Синтез на базе 2-ацилпирролов

Синтез основан на надстройке 2-замещенных пирролов. В зависимости от подхода пиразиновый цикл достраивается с помощью последовательного или одновременного присоединения азотистой или углеродистой части.

Первый вариант синтеза [33] (схема 2.1) пирроло[1,2-a]пиразинов заключается во взаимодействии N-защищенного или незащищенного 2-пирролальдегида или 2‑ацилпиррола 2.1 с ацеталями 2‑аминоацетальдегида и и приводит к соответствующим иминам 2.2, которые при действии оксихлорида фосфора в фосфорной кислоте с невысокими выходами замыкаются в пиразины 2.3. В этом случае для циклизации использовали смесь серной и ледяной уксусной кислот, при этом продукт (R² = Me, R³ = H) получается с выходом 69%.

 

 

Схема 2.1

Второй вариант заключается в двухстадийной надстройке пиразинового кольца на базе 2-пирролальдегидов и кетонов. В первом варианте реализации этого подхода [34] (схема 2.2) 2-пирролальдегиды и кетоны 2.4 сначала вводили в реакцию с α-галогенкарбонильными соединениями или ацеталями в основных условиях. Затем образующиеся производные пиррола 2.5 (1,2) под действием ацетата аммония циклизовались с одновременной ароматизацией в бициклы 2.6.

Схема 2.2

В работе [35] ряд пирролпиразинов был получен реакцией 2-пирролальдегида 2.7 с винилазидами 2.8 (схема 3). В основных условиях проведения процесса сначала происходит атака пиррольного азота по двойной связи с отщеплением молекулы азота, после чего с отщеплением воды в интермедиате 2.9 происходит образование пиразинового цикла 2.10.

Схема 2.3

В другом случае [36] (схема 2.4) взаимодействием 2-ацетилпиррола 2.11 с бромпропином 2.12 на первой стадии получали соединение, в которое по реакции Соногаширы вводили арильные заместители. Далее структуры 2.13 подвергали циклоаминированию действием аммиака в присутствии TiCl₄ в условиях микроволнового облучения. В результате образовывались 1,3-дизамещенные пирроло[1,2-a]пиразины 2.14. В некоторых случаях побочными продуктами реакции являлись неароматические соединения 2.15.

Схема 2.4

В случае[37] пиразиновый цикл формировался путем последовательной надстройки эфира 5-метил-2‑пирролокарбоновой кислоты 2.16 (схема 2.5). При алкилировании этого соединения эфиром бромуксусной кислоты образовывался диэфир 2.17, который далее вводили в реакцию с этилформиатом, что приводило к образованию енола 2.18. Последний, под действием ацетата аммония, превращался в енамин 2.19, который в основных условиях, под действием микроволнового излучения, циклизовался в целевой бицикл 2.20.

Схема 2.5

Последний[38] вариант (схема 2.6) заключается в ацилировании N-замещенного пиррола с нитрильной группой 2.21 с последующей циклизацией и восстановлением до целевого продукта 2.23.

Схема 2.6

Синтез на базе пиразинов

Второй подход к синтезу пирроло[1,2- a ]-пиразинов основывается на надстройке «пиррольной» части из производных пиразина. Почти во всех случаях она осуществлялась посредством [3+2]‑циклоприсоединения.

На схеме показано[39] ацилирование пиразина 2.24 бромацетоном и диметилацетилендикарбоксилатом (схема 2.7). При этом в результате реакции с низким выходом образовывались бис-метилкарбоксилат-замещенные пирролопиразины 2.26. При использовании вместо алкина 1,2-дихлор-1,2-ди(пропилсульфонил)этилена со значительно большими выходами получались соединения 2.27.

Схема 2.7

Сходным образом были получены пирроло[1,2- a ]пиразины 2.30 (схема 2.8). Они образовывались реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения пиразиниевых дицианометилидов[40] 2.29 к дизамещенным ацетиленам. Соединения 2.29 получали взаимодействием пиразинов 2.28 с тетрацианэтиленоксидом.

Схема 2.8

В следующем подходе в качестве исходных веществ использовались пиразины, содержащие во втором положении метильную или альдегидную группу. Так, в работе [41] для синтеза использовали 2-метилпиразины 2.31 (схема 2.9). После их предварительной обработки диизопропиламидом лития, образующиеся анионы 2.32 вводили в реакции с транс -1,2-дихлорэтиленом. В результате циклоприсоединения образовывались целевые гетероциклы 2.33 с невысокими выходами.

