I . Наследственные гемолитические анемии

Кафедра педиатрии

педиатрического факультета

 

 

И.И. Иванова

 

Гемолитические анемии

У детей

Учебно-методическое пособие для студентов V-VI курсов

                                                                                                        

 

 

Тверь, 2011

УДК 616.155.194.18-053.2

 

Составитель:

Иванова Ирина Игоревна – доцент кафедры педиатрии, к.м.н.

 

Под редакцией профессора кафедры педиатрии ФПДО, ПК и ППС, д.м.н. Е.Л. Кривошеиной

 

 

Гемолитические анемии у детей. Учебно-методическое пособие для самостоятельной подготовки студентов V-VI курсов педиатрического факультета / Сост. И.И. Иванова. Под общей редакцией Е.Л. Кривошеиной. – Тверь: издательство «Атанор», 2011 год. - 52 с., ил.

 

 

Учебно-методическое пособие предназначено для самостоятельной подготовки студентов V - VI курсов педиатрического факультета к практическим занятиям по теме «Гемолитические анемии у детей». В пособии приводится справочная информация, иллюстрации. Может использоваться для подготовки врачей-интернов, клинических ординаторов.

 

© АТАНОР, 2011

 

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений………………………………………………………....4

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ ……………………………………….....5

Виды гемолиза……..…………………………………….................………5

Классификация……………………………………………………………….6

I. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ ………………7

1.Мембранопатии…………….……………………………………………7

  1.1. Наследственный микросфероцитоз ……………………………..7

  1.2. Овалоцитоз……………………………………………………….11

  1.3. Стоматоцитоз………………………………………………….....11

  1.4. Акантоцитоз ……………………………………………………...12

  1.5. Пикноцитоз……………………………………………………....12

2. Гемоглобинопатии………………………………………………........13

   2.1. Талассемия…………….………………………………………....13

   2.2. Серповидноклеточная анемия……………………………….....17

   2.3. Метгемоглобинемия..…………………………………………...20

3. Ферментопатии……………………………………………………….21

    3.1. Дефицит Г-6-ФДГ ……………………………………………...21

    3.2. Дефицит пируваткиназы ……………………………………….23

II. ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ ……………....25

1. Неиммунные анемии..................................................................25

2. Иммунные анемии.....................................................................26

   2.1. Изоиммунные - гемолитическая болезнь 

          новорождённых....................................……..…………….....26

   2.2. Аутоиммунные гемолитические анемии……………………….29

         А) Анемии с неполными тепловыми агглютининами............30

         Б) Анемии с тепловыми гемолизинами..................................31

         В) Анемии с полными холодовыми агглютининами...............32

         Г) Анемии с двухфазными холодовыми гемолизинами ………32

  3. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия..................................35

Гемолитико-уремический синдром.......................................................36

Список литературы ………………………………………………………….38

Приложение …………………………………………………………...........39

 

 

Список сокращений

АТФ – аденозинтрифосфорная кислота

ВОЗ – всемирная организация здравоохранения

Г-6-ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГБН – гемолитическая болезнь новорожденных

ДЖВП – дискинезия желчевыводящих путей

ЗПК – заменное переливание крови

КНТ – коэффициент насыщения трансферрина

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки

ОПН – острая почечная недостаточность

ОРЗ – острое респираторное заболевание

ОРЭ – осмотическая резистентность эритроцитов

ОЦК – объем циркулирующей крови

РЭО - рентгеноэндоваскулярная окклюзия сосудов

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

Ig G, M, A – иммуноглобулины класса G, М, А

MCH (middle containing of hemoglobin) - среднее содержание гемоглобина в эритроците

MCHC (middle concentration of hemoglobin) - средняя концентрация гемоглобина в эритроците

MCV (mean corpuscular volume ) – средний объем эритроцитов

α-цепь – альфа-цепь

β-цепь – бета-цепь

γ- цепь – гамма-цепь

λ- цепь – лямбда-цепь

 

 

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

(классификация по МКБ Х Д 55- Д 59)

Гемолитические анемии (ГА) - анемии, возникающие в результате укорочения продолжительности жизни эритроцитов. При этом процессы разрушения эритроцитов преобладают над их образованием в костном мозге. В норме срок жизни эритроцитов составляет от 80 дней до 120 дней у детей разных возрастных групп. При гемолитических анемиях он сокращается.

