют аутоспленэктомией. Поэтому ряд авторов считает, что почти у всех детей старше 8 лет, больных серповидноклеточной анемией, селезенка не пальпируется. Однако, по данным Ю.Н. Токарева и соавт. (1983) в Гане спленомегалия отмечена у 38% больных СКА, что свидетельствует о возможности реги­онарных особенностей. На дагестанском материале у взрослых сплено­мегалия умеренной степени выявлена у 27,3 % больных. Часто спленомега­лия с явлениями гиперспленизма встречается в Саудовской Аравии (70). При гистологическом исследовании удаленных селезенок находят склероз пульпы, у большинства микроинфаркты и у части - макроинфаркты.

ПЕЧЕНЬ И ЖЕЛЧНЫЕ ПУТИ

Печень при СКА достаточно часто вовлекается в патологический про­цесс (166). Это проявляется и клинически в виде гепатомегалии. У 60% детей, страдающих СКА, выявлена гепатомегалия. Г.А. Алексеев и Ю. Н. Токарев (1) отмечали ее у 30% больных. А. Г. Назарли и А.Р. Абдуллаев (10) наблюдали гепатомегалию у 28 из 30 больных СКА в Азербайджане. В целом, в первые 10 лет жизни, печень пальпируется всегда. На третьем - четвертом десятилетиях жизни степень ее усиливается. В Дагестане у взрослых больных СКА гепатомегалия встречается достаточно часто -у 40,9% больных. Как правило, гепатомегалия умеренной степени.

Гепатомегалия, чаще всего, обусловлена нарушением микроциркуляции в печени, стазами, сладж феноменом, которые внешне могут проявляться печеночными кризами. По данным Г.А. Алексеева и Ю.Н. Токарева (1), печеночные кризы наблюдаются более чем у 20% больных. Наиболее характерным симптомом этого осложнения является нарастающая желтуш-ность кожи и слизистых оболочек и повышение содержания в крови преиму­щественно неконьюгированного билирубина. Легкие формы криза проте­кают бессимптомно или со скудной симптоматикой в виде болей в животе.

39

Зачастую бывает трудно провести дифференциальный диагноз с гепатитом. Обычные методы лабораторного исследования не облегчают дифференциальной диагностики, поскольку при обоих патологических состояниях обнаруживается повышение активности трансаминаз и других ферментов. Тем более что нередко бывает трудно исключить наслоение вирусных или иных гепатитов на СКА, особенно из-за частых гемотрансфузий этим больным.

Печеночные кризы часто рецидивируют. С возрастом приступы приобре­тают с каждым разом все более злокачественное течение; при этом увеличи­вается тяжесть поражений печени.

Следует помнить, что беременность может увеличить число и тяжесть печеночных кризов при СКА.

Тяжелые формы печеночных кризов развиваются остро с быстрого уси­ления желтушности. Как правило, при этом наблюдается внутрипеченочный холестаз, выражающийся развитием холангиолитической гепатопатии. Характерным симптомом является более или менее выраженное повышение активности сывороточной щелочной фосфатазы.

При патологанатомическом исследовании характер структурных изменений в печени при СКА разнообразен. Спектр патологических реакций включает в себя изменения от признаков незначительных повреждений печеночных клеток до тотальных поражений целого органа. Высказывается предположение, что неодинаковая тяжесть кризов и соответствующая им глубина поражений печени представляют собой всего лишь этапы одного продолжительного процесса. Каждый новый криз вызывает определенные морфологические нарушения в печени; рецидивирующее течение заболе­вания постепенно углубляет и усиливает эти изменения структуры.

При гистологическом изучении печени при всех формах¹ печеночных кризов выявляются сладжированные, заполненные серповидными эритроцитами и растянутые печеночные синусы. Эта закупорка обусловливает нарушение кровообращения, хроническую или периодическую гипоксию, которая может вести к нарушению трофики гепатоцитов и аноксическому некрозу печеночных клеток.

Выраженность некроза неодинакова: максимальная - в центральных зонах долек и в меньшей степени - в перипортальных зонах.

Кроме того, под микроскопом видны желчные пробки в расширенных канальцах, указывающие на холестаз центрально-дольковой локализации, наличие застойной желчи в межклеточных пространствах гепатоцитов, инфильтрацию портальных пространств круглыми клетками, гемосидероз.

40

У больных, перенесших печеночный криз в тяжелой форме, происходит замещение зон некроза фиброзной тканью, носящее узловой или диффуз­ный характер. Кроме того, в крови больных СКА во время печеночного криза выявляют иммунные комплексы. По-видимому, они связаны с ауто­иммунными процессами, развивающимися в результате высвобождения веществ с антигенными свойствами. Эти процессы могут приводить к развитию у больных СКА цирроза печени, хотя некоторые авторы (81) считают цирроз довольно редким осложнением.

Согласно наблюдениям Bunn et al. (59), Sheeny (] 66), СКА так же, как и др. формы гемолитической анемии, часто сопровождается холелитиазом. По данным некоторых авторов в группе больных в возрасте 10-19 лет частота холелитиаза составляла 17%, 20-29 лет - 62%, старше 30 лет -71%. При этом клинически он проявляется примерно у 10% больных.

В этих случаях могут быть признаки типичной желчной колики или хронического холецистита. У ряда больных развивается желтушность, обусловленная механическим процессом - закупоркой внепеченочных желчных путей желчными камнями, хотя следует помнить о необходимости дифференциальной диагностики с гемолитической желтухой.

Довольно частым сопутствующим заболеванием при СКА считают также язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки.

ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

При СКБ, особенно при СКА, нередки поражения органа зрения различного характера и различной степени (73). Почти у всех больных СКА при капилляроскопии сосудов конъюнктивы глаза находили опеределенные изменения в виде поражения поверхностной сосудистой сети конъюнктивы (см. ниже наши данные).

42

У больных, наблюдавшихся в клинике Гаванского института гематологии и иммунологии отмечены типичные для СКА изменения: конъюнктиваль-ный симптом извилистости сосудов, наличие участков атрофии сетчатки, микроаневризмы, а также облитерация сосудов. При гистологическом изучении конъюнктивы показано, что имеющие форму запятой фрагменты сосудов представляют собой расширения капилляров и мелких вен, разви­вающиеся механически из-за окклюзии сосудов серповидными эритро­цитами.

Кроме изменений сосудов коньюнктивы у больных находят изви­листость, утолщение или рас<