Синтез этилового эфира 2-азидоакриловой кислоты

К суспензии 44 ммоль (2.86 г) азида натрия в 50 мл сухого ДМФА прибавляют раствор 20 ммоль этилового эфира 2,3-дибромпропановой кислоты в 30 мл сухого ДМФА при температуре 60°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 60 минут, после чего охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 100 мл воды. Продукт экстрагируют 3 раза по 100 мл гексана, объединенные органические растворы промывают 80 мл воды, профильтровывают через бумажный фильтр и упаривают досуха при 35°С. К остатку добавляют раствор 10 ммоль (1.5 г) DBU в 50 мл толуола, и смесь перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре, промывают 2 раза по 50 мл воды, профильтровывают через бумажный фильтр и упаривают досуха, получая 1.42 г продукта в виде желтого масла (выход 42%)[66]. Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃, δ, м.д., J /Гц): 1.36 (т, 3 Н, СН₃, ³ J = 7.1); 4.31 (кв, 2 Н, С Н ₂СН₃,³ J = 7.1); 5.35, 5.85 (оба с, по 1 Н, CH=).

4.8 Синтез 1-фенилпиролло[1,2- a ]пиразин-3-карбоновой кислоты

К раствору 10 ммоль (1.41 г) этилового эфира 2-акриловой кислоты в 15 мл сухого ДМФА прибавляют 11 ммоль (7.92 г) карбоната цезия и 10 ммоль (3.40 г) фенил-(2 H -пиррол-2-ил)метанона, и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение двух суток. Полученную смесь разбавляют 60 мл воды, и продукт экстрагируют 4 раза по 40 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают 100 мл воды, профильтровывают через бумажный фильтр и упаривают досуха. К остатку добавляют 70 мл воды, 25 мл этилового спирта и 20 ммоль (0.80 г) едкого натра, смесь кипятят в течение часа, упаривают досуха, и остаток перекристаллизовывают из спирта[35]. Светло-желтые кристаллы 1.44г. Выход 54%. Т. пл. 155-157°С. Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃, δ, м.д.): 7.08 (м, 1 Н, Н(8)); 7.14 7.01 (м, 1 Н, Н(7)); 7.51-8.03 (м, 6 Н, Ph, Н(6)); 8.80 (с, 1 Н, Н(4)); 11.5 (уш. с, 1 Н, СООН).

4.9 Общая методика получения 1-фенилпирроло[1,2- a ]пиразин-3-карбоксамида из вторичного амина и 1-фенилпиролло[1,2- a ]пиразин-3-карбоновой кислоты.

Раствор 2.2 ммоль вторичного амина, 2 ммоль (0.48 г)1‑фенилпиролло[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты и 2.2 ммоль (0.3 г)HOBt в 20 мл хлористого метилена охлаждают до 0 ⁰С. К раствору прибавляют раствор 2.4 ммоль (0.5 г)DCC в 10 мл хлористого метилена, и смесь перемешивают при 0°С 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат промывают два раза по 20 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, в качестве элюента используют смесь этилацетата и гексана (1:1). Нужные фракции собирают и упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из смеси гексана и этилацетата (1:1).

4.9.1 N-метил-N-фенил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид

Получают из N-метиланилина. Выход 67%, светло-розовые кристаллы. Т. пл. 167-169°С. Найдено (%): C, 76.86; H, 5.22; N, 11.90. С15H13N3O. Вычислено (%): C, 77.04; H, 5.23; N, 12.84. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д.): 3.56 (с, 3 Н, СН3); 6.91-6,95 (м, 2 Н, Н(7), Н(8)); 7.49-7.57 (м, 11 Н, 2 Ph, Н(6), NH); 8.58 (с, 1 Н, Н(4)). ИК-спектр (KBr), ν/см^-1:3073 (CON)), 1626 (C=O).

