Механизм действия и патогенез интоксикации.

В настоящее время полного представления о механизме действия токсического действия ипритов не имеется. Существует ряд теорий и гипотез, которые в зависимости от тог, что положено в основу объяснения механизма ипритной интоксикации можно разделить на 4 группы:

 

1 - группа - в связи с высокой растворимостью в липидах иприт в течение 20 - 30 минут проникает в клетки. Обладая высокой активностью, внутриклеточно быстро подвергается гидролитической диссоциации, т.е. нейтрализуется, однако это не предотвращает развитие поражения организма и некроза тканей в месте контакта с ядом (через 10 минут после проникновения в кровь, 90% иприта исчезает из кровеносного русла). В процессе гидролитической диссоциации в месте контакта образуется соляная кислота, смещающая рН в кислую сторону, развивается первичное повреждение клеточных структур.

 

2 - группа - в результате быстрого расщепления иприта происходит образование промежуточных токсичных соединений. При метаболизме сернистого иприта образуется сульфоний - катион, азотистого – аммоний - катион. Ониевые соединения вызывают ионизацию воды и липидов, которые, вступая в реакцию с тиоловыми группами белков, нарушают их структуру. Развивается, так называемое, «радиомиметическое» действие:

а) одними из первых повреждаются лимфоциты и лейкоциты, ответственные за иммунную защиту организма;

б) повреждается около 40 различных ферментов (полиэнзиматическое действие).

В целом поражаются сильнее всего те ткани и органы, в которых происходит усиленное размножение клеток - красный костный мозг, слизистая кишечника, клетки желез внутренней секреции.

 

3 – группа - действуя целой молекулой, иприт взаимодействует с сульфгидрильными группами аминокислот, входящих в состав ДНК и РНК. Наибольшей чувствительностью к иприту обладает аминокислота гуанин. В результате взаимодействия яда с гуанином происходит алкилирование последнего. При этом развиваются повреждения нуклеиновых кислот (ДНК), формирующих генетический код клетки. В этой связи иприты относят к группе генотоксикантов (веществ, повреждающий генетический код).

В основе повреждающего действия ипритов на ДНК лежит образование ковалентных связей с пуриновыми основаниями нуклеотидов (аденином, гуанином).

Поскольку иприт обладает двумя функциональными группами, за счет которых осуществляется атака на нуклеофильные группы оснований, возможно «сшивание» комплементарных нитей двойной спирали ДНК. Уже эта реакция повреждает генетический код клеток, нарушает процессы редупликации и транскрипции, лежащие в основе синтеза белка и клеточного деления.

Тем не менее, алкилирование ДНК является лишь пусковым механизмом процессов, приводящих к ещё более глубокому повреждению клеток и их гибели. Как установлено, повреждённые участки ДНК подвергаются депуринизации (отщеплению алкилированных пуриновых оснований от молекулы), а затем депуринизированные участки под влиянием эндонуклеаз «вырезаются» из структуры нитей нуклеиновых кислот. Поскольку при действии ипритов на клетки повреждаются смежные участки комплементарных нитей ДНК, в процессе репарации возможны грубые ошибки. Иными словами генетический код клетки полностью не восстанавливается. Как известно субстратом ПАФРП является никатинамидадениндинуклеотид (НАД), активно потребляемый в ходе репаративных процессов. Истощение этого субстрата сопровождается нарушением энергообеспечения клетки, снижается уровень АТФ. Это в свою очередь приводит к нарушению внутриклеточного обмена кальция.

 

  4 - группа - при разрушении ипритов в печени происходит образование гаптенов, приводящих к сенсибилизации организма.

 

  Клиника поражений и особенности её проявления при разных путях поступления.

Клиника поражения ОВ цитотоксического действия отличается сложностью и многообразием в зависимости от путей поступления, дозы или концентрации ОВ, экспозиции и т. д.

При применении артиллерийских и авиационных средств химического нападения стойкие ОВ (иприт, люизит) превращаются частично в состояние пара и аэрозоли, частично «разбрызгиваются» в капельно - жидком виде. В результате этого, в зависимости от степени диспергирования, температуры воздуха, быстроты надевания противогаза и средств защиты кожи могут быть:

 1). Поражения кожи от воздействия иприта в капельно - жидком виде и в состоянии пара и аэрозоля одновременно.