 

Выделяют различные виды гемолиза:

А) Внутриклеточный гемолиз - это разрушение эритроцитов в клетках ретикуло-эндотелиальной системы, осуществляемое макрофагами преимущественно в селезёнке, частично в печени. При данном виде гемолиза часто наблюдаются желтуха и спленомегалия. В биохимическом анализе крови повышается билирубин за счёт непрямой фракции, возрастает активность лактатдегидрогеназы; уровень гаптоглобина остается слегка пониженным или нормальным. В моче увеличивается содержание уробилина, в кале – стеркобилина.

Встречается при наследственном микросфероцитозе, овалоцитозе, талассемии, пикноцитозе и др.

Б) Внутрисосудистый гемолиз – разрушение эритроцитов происходит преимущественно в сосудистом русле. Освобождающийся при этом гемоглобин связывается белком крови гаптоглобином. При истощении резервов гаптоглобина в периферической крови начинает циркулировать свободный гемоглобин. Он поглощается эпителиальными клетками канальцев почек, приводя к их гемосидерозу. Клетки эпителия слущиваются, через несколько дней от начала гемолитического криза в моче выявляется гемосидерин, приводя к окрашиванию мочи в черный цвет. В крови определяют спонтанную агглютинацию эритроцитов в виде образования «монетных» столбиков. При выраженном гемолизе в плазме и моче определяется свободный гемоглобин, изменяя окраску мочи на красный цвет. Гемоглобинурия может стать причиной почечной недостаточности. Данный вид гемолиза клинически проявляется лихорадкой, ознобом, тахикардией, болью в спине.

Встречается при гемолитической болезни новорожденных, аутоиммунных гемолитических анемиях, ожоговой, механической анемии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.

Чаще встречается внутриклеточный гемолиз.

 

Общие признаки гемолиза эритроцитов:

- Анемия нормохромная

- Ретикулоцитоз в анализе периферической крови

- Увеличение уровня непрямого билирубина в сыворотке крови

- Повышенное содержание стеркобилина в кале

- Раздражение эритроидного ростка в стернальном пунктате

- Увеличение селезенки – характерно для внутриклеточного гемолиза

- Гемоглобинурия и гемосидеринурия – особенность внутрисосудистого гемолиза

 

На рис. 1 и 2 Приложения представлен обмен железа в организме, образование и превращение гемоглобина.

 

Классификация гемолитических анемий у детей

1) наследственные гемолитические анемии:

а) мембранопатии - анемии, связанные с нарушением структуры мембраны эритроцитов (наследственный микросфероцитоз, пикноцитоз, овалоцитоз);

б) гемоглобинопатии - анемии, обусловленные нарушением структуры и синтеза гемоглобина (талассемия, серповидноклеточная анемия, метгемоглобинемия);

в) ферментопатии - анемии, связанные с дефицитом или дефектом ферментных систем эритроцитов (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, глютатионзависимых ферментов);

2) приобретенные гемолитические анемии:

а) иммунные – анемии, в основе которых лежит разрушение эритроцитов антителами (гемолитическая болезнь новорожденных, аутоиммунные гемолитические анемии);

б) неиммунные – анемии, при которых гемолиз эритроцитов происходит под действием различных неиммунных факторов (паразитарная, ожоговая, механическая).

В табл. 3 Приложения приводятся основные моменты по диагностике и лечению различных видов ГА. Вид эритроцитов, которые встречаются при ГА, представлены на рис. 4-8 Приложения.

 

МЕМБРАНОПАТИИ

ОВАЛОЦИТОЗ

(наследственный эллиптоцитоз)

Это гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов. При этом в периферической крови выявляются эритроциты овальной формы в количестве 25-100 % (в норме они встречаются у новорожденных в количестве до 5%, позднее – до 10%). Такая форма эритроцитов характерна для низших позвоночных животных, из млекопитающих – для верблюдов (см. рис. 5 Приложения).

Овалоцитоз встречается с частотой 20-40 на 100 тысяч населения, в районах распространения малярии - чаще. Тип наследования - аутосомно-доминантный.