4.9.2 N-этил-N-фенил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид

Получают из N-этиланилина. Выход 75%, белые кристаллы с желтоватым оттенком. Т пл 125-127°C. Найдено (%): C, 80.10; H, 4.46; N, 11.89. С₂₇H₂₃N₃O. Вычислено (%): C, 79.97; H, 5.72; N, 10.36. Спектр ЯМР ¹Н 1.26 (т, 3 Н, NCH₂ СН₃ ³ J = 7.1), 4,06 (кв, 2 Н, N CH₂ СН₃ ³ J = 7.4); 6.90-6.94 (м, 2 Н, Н(7), Н(8)); 7.20-7.55 (м, 11 Н, 2 Ph, Н(6)); 8.56 (с, 1 Н, Н(4)). ИК-спектр (KBr), ν/см^-1: 3436 (CON), 3067, 2926 (CH₃, CH₂), 1630 (C=O).

4.9.3 N-бутил-N-фенил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид

Получают из N-бутиланилина. Выход 81%, белые кристаллы с желтоватым оттенком. Т пл 110-113°C. Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃, δ, м.д., J /Гц)): 0.93 (т, 3 Н, СН₂ СН₃, ³ J = 7.3); 1.39 (м, 2 Н, СН₂ СН₃); 1.67 (м, 2 Н, СН₂ СН₂СН₃); 3.98 (т, 2 Н, NСН₂, ³ J = 7.4); 6.89-6.93 (м, 2 Н, Н(7), Н(8)); 7.19-7.55 (м, 11 Н, Ph, Н(6)); 8.55 (с, 1 Н, Н(4)).

4.9.4 N-бензил-N,1-дифенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид

Получают из 1‑фенилпиролло[1,2- a ]пиразин-3-карбоновой кислоты и N -бензиланилина. Выход 81%, белые кристаллы с желтоватым оттенком. Т. пл. 75-76°C Найдено (%): C, 80.10; H, 4.46; N, 11.89. С₂₇H₂₃N₃O. Вычислено (%): C, 80.37; H, 5.25; N, 10.41. Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃, δ, м.д., J /Гц): 5.21 (с, 2 Н, СН₂); 6.90 (д, 1 H, H(8), ³ J = 4.0); 6.95 (дд, 1 H, H(7), ³ J =4.0, ³ J = 2.6); 7.10-7.56 (м, 16 Н, 3 Ph, H(6)); 8.61 (c, 1 Н, Н(4)). ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3447 (CON), 3060 (CH₂), 1630 (C=O).

4.9.5 N,1-дифенилпирроло[1,2- a ]пиразин-3-карбоксамид.

Получают из 1‑фенилпиролло[1,2- a ]пиразин-3-карбоновой кислоты и анилина. Выход 70%, белые кристаллы с кремовым оттенком. Т. пл. 198-200°C Найдено (%): C, 76.60; H, 4.95; N, 13.30. С₂₇H₂₃N₃O. Вычислено (%): C, 76.66; H, 4.82; N, 13.41. Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃, δ, м.д., J /Гц): 7.05 (м, 1 H, H(8)); 7.16 (м, 1 Н, Н(7)) 7.22-7.55 (м, 11 Н, 2 Ph, H(6)); 8.62 (м, 1 Н, Н(4)); 9.99 (м, 1H, NH).. ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3330 (CONH), 1675 (C=O).

Выводы.

Осуществленный методами компьютерного моделирования прогноз аффинности лигандов к TSPO в ряду 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов свидетельствует, что увеличение липофильности и ароматичности заместителей у атома амидного азота, как и введение, богатых электронами групп в пара положение N-бензильного и N-фенильного фрагмента, усиливает сродство к рецептору.

Из анализа разработанных двух методов синтеза 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов на базе пирролфенилкетона и 2-азидоакриламидов и 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты и аминов следует, что первый метод подходит для наработки конкретных биологически активных структур, а второй метод для препаративного синтеза.

Обнаруженная в результате фармакологических исследований анксиолитическая активность соединений, вероятно, зависит от их липофильности, что подтверждает снижение активности у N-бензил-N,1-дифенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида, обладающего высокой липофильностью.