После еды - обычно не ранее, чем через 1,5 ч после приема пищи.

4. ЛС взаимодействуют между собой.

§ Так, совместное назначение лекарственных препаратов с антацидными средствами приводит к увеличению ионизации кислых веществ, что сопровождается снижением их растворимости в липидах, а следовательно, снижением скорости и полноты их всасывания в кишечнике, поскольку в кишечнике хорошо всасываются жирорастворимые соединения. Примером подобного взаимодействия может служить назначение на фоне лечения антацидными средст­вами (альмагель, маалокс, натрия гидрокарбонат и др.) таких лекарственных средств, как непрямые антикоагулянты (неодикумарин, фенилин, синкумар и др.), ацетилсалициловая кислота, барбитураты (барбитал, фенобарбитал и др.), действие которых в этих условиях значительно снижается из-за угнетения процессов их всасывания. Бикарбонат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклинов. Таким же образом действуют и ингибито­ры секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. Например, под влиянием циметидина подавляется секреция соляной кислоты и в результате снижается всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола, назначаемых совместно с циметидином.

§ катионы Са ⁺⁺,Fe⁺⁺, А\***, Мд**. могут образовать комплексы с тетрациклинами, в результате чего абсорбция антибиотиков значительно снижается. Не следует комбинировать этот антибиотик с антацидными средствами - производными алюминия, кальция и магния.

§ Например, холестирамин связывает желчные кислоты, нарущает всасывание жирорастворимых витаминов и прямо взаимодействует с антикоагулян­тами непрямого действия образует нерастворимые соединения и не всасываются в просвете кишечника.ЛС, снижающие перистальтику кишечника (холинолитики, спазмолитики наркотические анальгетики и М-холинолитики и др.). ↓всас-е леводопы (значительная доля принятой дозы препарата подвер­гается метаболизму, в результате чего в кровь попадает меньшая порция лекарственного средства, что приводит к снижению его фармакологического эффекта). В то же время плохо растворимые лекарственные вещества, например сердечный гликозид дигоксин, за счет более длительного нахождения в кишечнике при его вялой перистальтике будет подвергаться более полному всасыванию.Напротив, вещества, стимулирующие перистальтику кишечника, будут способствовать быстрой эвакуации лекарств, что приведет к снижению их терапевтической эффективности. К препаратам, стимулирующим перистальтику, относятся слабительные средства, а также холиномиметики прямого и непрямого действия (антихо-линэстеразные средства).

§ Совместное назначение лекарственных веществ с сорбентами (активированный уголь, каолин и др.) значительно снижает всасывание их, поэтому между приемом препарата и адсорбентом должно пройти не менее 3 ч. Тем не менее этот эффект находит использование в медицинской практике, когда адсорбенты назначают при отравлении препара­тами, принятыми внутрь.

2. Sub lingua - применяют реже, чаще взрослым.

(+)

· Слизистая оболочка богато васкулизирована - быстро всасывание нитрогл-ч\з 1-2 мин.-

· Нет разрушения ферментами ЖКТ, действие минуя печень - уменьшение пресистемного метаболизма - понижение дозы.

· Действие быстрое- нитроглицерин –через- 1 мин- для экстренной помощи.

· Не нужен мед работник

· Не треб стерилизация

(-)

· раздражающее д-е, Опухание слизистой, гиперсаливация ↓ д-е -см

· Только взрослым

· Можно вводить высоко активные вещества- маленькая всасывающая поверхность, ↓доза дБ

3.Буккальный путь – при боль в горле, стоматите. Вызывает местный эффект, а при проглатывании снимает воспаление горла.

4. Per rectum – для общего и местного действия.

(+):

· не играют роль органолептические свойства лекарства,

· не важно состояние сознания,

· частично ≈ 50 % ЛС минует печень – д-е на 25-30% сильнее- понижается доза, нет диспепсии(ЛС, всосавшееся в нижнюю геморроидальную вену- в сист кровоток, а в верхнюю- в воротную вену)

· Можно использовать для парентерального питания (микроклизмы) и борьбы с обезвоживанием - капельные клизмы

· Можно использовать для местного действия

(-):

· из-за снижения пресистемного метаболизма легко передозировать

· неудобно вводить, психологический фактор

· индивидуальность всасывания (трудность дозировки).

· Всасываются соли, вода, глюкоза, аминокислоты и низкомолекулярные пептиды.