Схема 2.9

\

Этот же подход [42] использовался и для последовательного построения пиррольного цикла на базе 2-метилпиразинов 2.34 (схема 2.10). N-алкилированные производные этих соединений 2.36, полученные взаимодействием пиразинов 2.34 с α‑бромкетонами 2.35, замыкались в целевые структуры 2.37 по реакции Чичибабина при нагревании в растворах в присутствии оснований.

Схема 2.10

Рассматриваемый подход реализован также в работе [43] (схема 2.11). Ключевой стадией в ней является циклоизомеризация пропаргиловых производных пиразина 2.40 в условиях катализа солями золота. Замещенные ацетилены 2.40 получали присоединением ацетиленид-анионов к 2-формилпиразину 2.39 и последующей защитой гидроксильной группы трет-бутилдиметилсилилхлоридом.

Схема 2.11

Данный подход (схема 2. 1) заключается в [3+2]-циклоприсоединении трехатомного С-С-С фрагмента к пиразиновому кольцу. В качестве триуглерод-содержащего компонента реакции использовался дифенилциклопропенон 2.42 и его тио-аналог 2.43. При их взаимодействии с пиразинами 2.44 с довольно хорошими выходами образовывались 8-гидрокси- и 8-меркаптопирроло[1,2- a ]пиразины 2.45 соответственно. [44]

Схема 2.12

Интересный пример [45] получения ароматического пирролопиразина 2.49 представлен в работе (схема 2.13). При взаимодействии пиразиниевого дицианометилида 2.46 с трифенилциклопропеном 2.47 образуется интермедиат 2.48, из которого происходит выброс молекулы малонодинитрила с образованием трифенилпирроло[1,2‑ a ]пиразина 2.49

Схема 2.13

2.5.3 Другие способы получения пирроло[1,2-a]пиразинов.

Третьим принципом получения ароматических пирроло[1,2- a ]пиразинов является реакция дегидрирования соответствующих 3,4-дигидропирроло[1,2- a ]пиразинов 2.50 (схема 2.14) [46]. Реакция с хорошими выходами протекает при их нагревании в ксилоле в присутствии 10%-ного палладия на угле или никеля Ренея.

Схема 2. 24

Другим способом образования пирроло[1,2-a]пиразинов из предшественников с тем же гетероциклическим остовом, является ароматизация производных пирроло[1,2‑ а ]пиразин-1(2Н)-онов 2.51 под действием оксихлорида фосфора (схема 2.16)[47,48]. В результате образуются хлорзамещенные соединения 2.52, которые используются для синтеза других 1‑замещенных производных этих гетероциклов.

Схема 2. 3

Еще одним интересным способом образования производных ароматических пирроло[1,2‑ a ]пиразинов является превращение 1-(трифторметил)замещенных 3,4‑дигидропирролопиразинов 2.53, которое заключается в 1,4‑элиминировании молекулы HF в щелочных условиях (схема 2.17) [49]. Последующая миграция протона в интермедиатах 2.54 приводит к ароматическим соединениям 2.55.

Схема 2. 4

 

Обсуждение результатов

Основной целью данной работы являлось построение и проверка фармакофорной модели с помощью молекулярного докинга, предсказание активности целевых соединений с помощью QSAR, а также синтез N,N- замещенных 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов.

Фармакофорная модель

В результате анализа приведенных структур была построена фармакофорная модель и выделены основные требования к молекулам лигандов транслокаторного протеина. Ядром лиганда должен являться плоский ароматический гетероцикл, в котором одно из положений замещено на ароматическое кольцо. Также в гетероцикле должна присутствовать амидная группа с липофильными заместителями, которая должна быть удалена от ядра не более чем на длину одной углерод-углеродной связи. В противном случае резко снижается аффинность к TSPO. Важно наличие карбонильной группы в липофильном фрагменте молекулы, она выступает в качестве акцептора водородной связи. Схема фармакофорной модели лиганда TSPO (Рис.4). В липофильной области должны быть алкильные, арилалкильные или арильные заместители. В центральном бензодиазепиновом рецепторе липофильный фрагмент должен выходить из плоскости молекулы и необходимо наличие богатой электронами области в гетероароматическом кольце [15].

Рис. 4 Структурные требования к лигандам TSPO.