Физиологические эффекты ограничения калорийности питания

В 1914 г. профессор Харьковского университета (а до этого -С.-Петербургского ун-та) Е.А.Шульц, изучая регенерацию гидр и планарий (в том числе вызванную голоданием), пришел к выводу, что в ходе этого процесса клетки животных дедифференцируются и переходят в эмбриональное состояние, т.е. молодеют. Скорость же старения ткани по его мнению зависит от того, как часто она подвергается физиологическому обновлению, периодически голодающие животные достигают большей продолжительности жизни, чем неголодающие.

В 1917 г. Osborn описал замедление возрастного выключения репродуктивной функции у крыс, содержавшихся в условиях ограниченного питания. В 30-е годы работами McCay было установлено, что диета с ограничением калорий увеличивает на 30-50% максимальную и среднюю продолжительность жизни крыс и мышей. Ограничение калорийности питания увеличивало продолжительность жизни также у рыб, амфибий, дафний, насекомых и других беспозвоночных. Хотя до сих пор нет ответа на вопрос - замедляет или нет ограниченная диета возрастные процессы у человека и влияет ли на продолжительность его жизни, в трех больших исследованиях на приматах (главным образом, на макаках резус) получены первые свидетельства тому, что по крайней мере некоторые физиологические эффекты ограниченной по калорийности диеты, наблюдаемые у грызунов, воспроизводятся и у обезьян. Среди этих эффектов - уменьшение уровня глюкозы и инсулина в крови, снижение температуры тела, снижение энергозатрат.

Было установлено, что именно общее снижение потребления калорий, а не какого-либо ингредиента пищи определяет геропротекторный эффект голодания Эффективность ограничения калорийности питания максимальна, когда его начинают в молодом возрасте. Она несколько снижается при начале диеты у животных среднего возраста и может оказывать неблагоприятный эффект, когда ограничения начинали у старых животных. У молодых крыс и мышей ограниченная диета замедляет рост и половое созревание. Если таких животных перевести на кормление без ограничений, они быстро набирают вес и "догоняют" по этому показателю своих собратьев.

Геропротекторы. Фармакологические средства, увеличивающие продолжительность жизни.

Геропротекторы -общее название для группы веществ, в отношении которых обнаружена способность увеличивать продолжительность жизни животных. Геропротекторы могут предотвращать, замедлять или обращать процессы старения у модельных организмов и людей.

Предложенные на основании различных теорий старения геропротекторы обладают различным механизмом действия и сопоставление данных об их влиянии на продолжительность жизни и на показатели биологического возраста, с одной стороны, с данными об их влиянии на развитие спонтанных новообразований и других патологических процессов, позволяет глубже понять характер взаимодействия двух фундаментальных биологических процессов - старения и канцерогенеза.

АНТИОКСИДАНТЫ

Предложение использовать антиоксиданты в качестве геропротекторов основано на свободнорадикальной теории старения.Согласно этой теории, свободные радикалы, образующиеся в результате различных окислительных реакций в организме, оказывают множественные повреждающие эффекты на макромолекулы (нуклеиновые кислоты и белки), вызывая их деградацию и старение.

 Синтетические антиоксиданты увеличивали продолжительность жизни не только дрозофил, но и лабораторных мышей и крыс. Однако, то обстоятельство, что продукты взаимодействия активных форм кислорода с макромолекулами постоянно обнаруживаются в органах и тканях организма, свидетельствует о том, что системы антиоксидантной защиты недостаточно эффективны и что клетки постоянно подвергаются окислительному стрессу. Противодействие ему может играть существенную роль в механизме геропротекторного действия эндогенных и экзогенных антиоксидантов.

Препараты, обладающие свойствами антиоксидантов (например, аскорбиновая кислота), увеличивали продолжительность жизни мышей различных линий, однако действие их было непостоянным и не всегда воспроизводилось.Добавление в пищу большой дозы витамина Е, обладающего свойствами антиоксиланта существенно увеличивало 50 % выживаемость самцов крыс, но не оказывало влияния на максимальную продолжительность их жизни. При этом отмечено уменьшение частоты и увеличение латентного периода развития спонтанных злокачественных опухолей.

ЯНТАРНАЯ КИСЛОТА

При старении существенно изменяется митохондриальная энергетика, в частности, уменьшается окисление янтарной кислоты, на что указывают и данные о снижении при старении в тканях активности сукцинатдегидрогеназы. Воздействия, активирующие систему образования и использования янтарной кислоты, обладащей антиоксидантыми свойствами, могут особенно эффективно повышать функциональные возможности организма. Скармливание янтарнокислого натрия крысам с 20-месячного возраста в течение 1,5 лет приводило к увеличению средней и максимальной (на 12,3 %) продолжительности их жизни.

В опытах было показано, что янтарная кислота не влияла на среднюю продолжительность жизни мышей, но на 30,5 % увеличивала ее максимальную величину. При этом в 2 раза снижалась частота развития спонтанных опухолей и в 1,7 раза - их множественность.

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Снижению с возрастом уровня и обмена катехоламинов в головном мозге (главным образом, в гипоталамусе) и нарушение их соотношения с другими биогенными аминами, в частности, с серотонином, придают ключевое значение в механизмах, определяющих возрастные изменения в нейроэндокринной системе, и в конечном счете, старение организма. Достигаемое с помощью фармакологических средств или электролитического разрушения снижение содержания катехоламинов в гипоталамусе уменьшало продолжительность жизни животных и увеличивало частоту развития новообразований, тогда как введение крысам нейростимулятора пентилентетразола уменьшало морфологические изменения в головном мозге, наступающие при старении.