Патогенез включает дефект строения белков «скелета» мембраны эритроцитов, приводящий к изменению их формы, повышенной проницаемости мембраны для ионов натрия, склонности к гемолизу. Распад эритроцитов происходит внутриклеточно, преимущественно в селезенке.

У большинства больных гемолиз компенсированный, течение заболевания бессимптомное. Диагноз ставится случайно при взятии клинического анализа крови. Примерно у каждого десятого больного с овалоцитозом появляются симптомы умеренно выраженной хронической гемолитической анемии (бледность, желтуха, ретикулоцитоз, спленомегалия) или транзиторного гемолиза на фоне острого инфекционного заболевания. ОРЭ при хроническом гемолизе снижена. У ряда больных в желчном пузыре образуются камни, редко отмечаются рентгенологические изменения в костях черепа, трофические язвы на нижних конечностях.

Тактика лечения заболевания такая же, как при микросфероцитозе, при тяжелой анемии - гемотрансфузии, спленэктомия.

1.3. СТОМАТОЦИТОЗ

Это редкаянаследственная гемолитическая анемия с появлением в периферической крови стоматоцитов – эритроцитов, у которых центральная более бледная часть клетки имеет не округлую форму, а вытянутую, похожую на «рот». У стоматоцитов имеется дефект белковой части мембраны, что приводит к повышению её проницаемости для ионов натрия или калия. Ионы натрия в повышенном количестве проникают внутрь клетки, ведя за собой воду. При ксероцитозе (вариант стоматоцитоза) клетка теряет ионы калия, что приводит к уменьшению количества воды в эритроцитах.

Тип наследования – аутосомно-доминантный. У большинства больных заболевание протекает бессимптомно, при выраженном гемолизе клинические признаки напоминают таковые при наследственном микросфероцитозе: бледность, желтуха, спленомегалия. В клиническом анализе крови – гиперрегенераторная анемия, стоматоциты. ОРЭ повышена. MCV увеличен, MCHC из-за избытка жидкости снижена.

1.4. АКАНТОЦИТОЗ

Это наследственная гемолитическая анемия с появлением в периферической крови эритроцитов с многочисленными шипами (см. рис. 4 Приложения). В отличие от всех предыдущих белковозависимых видов мембранопатий относится к липидозависимым анемиям. В развитии гемолиза играет роль абеталипопротеинемия, изменение спектра фосфолипидов и жирных кислот, входящих в состав мембраны эритроцитов. Срок жизни клеток несколько сокращается. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.

Клинические проявления – бледность, желтуха, небольшая анемия, тяжёлые неврологические нарушения, дегенерация сетчатки глаза, отставание в физическом и нервно-психическом развитии. Прогноз неблагоприятный.

ПИКНОЦИТОЗ

Это дефект эритроцитов преходящего характера у детей первых 3 месяцев жизни, чаще у недоношенных. Пикноциты – эритроциты, имеющие неравномерные очертания с многочисленными острыми выступами (см. рис. 6 Приложения). Размеры таких эритроцитов меньше, чем обычных. Они встречаются у здоровых детей первых месяцев жизни в небольшом количестве (до 2%), у взрослых до 0,3%, срок жизни таких эритроцитов укорочен. При переливании крови эритроциты донора также приобретают форму пикноцитов, что указывает на внеклеточные причины происхождения дефекта. Возможная причина – дефицит витамина Е.

При пикноцитозе количество изменённых эритроцитов достигает 30-50%, и сопровождается клиническими проявлениями: желтухой, анемией, спленомегалией.

Пикноцитоз не отдельная нозологическая единица, а синдром, который может встречаться при ряде состояний: инфекционных заболеваниях, азотемии, острой почечной недостаточности, дефиците Г-6ФДГ. Прогноз благоприятный.

 

ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ

Это гемолитические анемии, развивающиеся из-за дефектов строения белковой части гемоглобина. Последняя состоит из двух пар полипептидных α- и β-цепей, (реже γ- и λ-цепей), закрученных полукольцами. В их состав входит более 500 аминокислот. В норме синтез цепей глобина сбалансирован, количество α- и не α-цепей (β-, γ- или λ-) одинаково и свободных цепей глобина практически нет.