4. Per duodenum - очень редко (магния сульфат). Для исследования, очень сложный, требует специальной техники.

2 ) парентеральный: любые пути, минуя ЖКТ.

Выделяют:

а) связанные с нарушением кожный покровов

Требования:

1) Все пути с нарушением кожных покровов требуют стерильности, иначе инфицирование больного.

2) Вводить надо строго изотонические жидкости (внутривенно можно немного гипо- или гиперизотонического раствора). Если много гипотонической жидкости - гемолиз. Если много гипертонической жидкости - осмотические осложнения. Эти пути травматичны, связаны с психическими травмами.

3) Чистота

4) Апирогенность

5) Стабильность

6) Требуют обученного персонала

(-)Болезненность

Психологический фактор

(+): быстрый эффект,

более точная дозировка, т.к. всасывание из ЖКТ ведет к потере лекарственного вещества (биодоступность не равна 100%).

↑Биодоступность - это процент вещества, попавшего в кровоток. Нет разрушения ферментами ЖКТ.

1) Субарахноидально – под оболочку спинного мозга

2) субдурально– под оболочку спинного мозга, не прокалывается твердая оболочка.а) Введение под оболочки мозга возможно только нераздражающих веществ (т.к. сообщение с дном 4 желудочка, где находятся жизненные центры, игла- тонкая, плохо затягиваются отверстия, если вводят больше 1 мл, предварительно откачивают равный объем спинномозговой жидкости).

3) Внутриартериально вводятся противоопухолевые препараты, антибиотики,нельзя раздражаюшие в-ва, спазм из за выброса адреналина.

4) Внутривенно можно вводить вещества в виде:инфузии - капельно.и.болюса – струйно. Действие через 1-2 мин. Можно небольшие количества гипертонического р-ра, раздражающие в-ва. Ядовитые и сильнод-е средства вводят медленно, предварительно разводят глюкозой или натр хлор, возможна повышенная чувствительность вначале-1/10, через 3-5 мин остальное. NB! Нельзя масляные растворы, эмульсии, суспензии.

5) Подкожно- можно жидкости,(масляные и взвеси можно но всасываются медленнее чем в/м, м.б. инфильтрат)Нельзя-гипертонические и раздражающие в-ва М-мы диффузия и фильтрация. Если невозможен внутривенный путь- можно вводить жидкости 1,5-2 л при обезвоживании, д-е через 15 мин.

6) В/м всасывание быстрее,чем п/к, можно жидкости, масляные, взвеси(убедиться, что игла не попала в сосуд) (депо)Объем- до 10 мл, раздражающие- 1-2 мл. д-е через 15 мин. М-мы диффузия и фильтрация. Для снижения парентеральной резорбции используются так называемые депо-препараты, например комбинация бензилпенициллина и бензатина, из-за плохой растворимости которой всасывание бензилпенициллина в кровь значительно замедляется, на чем основано получение препаратов пенициллина с пролонгированным действием. Тот же принцип лежит в основе получения комплексного соединения инсулина с протамином. Для удлинения действия местных анестетиков их инъецируют совместно с альфа-адреномиметиками, при этом последние вызывают сужение сосудов и замедляют всасывание анестетика в кровь, что сопровождается усилением и удлинением местноанестези-рующего эффекта.

7) Внутрибрюшинно

8) Интраплевральный

9) Интрабрюшинный

10) Внутрикожный

б) не связанные с нарушением кожных покровов - ингаляционный, аппликаци­онный (трансдермальный).

- ингаляционный путь введения-inhalatio-вдыхание. Лекарства действуют на эпителий дыхательных путей и легко всасываются. Глубина проникновения ЛС в дыхательные пути зависит от размера частиц. Используют для

1.воздействия на слизистую дыхательных путей(отхаркивающие средства)

2.воздействия на мышцы бронхов (в2 адреномиметики) Аэрозоли-порошки, газы или жидкости. Крупные частички оседают в ВДП, средние- трахеи, мелкие- бронхи, бронхиолы, альвеолы.

3.резорбтивного действия(наркоз)

-Вагинально свечи,кремы,растворы, таблетки. Действие местное.

-Трансдермально- через кожу - всасывание постепенное- 12-14 часов.

· Лейкопластыри с ЛС, наносят на сухую, неповрежденную, лишенную волосяного покрова кожу.(скополамин) д-е 24часа.