Добавление к корму предшественника катехоламинов ДОФА в больших дозах (500 мг/кг) увеличивало длительность репродуктивного периода и продолжительность жизни мышей. Ежедневное введение ДОФА в дозе 60-90 мг/кг мышам-самкам С3Н не влияло существенно на среднюю продолжительность их жизни, но на 5,5 мес увеличило максимальную ее длительность. При этом существенно уменьшалась множественность возникновения опухолей молочной железы и увеличивался их латентный период.

 В механизме ингибирующего влияния ДОФА и дифенина на развитие опухолей молочной железы у мышей и крыс первостепенное значение имеет их угнетающее влияние на секрецию пролактина, играющего важную роль в патогенезе опухолей этой локализации. Дифенин ингибирует секрецию инсулина и глюкокортикоидов.Имеются также данные о влиянии ДОФА и дифенина на клеточный иммунитет.Вопрос о применении дифенина в качестве геропротекторного средства крайне важен, так как по заключению экспертов дифенин канцерогенен для человека.

При содержании крыс на рационе, дефицитной по триптофану, приводящем к снижению содержания серотонина в мозге, наблюдалось замедление процесса старения репродуктивной системы и организма в целом и снижалась частота развития спонтанных опухолей.Введение мышам противосудорожного препарата дифенина, увеличивающего в ц.н.с. уровень биогенных аминов, прежде всего, дофамина, на 25 % увеличивало среднюю продолжительность жизни животных и в 2,3 раза снижало частоту развития у них опухолей

Имеются данные о том, что применение известного ингибитора моноаминооксидазы депренила увеличивает продолжителньность жизни мышей, крыс и собак и увеличивает ее у больных болезнью Паркинсона.

Таким образом, несмотря на ограниченное число имеющихся данных, исследования геропротекторного и противоопухолевого эффекта воздействий, модифицирующих уровень биогенных аминов в головном мозге, представляется весьма перспективным.

ГОРМОН РОСТА

Хорошо известно снижение мышечной массы тела и увеличение накопления жира с возрастом. В определенной мере это обусловлено возрастным снижением продукции гормона роста, заметное уже после 3-й декады жизни.Снижение секреции гормона роста сопровождается снижением уровня продуцируемого печенью инсулин-подобного ростового фактора IGF-I. Показано, что пересадка крысам опухоли гипофиза GH3, продуцирующей гормон роста, замедляет у них старение тимуса.Эти наблюдения послужили основанием для предположения, что возрастные изменения в организме в значительной мере обусловлены снижением продукции гормона роста, возмещение которой назначением экзогенного гормона роста будет замедлять процесс старения. Рекомбинатный гормон роста человека вводили в течение 6 месяцев группе пациентов в возрасте от 61 до 81 года. После курса такой терапии было отмечено повышение уровня IGF-I в крови, увеличение мышечной массы и уменьшение отложений жира в теле. Кратковременное введение старым мужчинам рекомбинантного гормона роста в дозе 0,1 мг/кг в день сопровождалось увеличением окисления жиров, задержкой азота и увеличением синтеза белка.

Несмотря на энтузиазм специалистов, применяющих гормон роста в клинической практике, следует с большой осторожностью подходить к его использованию.Известно, что гипофизэктомия замедляет некоторые проявления старения, особенно в соединительной ткани, и при заместительной терапии кортизоном существенно увеличивает продолжительность жизни животных.Тем не менее,в ряде опытов с трансгенными животными, экспрессирующими гены, определяющими гиперпродукцию гормона роста человека или животных, убедительно показано укорочение продолжительности их жизни и высокую частоту развития новообразований.

ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Неонатальное введение самцам крыс тироксина индуцирует у них после достижения половой зрелости умеренно выраженный гипотиреоз, что сопровождается увеличением средней продолжительности жизни на 4 мес. У самок этот эффект был менее выражен. Однако, учитывая, что у получавших тироксин крыс снижался уровень тиреоидных гормонов и повышался пролактин в крови, можно предполагать возможное повышение частоты опухолей некоторых локализаций, прежде всего молочной железы.

ГОРМОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА). В последние годы интерес исследователей привлекает ДГЭА - естественный метаболит надпочечников, обладающий рядом важных биологических свойств. Показано, что его продукция с возрастом уменьшается, что послужило поводом к широкому изучению его геропротекторной активности. Было установлено, что ДГЭА угнетает синтез ДНК и образование супероксидов в тканях организма, снижает массу тела, обладает антиатерогенным, антидиабетическим и антиаутоиммунным действием. Введение ДГЭА в течение 6 месяцев 30 пациентам в возрасте от 40 до 70 лет в ежедневной дозе 50 мг уже через 2 недели привело к повышению уровня ДГЭА в крови до уровня молодых людей. Две трети пациентов отметили значительное улучшение физического и психологического самочувствия.

Однако в некоторых случаях ДГЭА может в одних тканях тормозить, а в других - стимулировать неопластический процесс. ДГЭА индуцирует у крыс новообразования в печени. Механизм, которым ДГЭА индуцирует опухоли печени, не ясен. Преполагается, что его канцерогенность может быть опосредована окислительным стрессом.