В результате мутации в генах, ответственных за синтез белковой части гемоглобина, в пептидных цепях нарушается состав или последовательность расположения аминокислот, сокращается длина полипептидной цепи или она вообще не синтезируется. Нарушенный синтез одной из цепей приводит к нарушению баланса, произведенная в избыточном количестве цепь агрегирует и откладывается в эритрокариоцитах.

В настоящее время выявлено более 50 видов гемоглобина с аномальной структурой, получивших названия HbC, HbD, HbE, HbS и т.д. Кроме того, известны несколько форм нормального гемоглобина:

- HbP примитивный,

- HbF фетальный - состоит из α- и γ -цепей, составляет 1-1,5% у взрослых,

- HbA взрослый - состоит из α- и β-цепей, составляет до 97% всего гемоглобина,

- HbA₂ - имеет α- и λ-цепи, составляет до 3,5% Hb в норме.

Каждая форма гемоглобина доминирует на определённом этапе развития человека.

Гемоглобинопатии чаще всего встречаются в тропических и субтропических зонах. Гетерозиготные особи, носители патологического гена, в меньшей степени подвергаются риску заболеть тропической малярией, поэтому в процессе эволюции в популяции данных регионов произошло накопление патологических генов. По данным ВОЗ в мире насчитывается 240 млн. человек с гемоглобинопатиями.

ТАЛАССЕМИЯ

(мишеневидноклеточная анемия)

Это гемолитическая анемия, при которой снижен синтез одной из двух основных цепей глобина. У больных развивается гипохромная анемия, а содержание железа в сыворотке крови повышено. Название происходит от «Thalassa» - «море», в связи с наибольшим её распространением в странах Средиземноморья.

Классификация:

1) α- талассемия – нарушен синтез α-цепи глобина;

 

2) β-талассемия - нарушен синтез β-цепи глобина:

а) гомозиготный вариант – большая талассемия;

б) гетерозиготный вариант – малая талассемия.

Существует и промежуточная клиническая форма заболевания.

Патогенез. При талассемии в отличие от других наследственных анемий состав аминокислот в белковой части гемоглобина не изменён. Нарушается лишь соотношение α- и β-цепей глобина. У больного постоянно вырабатывается (до 95-98% от всего гемоглобина) HbF, который в норме встречается только у плода и новорождённых детей. Избыток цепей глобина агрегирует и откладывается в виде нерастворимых комплексов в эритрокариоцитах, вызывая их повреждение и преждевременную гибель в костном мозге, в меньшей степени страдают ретикулоциты и эритроциты периферической крови.

Анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

БОЛЬШАЯ ТАЛАССЕМИЯ (болезнь Кули) - гомозиготная β-талассемия. При этом синтез β-цепей резко ограничен, компенсаторно увеличивается синтез γ- и λ-цепей. HbF (в его составе α- и γ-цепи) составляет до 90% и более всего гемоглобина. Кроме того, у таких больных в большем количестве, чем у здоровых встречается HbA₂ (7-15% вместо 2-3% в норме, в его составе α- и λ-цепи глобина).

Клинические проявления. Признаки заболевания появляются на первом году жизни. Характерны бледность, вялость, сниженный аппетит. Периодически появляется небольшая желтуха. У ребёнка увеличивается в объёме живот за счёт гепатоспленомегалии. Выраженная гипоксия приводит к нарушению развития ребенка: дети отстают в физическом, нервно-психическом и половом развитии, прогрессирует гипотрофия. В течение 1-го года развивается трансфузионная зависимость.

На фоне продолжающейся анемии компенсаторно расширяется плацдарм кроветворения, отмечается гиперплазия костного мозга, наиболее выраженная в костях черепа. В результате у ребёнка резко увеличиваются теменные и затылочные бугры («башенный череп»), появляются непропорционально большая голова, верхняя челюсть и скулы, широкая низкая переносица («монголоидное лицо»). Возникают очаги красного кроветворения в селезенке и печени.

В анализах крови встречаются нарастающая гипохромная анемия, ретикулоцитоз, анизоцитоз, микроцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидноклеточные эритроциты (они имеют более тёмный центр и периферию со светлым кольцом между ними), нормобласты. MCH и MCV снижены.

