Ацилирование аммиака и аминов галогенангидридами

 и ангидридами карбоновых кислот

 

Ацилирование аммиака, первичных или вторичных аминов хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот приводит соответственно к первичным, вторичным и третичным амидам карбоновых кислот:

 

 

 

 

 

    При получении амидов кислот из хлорангидридов и газообразного аммиака реакцию обычно проводят в растворителе (бензол, петролейный эфир, хлороформ, эфир). В данном случае газообразный аммиак можно вводить в раствор хлорангидрида кислоты или прибавлять хлорангидрид кислоты к раствору аммиака в растворителе при температуре -10-0⁰С.

    Например, при прибавлении хлорангидрида масляной кислоты к бензольному раствору аммиака был получен бутирамид с выходом 78-80 %:

 

 

    Для ацилирования аммиака удобнее всего нагревать хлорангидрид кислоты с карбонатом аммония или проводить взаимодействие хлорангидрида кислоты с ацетатом аммония в ацетоне при комнатной температуре:

 

 

    Ацилирование первичных и вторичных аминов хлорангидридами кислот можно проводить аналогично ацилированию аммиака, при этом одна молекула амина расходуется на связывание выделяющегося хлористого водорода. В этом случае в зависимости от растворимости аминов реакцию можно вести как в водной, так и в безводной среде – в диэтиловом эфире, бензоле, хлороформе.

    Например, при получении N-метиламидов низших алифатических кислот соответствующие хлорангидриды прибавляют по каплям к избытку водного раствора метиламина при -10-0⁰С:

 

 

    В то же время при получении N, N -диэтиламидов ароматических кислот к раствору диэтиламина в эфире при охлаждении прибавляют соответствующий хлорангидрид:

 

 

    При ацилировании труднодоступных аминов выделяющийся хлористый водород связывают не самим амином, а более дешёвым основанием. Например, при проведении синтеза в органическом растворителе для этой цели применяют безводные карбонаты щелочных металлов. Так, при взаимодействии 2-аминобутанола-1 с бензоилхлоридом и карбонатом натрия в бензоле с выходом 90% получают 2-бензоиламинобутанол-1:

 

 

Иногда ацилирование алифатических и ароматических аминов проводят в отсутствие агентов, связывающих выделяющийся НС1, при длительном (10-20 ч) кипячении гидрохлоридов аминов с хлорангидридами кислот в инертном растворителе до прекращения выделения хлористого водорода:

 

 

Таким же способом можно ацилировать аминокислоты, представляющие собой внутренние соли:

 

Для ацилирования аминов трудногидролизуемыми хлорангидридами ароматических кислот обычно используют метод Шоттена-Баумана - реакцию амина с хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии водной щелочи при комнатной температуре.

Ацилирование аминов алифатическими или другими реакционноспособными хлорангидридами данным методом проводят при охлаждении (0-10°С). Например, при взаимодействии хлорангидрида изомасляной кислоты с гидрохлоридом метиламина и гидроксидом натрия (молярное соотношение 1: 1: 2) в воде при 10°С с выходом 75% синтезируют N -метиламид изомасляной кислоты (N -метилизобутирамид):

 

 

    Для связывания образующегося по реакции Шоттена-Баумана галогеноводорода вместо гидроксида натрия или калия применяют также гидроксиды магния, кальция или бария, бикарбонат натрия или ацетат натрия.

Во многих случаях хорошие результаты получают при использовании безводного пиридина, который одновременно служит растворителем. Например, при ацилировании метилового эфира п -аминобензойной кислоты хлорангидридом п -нитробензойной кислоты в пиридине выходом 98 % получен метиловый эфир 4-(4-нитробензоиламино)бензойной кислоты:

 

 

    Иногда вместо пиридина используют третичные амины, например триэтиламин или N, N -диметиланилин.

    При получении амидов кислот из аммиака и аминов в качестве ацилирующих агентов могут использоваться и ангидриды кислот; при этом из ациклических ангидридов образуются амиды, тогда как циклические ангидриды дают, как правило, имиды кислот:

 

 

В отличие от условий ацилирования хлорангидридами кислот выделяющуюся при реакции карбоновую кислоту обычно не обязательно связывать избытком амина или другим основанием.

    В большинстве случаев реакцию ацилирования аминов целесообразно проводить в растворителях. Таким растворителем при ацетилировании может служить избыток уксусного ангидрида или ледяная уксусная кислота. Во всех случаях можно применять инертные растворители - диэтиловый эфир, бензол, толуол.