· Диски- то же

· Полимерные пленки- на слизистую рта, на конъюктиву глаза

-Капли в глаз- д-ют на слизистую, но могут оказывать общее действие - тимолол снижает ВГД, но снижает и АД→ головокружение и слабость.

Интраназально- капли, спрей, порошок в нос. Д-е мб местное- сосудосуживающее и общее:

Клофелин в нос-↓АД

Кордиамин- ↑АД, тк возбуждает СДЦ

(-) высушивание слизистой помощь- детский крем, отменить

-Аппликации на кожу, слизистую. Обычно нежелательно всасывание- дб местное действие.

· Нельзя использовать раздражающие в-ва на поврежденные участки→боль, покраснение, некроз (значит на рану нельзя наносить р-р йода спиртовый, лучше- зеленку).

· При повреждении кожи в всасывание усиливается

· Из основы, близкой по составу к кожному салу- спермацет, ланолин, свиной жир- лучше всасываются ЛС.

· Диметилсульфоксид- очень хорошо всас-ся и ↑вс-е ЛС.

· Жирные мази нельзя при остром воспалении и мокнущих процессах- препятствуют оттоку экссудата, препятствует потоотделению, ↑t, расширяют сосуды, обостряют воспаление. Лучше гидрофильные (болтушки, гели, эмульсии) они не всасываются, оседают на коже, оказывают противовоспалительное, охлаждающее д-е.

Факторы, влияющие на всасывание ЛС:

1) форма ЛС;

2) физико-химические свойства ЛС:

а) липофильность, гидрофильность,

б) степень диссоциации (ионизации),

в) молекулярная масса,

г) химическая природа вещества — основание или ки­слота;

3) путь введения ЛС;

4) интенсивность кровоснабжения места всасывания ЛС;

5) комбинированный прием нескольких ЛС;

6) прием ЛС с жидкостью;

7) прием ЛС с пищей;

8) состояние желудочно-кишечного тракта:

а) рН содержимого желудка и кишечника,

б) скорость опорожнения желудка,

в) время прохождения ЛС через кишечник,

г) заболевания желудочно-кишечного тракта;

9) возраст, пол пациента.

Механизмы прохождения ЛС через клеточные мембраны :

Депонирование

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Свободная (фармакологически активная) фракция ЛС, проходя через сосудистую стенку, поступает в ткани) и органы-мишени, в которых связывается с рецепторами, оказывая тем самым фармакологический эффект.

Из депо вещество высвобождается в кровь и ока­пывает фармакологическое действие.

Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутри­венного наркоза — тиопентал-натрий — вызывает наркоз, который продолжается 15—20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2—3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной тка­ни. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до восьми лет, так как, депонируясь в ко­стной ткани, тетрациклины могут нарушать развитие скелета. связываются с протеинами на 90% и более. Большинство лекарственных средств находится в крови в виде комплексов с белками крови, некоторые препараты При совместном использовании двух веществ, обладающих высоким сродством к белкам крови, они могут вступать в конкурентный антагонизм за связь с белком, в результате чего свободная фракция одного из них резко возрастает, а при этом усиливается его фармакологическое действие вплоть до развития токсического эффекта. У новорожденных с гипербилирубинемией сульфаниламидные препараты способ­ны вытеснять билирубин, что может привести к развитию ядерной желтухи. Если пациенты, принимающие антикоагу-лянтную терапию (неодикумарином, фенилином, синкумаром и др.), параллельно используют бутадион, то последний, имея более высокое сродство к белкам крови, будет вытеснять непрямые антикоагулянты из комплексов с протеинами, в результате чего в крови возрастет их свободная фракция, и как результат этого увеличится риск развития внутренних кровотечений.

Для некоторых лекарств установлена способность нарушать связывание других препаратов тканями. Например, хинидин вытесняет дигоксин из его мест связывания с миокардом, в результате чего концентрация сердечного глико-зида в крови возрастает, а уровень его в миокарде снижается.

Биотрансформация — процессы, способствующих превраще­нию ЛС в метаболиты, пригодные к удалению из организма.

Ксенобиотики - чужеродные вещества.