Биохимические сдвиги – повышены непрямой билирубин, ЛДГ, сывороточное железо и коэффициент насыщения трансферрина (КНТ), снижена общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС).

ОРЭ повышена: минимальная резистентность равна 0,40-0,30% NaCl, максимальная может возрастать до 0,1-0,2%. Из-за избыточного синтеза одной из цепей глобина развивается неэффективный эритропоэз: эритрокариоциты гибнут в костном мозге, ретикулоцитоз нарастает неадекватно степени анемии (он меньше, чем должен быть).

Рентгенологически отмечается системный остеопороз. Костномозговые каналы в трубчатых костях расширены. Губчатый слой эпиметафизов и костей свода черепа утолщен. Также выявляются участки остеопороза и остеосклероза с характерной игольчатой структурой, из-за чего кости черепа принимают вид «щётки» или «ежа». Пневматизация околоносовых пазух снижена. Возможны патологические переломы, асептический некроз головки бедренной кости.

Течение заболевания постепенно прогрессирующее, без выраженных кризов и периодов ремиссии. Прогноз неблагоприятный. Летальный исход наступает тем раньше, чем раньше появились первые признаки болезни.

Диагноз талассемии подтверждает изменение спектра гемоглобина при электрофорезе, а именно:

при β-талассемии снижается HbA (норма 96,5-98%),

повышается HbA₂ (норма 2-3,5%),

повышается HbF (норма 1-2%);

при α-талассемии – нет повышения HbA₂ и HbF.

В настоящее время проводится исследование структуры ДНК всех 4-х генов, кодирующих α-цепь (ДНК-диагностика). Выявление мутантного гена по данным полимеразной цепной реакции проводится как в пре-, так и в постнатальный период.

Дифференциальный диагноз проводится с железодефицитной анемией. При талассемии уровень сывороточного железа не изменён или повышен, ОЖСС низкая, КНТ повышен.

Основной метод лечения – регулярное (примерно каждые 4 недели) переливание эритроцитарной массы из расчёта 10-15 мл/кг. Желательно использовать отмытые или размороженные эритроциты. Цель – поддержание уровня гемоглобина на уровне не ниже 90-100 г/л. Кроме того, используются фолиевая кислота (1 мг/сут) курсом 3 недели в квартал, желчегонные средства, фитотерапия, тюбажи. Питание осуществляется в соответствии с требованиями стола №5, дополнительно назначаются продукты, богатые танином (чай, листовая зелень).

Осложнением длительной трансфузионной терапии является гемосидероз - перенасыщение тканей железом, т.к. в 2 мл крови содержится 1 мг железа. Вследствие этого может появиться застойная сердечная недостаточность, нарушается работа печени. В результате отложения железа в гипоталамусе развивается вторичный гипогонадизм.

Для выведения избытка железа из организма применяются хелатные соединения (дефероксамина мезилат, десферал). Десферал избирательно связывает трехвалентное железо, быстро выводится через почки в виде ферроксамина, придавая моче красноватый оттенок. Он назначается маленьким детям в дозе 10-20 мг/кг массы тела в сутки, подросткам 500 мг/сут, вводится подкожно в течение ночи, курс 5-6 раз в течение недели. Рекомендуется сочетать лечение десфералом с приемом внутрь 200-500 мг аскорбиновой кислоты, которая усиливает действие десферала.

Спленэктомия мало эффективна, к ней прибегают лишь при значительном увеличении селезенки, развитии лейкопении и тромбоцитопении. Не менее чем за месяц до операции вводят пневмококковую и антигемофилюсную вакцину.

При прогрессирующем течении заболевания методом выбора является пересадка костного мозга. Перспективный способ лечения - трансплантация стволовых клеток пуповинной крови.

Разрабатываются новые методы лечения талассемии с использованием цитостатиков и эритропоэтина для стимуляции синтеза HbF, а также генной инженерии для коррекции дефекта гена.

Диспансерное наблюдение проводится пожизненно.

Прогноз при большой талассемии без трансплантации костного мозга плохой, больные чаще всего погибают в детском возрасте.

Профилактика появления больных талассемией включает медико-генетическое консультирование, пренатальную диагностику заболевания.