Поскольку гидролиз ангидридов карбоновых кислот на холоду протекает медленно, то во многих случаях реакцию можно проводить и в водной среде. Например, при ацетилировании глицина (аминоуксусной кислоты) уксусным ангидридом в воде с выходом 92% получают N -ацетилглицин:

 

 

    Циклические ангидриды дикарбоновых кислот легко реагируют с аммиаком, первичными и вторичными аминами с раскрытием цикла, образуя моноамиды дикарбоновых кислот. При нагревании этих моноамидов при более высокой температуре или в присутствии водоотнимающих средств они снова претерпевают циклизацию, т. е. переходят в циклические имиды кислот. При проведении реакции с самого начала в достаточно жестких условиях сразу получают циклические имиды:

 

 

 

Аммонолиз сложных эфиров

Действие аммиака, первичных или вторичных аминов на сложные эфиры карбоновых кислот приводит, обычно в довольно мягких условиях, к образованию амидов карбоновых кислот.

В реакции аммонолиза сложных эфиров наблюдаются следующие основные закономерности:

· метиловые эфиры легче подвергаются аммонолизу, чем этиловые; эфиры первичных спиртов реагируют легче, чем эфиры вторичных спиртов;

· первичные амины реагируют с большей скоростью, чем аммиак; вторичные амины в большинстве случаев реагируют значительно медленнее аммиака;

· реакция катализируется небольшими количествами воды; более эффективными катализаторами являются алкоголяты щелочных металлов (особенно при ацилировании ароматических аминов).

Для получения незамещенных амидов часто бывает достаточно перемешивания сложных эфиров с концентрированным водным раствором аммиака:

 

    Вместо водного раствора аммиака часто используют раствор аммиака в метаноле или этаноле:

 

 

    Диэтиловые эфиры алкилмалоновых кислот легко реагируют с аммиаком в метаноле в присутствии каталитических количеств метилата натрия; в то же время диэтиловые эфиры диалкилмалоновых кислот в эту реакцию не вступают:

 

    Взаимодействие эфиров с первичными и вторичными аминами, если оба компонента жидкие, можно проводить без растворителей:

 

 

Если термическая стабильность и летучесть компонентов позволяют проводить реакцию при повышенных температурах, то продолжительность реакции значительно сокращается:

 

        

Важное значение аммонолиз сложных эфиров имеет в синтезе b-кетокислот, так как сами кислоты и их хлорангидриды неустойчивы. Например, при кипячении (145-150⁰С) этилового эфира бензоилуксусной кислоты с анилином в ксилоле с выходом 84 % получают бензоилацетанилид (N -фениламид бензоилуксусной кислоты):

 

        

Скорость реакции взаимодействия сложных эфиров с аминами во многих случаях повышается при применении в качестве ацилирующих агентов таких сложных эфиров, спиртовые остатки которых легко поддаются замещению. Такими наиболее легко уходящими группами в сложных эфирах являются цианометильная (NCCH₂), п -нитрофенильная (4-O₂NC₆H₄) и изопропенильная [СН₂=С(СН₃)-]. Например, изопропенилацетат бурно реагирует с аминами уже при комнатной температуре, при этом из реакционной смеси отгоняется образующийся ацетон:

 

 

Из многочисленных реакций сложных эфиров карбоновых кислот с амидами наибольшее значение имеют реакции циклизации, протекающие при взаимодействии диэфиров дикарбоновых кислот с мочевиной в присутствии эквивалентных количеств алкоголята щелочного металла:

 

 

Гораздо легче, чем амины, с эфирами карбоновых кислот реагирует гидразин (реакция гидразинолиза). Простейшие эфиры алифатических кислот чаще всего превращаются в гидразиды кислот (N -ацилгидразины) уже при комнатной температуре в результате экзотермической реакции, однако лучше проводить реакцию при непродолжительном нагревании на водяной бане:

 

 

Так же, как при аммонолизе, эфиры карбоновых кислот с разветвлением в a -положении реагируют с гидразингидратом медленнее, чем неразветвленные сложные эфиры. Продолжительность реакций сокращается при использовании в качестве растворителей спиртов с более высокой температурой кипения (например, бутанола-l, т. кип. 118⁰С) или при взаимодействии с безводным гидразином.

 

 

С-Ацилирование