Подавляющее большинство лекарственных средств подвергается биотрансформации в печени с участием специфиче­ских ферментов. Основная роль при этом принадлежит системе цитохрома Р450. Многие лекарственные вещества влияют на активность этой важной ферментативной системы. Так, фенобарбитал является активным индуктором системы цитохрома Р450. Лекарственные вещества, метаболизирующиеся в организме с участием цитохрома Р450, принятые совместно с фенобарбиталом, проявляют менее выраженное фармакологическое действие из-за активного разрушения в печени. К таким препаратам относятся, например, пероральные антикоагулянты (антикоагулянты непрямого действия). Напротив, циметидин угнетает активность цитохрома Р450 и, следовательно, усиливает и удлиня­ет действие этих веществ. Совместное использование циметидина и неодикумарина может привести к развитию несвертываемости крови.

Активность микросомальной системы во многом также зависит от качества применяемой пациентом пищи, а также от

злоупотребления табаком, возбуждающими пищевыми продуктами.

Факторы, влияющие на скорость биотрансформацииЛС:

2) активность ферментных систем печени (генетически де­терминированная);

3) наличие заболеваний печени;

4) совместный прием нескольких ЛС:

а) индукторов печеночных ферментов (барбитураты, транквилизаторы, кофеин, дифенин, рифампицин),

б) ингибиторов печеночных ферментов (циметидин, левомицетин, тетрациклин, индометацин);

5) курение (никотин является индуктором печеночных ферментов);

6) характер питания (вегетарианская пища снижает ско­рость биотрансформации ЛС, белковая пища повышает ее);

7) прием алкоголя (индуцирует процесс метаболизма);

8) возраст, пол, масса тела пациента.

Экскреция — процесс выведения ЛС из организма в ииде метаболитов или неизмененном виде, осуществляемый метаболическим и/или экскреторным способом.

Основные пути элиминации — через почки и желудочно-кишечный тракт (с желчью),меньше-. п о том, молоком, выдыхаемым воздухом

Почки.

Будучи слабыми электролитами, большинство лекарственных веществ и продуктов их метаболизма растворяются в зависимости от рН среды. Поскольку многие препараты способны изменять кислотность мочи, то таким образом они способны нарушать скорость выведения лекарственных средств почками. Так, натрия бикарбонат вызывает ощелачи­вание мочи, а аскорбиновая кислота, наоборот, закисление ее. Выведение салицилатов ускоряется при щелочной реакции мочи, и этот факт используется в медицинской практике при передозировке этих препаратов. Некоторые сульфаниламидные средства в организме ацетилируются, причем их ацетильные производные плохо растворимы в кислой среде и могут вызывать кристаллурию с поражением почек. Поэтому на фоне назначения сульфаниламидных препаратов не следует применять средства, повышающие кислотность мочи, например пить чай с лимоном, клюквен­ный морс и др.

Выведение почками некоторых лекарственных веществ обязано действующей в почках системе активного транспорта. Но существуют препараты, которые обладают высоким сродством к этой системе (например, пробенецид), способ­ные блокировать ее и тем самым нарушать выведение почками лекарственных веществ. Так, экскреция антибиотиков группы пенициллина снижается при совместном назначении с пробенецидом, а период полувыведения их соответст­венно увеличивается. Фуросемид подавляет канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, снижает клиренс гентамицина и хлорамфеникола, которые выводятся путем клубочковой фильтрации. Таким образом, на фоне приме­нения фуросемида противомикробная активность этих средств усиливается.

Лекарственные вещества при одновременном назначении могут изменять (например, усиливать) реабсорбцию одного из комбинируемых препаратов. Так, психотропный препарат лития карбонат усиливает реабсорбцию тиазидовых диуретиков (гипотиазид, оксодолин), вследствие чего их концентрация в плазме крови возрастает, что может быть причиной развития нежелательных побочных эффектов или токсического действия.

Факторы, определяющие скорость и объем элиминации ЛС:

ü наличие заболеваний элиминирующих органов;

ü рН мочи (ощелачивание мочи усиливает элиминацию кислых соединений, так как они больше ионизируются; закисление мочи дает обратный эффект);

ü липо- или гидрофильность ЛС, их константа диссоциа­ции;

ü одновременный прием нескольких ЛС;

ü возраст, пол пациента.

Элиминация (биотрансформация + экскреция)

Элиминация - удаление лекарственного вещества из организма путем как биотрансформации, так и экскреции. Различают пресистемную и системную элиминацию.

Системная элиминация - удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.