 

МАЛАЯ ТАЛАССЕМИЯ – гетерозиготная β-талассемия. Болезнь протекает в лёгкой форме или бессимптомно. В анализах крови выявляется гипохромная анемия 1-ой, реже 2 степени, мишеневидноклеточные эритроциты, микроцитоз, ретикулоцитоз. У больных встречается HbF (до 5%) и HbA₂ (до 7%). Внутренние органы при данной форме талассемии не страдают.

Лечение в большинстве случаев не требуется. После инфекционных заболеваний у детей может снижаться уровень гемоглобина. В этом случае показана фолиевая кислота (по 1-2 мг/сут), так как потребность в ней возрастает при неэффективном эритропоэзе, который имеет место при талассемии. Противопоказаны препараты железа, так как у больных всегда есть некоторый избыток данного элемента без клиники гемосидероза. Прогноз благоприятный.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

(S-гемоглобинопатия, дрепаноцитоз)

(классификация по МКБ Х Д 57)

Это наследственная гемолитическая анемия, при которой у больного вместо нормальногогемоглобина HbA синтезируется HbS, обладающий пониженной растворимостью, изменяющий структуру в условиях гипоксии.

Наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание проявляется у гомозиготных особей. У гетерозигот HbS синтезируется, но его количество не является клинически значимым, уровень гемоглобина в пределах нормы, признаки заболевания отсутствуют. В то же время в ряде работ показано, что у гетерозигот HbS повышен риск внезапной смерти во время тяжелой физической нагрузки.

Патогенез. В HbS в отличие от HbA нарушена последовательность размещения аминокислотных остатков в β-цепи, а именно глутаминовая аминокислота в 6 положении β-цепи глобина заменена на валин. Это приводит к изменению электрического заряда гемоглобина и, соответственно, нестабильности его формы. В условиях гипоксии, при снижении парциального давления кислорода до 60 мм рт. ст. и ниже HbS изменяет свою конфигурацию, выпадает в осадок в виде веретенообразных кристаллов. В результате эритроциты приобретают серповидную форму, при повреждении мембраны кристаллами они подвергаются гемолизу.

Заболевание распространено в странах тропической Африки, Ближнего Востока, встречается у жителей Азербайджана, Грузии, Дагестана.

Клинические признаки впервые появляются чаще всего во втором полугодии жизни, когда HbF замещается на HbS. У больных отмечается умеренный постоянный гемолиз, который периодически может сменяться кризами, протекающими в различных вариантах.

Типичны вазоокклюзионные кризы. Наличие серповидноклеточных эритроцитов способствует повышению вязкости крови, замедлению кровотока в микроциркуляторном русле, что приводит к тромбозам вен брюшной полости, лёгких, селезёнки, почек, головного мозга с последующим развитием ишемических поражений и инфарктов этих органов. Больные жалуются на боли в грудной клетке, животе. У них развивается дыхательная недостаточность, лихорадка, появляется симметричный болезненный отёк кистей и стоп. Возникновение кризов провоцируется инфекцией, перегреванием и другими стрессовыми ситуациями.

У детей раннего возраста может развиться секвестрационный криз, когда внезапное скопление большого количества крови в печени и селезёнки приводит к развитию гиповолемического шока, падению артериального давления, снижению гемоглобина до 10-20 г/л и гипоксии тканей.

Кроме того, при серповидноклеточной анемии могут наблюдаться гемолитические кризы с появлением черной мочи, желтухи, выраженной бледности (особенно при сочетании с дефицитом Г-6-ФДГ) и апластические саморегулирующиеся кризы при разрушении предшественников эритроцитов в костном мозге (при парвовирусной инфекции В₁₉).

Болевые приступы - частое проявление серповидноклеточной анемии. Боль обычно локализуется в спине, ребрах и конечностях, имея постоянную локализацию и интенсивность. Изменение характера боли заставляет предположить развитие осложнения, например, холецистита. Больные отстают в физическом и половом развитии от своих сверстников. У них часто развиваются инфекционные заболевания лёгких, почек, остеомиелит, ишемические поражения сердца, глаз, язвы на нижних конечностях, желчнокаменная болезнь. Спленомегалия к 5 годам уменьшается из-за повторных инфарктов селезенки.