2). Ингаляционные поражения от воздействия паров и аэрозолей иприта на органы дыхания (и одновременно на глаза).

В боевых условиях чаще будут сочетанные одновременные поражения кожи и органов дыхания различной степени тяжести.

Могут быть также комбинированные поражения при одновременном огнестрельном ранении и пероральные поражения. Причём, местное действие ОВ всегда сопровождается резорбтивным действием на весь организм.

 Поражение этими ОВ в принципе протекает однотипно с проявлениями местного и резорбтивного действия. Однако наблюдаются характерные особенности, позволяющие клинически дифференцировать ипритные и люизитные поражения.

 

 

 

Для поражений сернистым ипритом и азотистым ипритом характерны: 

 1). Отсутствие раздражающего действия и болезненности;

 2). Сравнительно медленное развитие клиники поражения, наличие скрытого периода, когда клинические признаки поражения отсутствуют, продолжительностью от 1 - 2 до 8 - 10 часов от момента воздействия иприта;

 3). Медленное затяжное течение воспалительных процессов, трофические и иммунологические нарушения, склонность к инфицированию, медленное заживление. При поражении азотистым ипритом местное действие выражено несколько слабее, чем при поражении сернистым ипритом, более резко при этом проявляется резорбтивное действие.

При поражении люизитом характерны:

1). Выраженное раздражающее действие, болезненность на месте его попадания;

2). Сравнительно быстрое развитие клиники поражения, без скрытого периода, уже через 5 - 20 минут появляются признаки воспаления;

3). Вследствие раздражающего действия люизита и нарушения сосудистой стенки люизитные поражения сопровождаются выраженной отечностью тканей;

4). Более быстрое течение воспалительного процесса и более быстрое заживление.

Поражения кожи возникают при попадании капель этих ОВ на кожу и одежду, а также при воздействии паров и аэрозолей ОВ.

Поражение кожи ипритом в зависимости от дозы всосавшегося ОВ может быть I, II и III степени. В динамике поражение кожи ипритом проходит пять стадий: скрытый период, стадии эритемы, везикулёзно - буллёзная, язвенно - некротическая и заживления.

Скрытый период является характерным для ипритных поражений. В этот период иприт всасывается в кожу, но не вызывает никаких субъективных ощущений и объективных изменений. Продолжительность скрытого периода колеблется от 2 - 3 до 10 - 12 часов.

Стадия эритемы: после скрытого периода появляется эритематозное пятно бледно - розового цвета с размытыми, нечётко отграниченными краями.  

 

Обычно эритема плоская, малоотечная, не возвышается над здоровой кожей. Отмечается лишь умеренная инфильтрация с утолщением кожной складки. Иногда в центре эритемы наблюдается ишемическое побледнение. Эритема малоболезненная, как правило, отмечается только зуд, иногда очень интенсивный, в особенности при обширной эритеме и согревании.

Везикулёзно - буллёзная стадия: через 12 - 24 часов после попадания капель иприта на кожу усиливающаяся экссудация приподнимает эпидермис и по краю эритемы образуются мелкие пузырьки, везикулы, наполненные серозной жидкостью - «ипритное ожерелье».

 

 

В дальнейшем пузырьки увеличиваются, начинают сливаться друг с другом и образуются большие пузыри.

Размеры пузыря могут быть различными в зависимости от дозы ОВ и площади растекания его. Пузыри напряжены и наполнены прозрачным экссудатом характерного янтарно - жёлтого цвета.

 

 

 В окружности пузыря всегда имеется воспалительная эритема. При ипритных пузырях ощущается чувство напряжения, сдавления и ноющая боль. Патоморфологически различают поверхностные пузыри, дно которых составляет неповрежденный сосочковый слой дермы, и глубокие пузыри, когда некроз захватывает дерму вплоть до подкожной жировой клетчатки.

Язвенно - некротическая стадия: при вскрытии поверхностного пузыря образуется эрозия, которая обычно протекает более благоприятно, и заживление идёт путём эпителизации под струпом.

 

 

 

При глубокой форме образуется некротическая язва. Причем в течение 5 - 10 дней продолжается увеличение язвы и отторжение некротических масс. Через две недели начинается медленное заживление с вялыми грануляциями, что объясняется нервно-трофическими нарушениями в окружности поражённых тканей.

