Синтез фенил(2H-пиррол-2-ил)метанона

Первоначально нами была поставлена реакция N-ацилирования морфолина бензоилхлоридом 1 (Схема 3.3). Реакцию проводили в хлористом метилене при охлаждении на водяной бане, и полученный продукт 2 очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат:гексан (1:3) с выходом 80%.

Схема 3.3

Второй проводили реакцию Вильсмейера (Схема 3.4) между морфолинфенилметаноном 2 и пирролом. Реакция представляет собой ацилирование, где роль катализатора играет POCl₃. Первоначально, при взаимодействии POCl₃ c амидом 2,образуется иминеевая соль (Рис.17).

Рис.17

Далее, иминеевая соль атакует электрононасыщенную систему пиррола, и при последующем гидролизе получается фенил(2 H -пиррол-2-ил)метанон 3 с выходом 76%. Важно данную реакцию проводить без присутствия воды, так как это может повлечь к гидролизу оксихлорида фосфора, образованию фосфорной и соляной кислот, и последующему осмолению пиррола, и разрушению иминиевого катиона, что может значительно снизить выход. Поэтому все продукты тщательно осушаются: амид хранится в эксикаторе над хлоридом кальция, а пиррол сушится сульфатом натрия. Дихлорэтан перегоняется под вакуумом непосредственно перед реакцией.

 

Схема 3.4

Синтез 2-азидоакриламидов

Следующей реакцией проводили получение N,N-акриламида общей формулой 5 из хлорангидрида акриловой кислоты 4 (Схема 3.5). Реакция представляет собой N-ацилирование вторичного амина хлорангидридом акриловой кислоты. Реакцию проводили при -5 °С. Характеристическими сигналами акриламида 5 являются сигналы протонов при двойной связи (Рис.18). Мультиплет протона Н^2а располагается в области 6.35 м.д., а протонов Н^3а и Н^3b – в 5.47 и 5.97 м.д. соответственно. Выход указан в таблице 10.

Схема 3.5

Таблица 10

№	R1	R2	Выход
	Ph	n-Bu	91%

Рис. 18

Вторая стадия - бромирование акриламида, проходящее по двойной связи (Схема 3.6) с образованием промежуточного π-комплекса, с последующим образованием карбокатиона и нуклеофильной атакой на него частицей брома. Реакцию проводили при 0 ^oС, выход приведен в таблице 11.

Схема 3.6

Таблица 11

№	R1	R2	Выход
	Ph	n-Bu	92%

В результате были получено бромпроизводное, которое подтверждалось изменением в ¹Н-ЯМР спектре, где у протонов (Рис.19) 3a (3.49 м.д), 3b (4.10 м.д) и 2 (4.25 м.д) произошли сдвиги в более сильное поле по сравнению с акриламидом.

Рис. 19

Последней реакцией проводили получение целевого азида из амида 2,3-дибромпропионовой кислоты 6 и азидом натрия (Схема 3.7). Реакция протекает в две стадии. Сначала происходит нуклеофильное замещение атомов брома на азидную группу, затем происходит β- элиминирование, в качестве основания выступает ион азидоводородной кислоты, с отщеплением протона против правила Зайцева из-за влияния карбоксильной группы и апротонного растворителя. Примечательным является то, что целевой азид достаточно хорошо экстрагируется гексаном. Выход приведен в таблице 12. Характеристическим сигналом являются два протона на конце двойной связи (4.92-5.08) м.д.

Схема 3.7

Таблица 12

№	R1	R2	Выход
	Ph	n-Bu	71%

3.4.3 Синтез 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов из фенил(2H-пиррол-2-ил)метанонона и 2-азидоакриламидов

Ключевой стадией синтеза (схема 3.8) является [3+3] циклоприсоединение между 2-азидоакриламидаом 7 и фенил(2 H -пиррол-2-ил)метаноном 3. Сначала происходит отщепление протона под воздействием карбоната цезия, полученный анион D атакует двойную связь 2-акрилазида 7 и происходит присоединение по двойной связи пирролфенилкетона 3 с отщеплением молекулярного азота E, затем происходит присоединение между электрофильным углеродом кето-группы и нуклеофильным азотом нитрильной группы, далее происходит отщепление воды F и образование1-фенилпирроло[1,2- a ]пиразин-3-карбоксамида 8. Реакция идет в течение суток при комнатной температуре в диметилформамиде, полученное вещество экстрагируют и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном или спирта. Выход представлен в таблице 13.

Таблица 13

№	R1	R2	Выход
	Ph	n-Bu	70%

 

Схема 3.8

3.4.4. Синтез 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов из 1-фенилпиролло[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты и аминов

Синтез кислоты осуществляется в две стадии. Первая стадия — это взаимодействие этилового эфира 2,3-дибромпропионовой кислоты с азидом натрия в диметилформамиде. Из этой реакции мы получаем этиловый эфир 2-азидоакриловой кислоты. Первоначально происходит замещение атомов брома на азидные группы с последующим частичным элиминированием. Далее продукт экстрагируют гексаном и экстракт обрабатывают основанием, таким как DBU. Это ускоряет процесс элиминирования и улучшает выход. Выход составил 65%. Однако DBU надо добавлять очень осторожно и под охлаждением, так как может произойти закипание экстракта и выброс его из колбы.

Схема 3.9

Вторая стадия — это получение целевого эфира 11 с последующим его омылением гидроксидом натрия (Схема 3.10). Реакция образования циклического продукта аналогична реакции получения 1-фенилпирроло[1,2- a ]пиразин-3-карбоксамида (Схема 3.8). Полученный эфир 11 промывают водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Выход составил 42 %.

Схема 3.10

Далее проводят гидролиз эфира 11 гидроксидом натрия до соли кислоты 12. Затем среду нейтрализуют кипячением смеси спирта с водой. Получают 1-фенилпиролло[1,2-a]пиразин-3-карбоновую кислоту 12.

3.4.5 Синтез 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов

Альтернативный способ получения амидов 8 из кислоты 12. Кислоту приводили во взаимодействие с дициклогексилмочевиной и гидроксибензотриазолом. Первоначально под действием DCC образуется активированный эфир Y, который замещается на HOBt с образованием второго активированного эфира L.

Схема 3.11

Далее активированный эфир L вступает во взаимодействие с алкиланилинами с образованием амида 13. Выходы приведены в таблице 14.

 

Таблица 14

№	R	Выход
13 А	Me	67%
13 B	Et	75%
13 C	n-Bu	81%
13 D	Bz	81%
13 E	H	73%

 

Характерные сигналы в спектрах ЯМР¹Н (м.д.) (Рис. 20) 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов. Сигнал H(4) в арильной группе между δ (8.55-8.61), и три сигнала пиррольных протонов H(6), H(7), H(8) между δ (6.55-7.60).

Рис. 20