Очень часто происходит инфицирование язвы, которое еще больше замедляет процесс заживления. Язвы заживают рубцеванием через 2 - 4 месяца. В окружности рубца всегда наблюдается бурая пигментация.

 

Поражение I степени (поверхностная эритематозная форма) развивается в тех случаях, когда иприт всасывается в кожу в минимальных дозах. При этом скрытый период, как правило, длится 10 - 12 часов. После этого появляется эритема, сопровождающаяся зудом. В дальнейшем пузыри не образуются. Через 3 - 5 суток эритема постепенно исчезает, иногда наблюдается шелушение эпидермиса и остаётся пигментация, которая держится до 1 - 2 месяцев.

 

Поражение II степени - поверхностная везикулёзно - буллёзная форма. При этом скрытый период длится 6 - 12 часов. После этого появляется эритема с инфильтрацией кожи, затем, примерно через сутки, образуются мелкие везикулы или поверхностные пузыри, чаще наполненные серозным экссудатом. Через несколько суток пузыри спадаются и образуется сухой струп. Через 2 - 3 недели начинается эпителизация и отторжение струпа с периферии. Через 3 - 4 недели струп отпадает, обнажая молодой эпителий разового цвета с зоной пигментации. Если в первые дни пузырная оболочка вскрывается, то образуется поверхностная эрозия с серозным отделяемым, которая при правильном лечении заживает также эпителизацией.

 

Поражение III степени - глубокая буллёзно-язвенная форма, при которой скрытый период длится 2 - 6 часов, эритема более отечная, пузыри образуются быстро, на 2 - 3 сутки они вскрываются и образуются язвы, заживающие рубцеванием через 2 - 4 месяца. Иногда при попадании на кожу больших доз иприта возникает особая некротическая форма поражения, при которой пузыри не образуются. В этих случаях центральная часть эритемы кажется бледной и втянутой. В дальнейшем весь пораженный участок кожи отторгается с образованием глубокой язвы.

Необходимо отметить особенности ипритных поражений на различных участках кожи. Поражение лица сопровождается отеком рыхлой подкожной клетчатки, вследствие чего лицо становится одутловатым и отечным. Пузыри на лице обычно не бывают больших размеров.

 

 

 

 Заживление происходит быстрее. Кроме этого, поражение лица всегда сопровождается поражением глаз.

Поражение гениталий отличается болезненностью. Уже в стадии эритемы наблюдается резкий отёк мошонки и пениса. Даже мелкие пузыри быстро эрозируют и образуют болезненные, долго не заживающие, мокнущие очаги поражений.

Поражения кожи нижних конечностей в местах с плохим кровоснабжением и тонкой подкожной клетчаткой (передние поверхности голеней и колен) заживают особенно плохо.

Поражение кожи парами иприта, а также аэрозолями («туманом»), на заражённом участке местности возможно главным образом в летнее жаркое время, когда в атмосфере могут быть высокие концентрации паров, и люди одеты в лёгкую одежду.

При этом скрытый период обычно бывает длительным, до 10 - 12 часов. Наиболее сильно поражаются чувствительные участки кожи (подмышечные впадины, гениталии, паховые складки, подколенные ямки) и открытые участки тела (шея, руки и лицо, если не был надет противогаз).

Поражение большей частью носит эритематозный характер. Ввиду обширности эритема сопровождается мучительным зудом. Через 3 - 7 суток эритема исчезает и остаётся пигментация, которая держится длительное время. При более высоких концентрациях или длительных экспозициях могут образоваться пузыри, в особенности на чувствительных участках кожи (наиболее чувствительны гениталии).

Степень поражения нельзя путать с тяжестью поражения. Для определения тяжести поражения главным образом надо учитывать площадь и локализацию поражения, а также общее состояние больного. Единичные ограниченные очаги поражения III степени могут быть отнесены к лёгкой форме, и, наоборот, обширные поражения I и II степени с резким нарушением общего состояния нужно отнести к тяжёлым.

Поражение кожи азотистым ипритом в принципе протекает по типу ипритных. Глубокая язвенная форма встречается редко, так как азотистый иприт сильнее всасывается и местное действие его менее выражено.

Поражения люизитом характеризуются резкой болезненностью, коротким скрытым периодом, резко выраженными явлениями отёка тканей и более быстрым заживлением.