В клиническом анализе крови выявляются нормохромная анемия, ретикулоцитоз, длительно сохраняющийся лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом в сторону молодых форм, может отмечаться тромбоцитоз. Характерен пойкилоцитоз: типичные искривленные серповидноклеточные эритроциты (при уровне HbS более 60%), а также мишеневидные эритроциты, эритроциты с базофильной пунктацией. При развитии функционального аспленизма, возникающему обычно к 10-му году жизни ребёнка, обнаруживаются тельца Говела-Жолли. Отмечается гипербилирубинемия за счёт непрямой фракции, повышение сывороточного железа. 

Диагноз подтверждает появление серповидных эритроцитов при добавлении к образцу крови некоторых химических веществ (2% метабисульфит натрия) или после наложения жгута на основание пальца, при пробе с висячей каплей в условиях гипоксии.

Проводится электрофорез гемоглобина для выявления HbS. Благодаря этому методу можно отличить гомозиготную серповидноклеточную анемию (80-100% HbS, HbА отсутствует) от гетерозиготного состояния (20-25% HbS) или от других аномалий строения гемоглобина. С помощью полимеразной цепной реакции возможно обнаружение мутантного гена уже на ранних сроках беременности, начиная с 7-10 недель.

Дифференциальный диагноз проводится с другими видами гемолитических анемий. При серповидноклеточной анемии ОРЭ обычно нормальная или повышенная.

Лечение. При развитии секвестрационного или вазоокклюзионного криза показана инфузионная терапия, причем в первом случае используется форсированное введение жидкости для экстренного восполнения объёма циркулирующей крови. Требуется оксигенотерапия.

Выраженный болевой синдром является показанием к назначению обезболивающих средств, в том числе наркотических анальгетиков. Для улучшения реологических свойств крови показаны трентал, курантил, ацетилсалициловая кислота. Совместное применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина и гидроксимочевины повышают синтез HbF, присутствие которого переносится легче, чем HbS, и в целом уровень Hb. Более редкими становятся приступы болей.

Основной метод лечения – переливание эритроцитарной массы, используются отмытые или размороженные эритроциты. Гемотрансфузии проводятся при резком снижении гемоглобина и ретикулоцитов, повторных болевых приступах, рефракторных к обычной терапии анальгетиками.

Развитие инфекционных осложнений требует назначения комплексной антибактериальной и инфузионной терапии. Профилактически дети раннего возраста с серповидноклеточной анемией получают бициллин или оральные формы пенициллина (по 125-250 мг ежедневно), фолиевую кислоту (по 1 мг внутрь 1 раз в сутки, курс 1 месяц). Профилактическое применение антибиотиков неэффективно. В возрасте более 3 лет рекомендуется вакцинация поливалентной пневмококковой вакциной.

Перспективными методами лечения являются трансплантация костного мозга, в том числе использование для трансплантации стволовых клеток, полученных из пуповинной крови.

Больному с серповидноклеточной анемией необходимо избегать состояний, сопровождающихся развитием дегидратации и гипоксии, т.к. они провоцируют обострение заболевания. Показано ежегодное офтальмологическое обследование из-за высокой частоты ишемических поражений сетчатки. Диспансерное наблюдение проводится пожизненно.

Прогноз серьёзный, больные умирают от инфарктов внутренних органов, повторных инсультов, шока, тяжёлых инфекционных процессов. Пик смертности 1-3 года. В последние годы около 85% больных доживает до 20 лет.

Нередко выявляются смешанные гемоглобинопатии, когда у одного и того же человека встречаются различные типы патологического гемоглобина, например, HbSC, HbSD, HbSF и т.д. В большинстве случаев у таких людей развивается гемолитическая анемия, сочетающая клинические признаки соответствующих видов анемии.

Для гемоглобинопатии HbSC («африканский ревматизм») характерны боли в костях и суставах (основная жалоба), гемолитические и апластические кризы, офтальмологические осложнения (ретинопатия и инфаркты сетчатки). В анализах крови нормохромная анемия различной степени тяжести, мишеневидные эритроциты, повышение непрямого билирубина. ОРЭ не изменена. Выявление серповидноклеточных эритроцитов и мутантных генов позволяет подтвердить диагноз. Течение заболевания тяжёлое, может заканчиваться летальным исходом к 10-летнему возрасту.

МЕТГЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Это наследственная гемолитическая анемия, при которой у больного нормальныйгемоглобин частично замещён метгемоглобином. Последний намного прочнее, чем обычный гемоглобин, удерживает кислород, что приводит к гипоксии тканей. Наследственные формы метгемоглобинемии обусловлены неполноценностью восстанавливающих метгемоглобин в гемоглобин систем, они широко распространены среди якутов.

Метгемоглобинемия может быть идиопатической или провоцироваться избыточным использованием в пищу продуктов богатых нитратами и нитритами. Эти соли способствуют переходу гемоглобина в метгемоглобин.

Анемия протекает в виде кризов и периодов ремиссии. При тяжёлых формах заболевания у ребёнка сразу после рождения наблюдаются выраженный цианоз, сердечная и дыхательная недостаточность, гепатомегалия.

В лечении используются восстанавливающие средства: курсы витамина С длительно, метиленовый синий с глюкозой (хромосмон), витамин В₂ (рибофлавин), для уменьшения гипоксии тканей – оксигенотерапия.

 

ФЕРМЕНТОПАТИИ

Это наследственные гемолитические анемии, возникающие в результате дефицита и/или снижения активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их энергетического обеспечения, утилизации глюкозы, защите от окисления. В настоящее время выявлено более 20 таких ферментов. Они участвуют в пентозофосфатном цикле (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа), процессах гликолиза (пируваткиназа, гексокиназа) и реакциях восстановления глютатиона (глютатионсинтетаза, глютатионредуктаза, глютатионпероксидаза). Недостаток энергии приводит к нарушению трансмембранного переноса ионов, их дисбалансу внутри клетки, укорочению продолжительности жизни эритроцитов. Это сопровождается гипергидратацией, набуханием эритроцитов, в связи с чем при большинстве ферментопатий имеется макроцитоз.

3.1. ДЕФИЦИТ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ (Г-6-ФДГ)

Передаётся по наследству, сцеплен с Х-хромосомой. Болеют мужчины, редко женщины гомозиготы. У гетерозиготных женщин дефект фермента может не проявляться вообще, а может быть клинически значимым. Ген, отвечающий за синтез Г-6-ФДГ, расположен рядом с геном дальтонизма, поэтому нередко дефицит данного фермента сопровождается цветовой слепотой.

В мире около 300 миллионов человек являются носителями патологического гена, описано около 250 разновидностей генетического дефекта. Данный вид ферментопатии встречается преимущественно в странах Средиземноморья, в Средней Азии, Азербайджане, Дагестане, то есть совпадает с ареалом распространения малярии. Носители дефектного гена являются более устойчивыми к паразитированию в эритроцитах малярийного плазмодия.

Патогенез. Г-6-ФДГ является важным действующим началом, первым ферментом в пентозофосфатном цикле.При дефиците данного фермента нарушается процесс восстановления глютатиона и устойчивость эритроцитов к оксидантному стрессу. При поступлении в организм веществ-окислителей (в этом качестве чаще всего выступают лекарства) происходит окисление и деструктивные изменения гемоглобина, выпадение цепей глобина в осадок в эритроцитах в виде телец Гейнца. Такие эритроциты легче разрушаются, тип гемолиза – преимущественно внутрисосудистый.

Клиническая картина. Анемия при дефиците Г-6-ФДГ может протекать в виде гемолитических кризов и периодов ремиссии.

Криз провоцируется инфекцией или приёмом лекарственных средств (анальгетиков, сульфаниламидов, нитрофуранов, производных налидиксовой кислоты, НПВП, противомалярийных препаратов, туберкулостатиков, витамина К и др.), растительными продуктами (конские бобы, в меньшей степени - голубика, черника, мужской папоротник), контактом с нафталином (см. табл. 2 Приложения). Гемолитический криз может возникнуть как после употребления в пищу конских бобов, так и после вдыхания пыльцы этого растения. Такая разновидность заболевания получила название фавизм от латинского названия растения Vicia Fava. Клинические проявления заболевания обычно возникают на 2-5 сутки после контакта с провоцирующим фактором, при фавизме – через несколько часов.

Во время криза у больного появляются слабость, бледность, небольшая желтуха, тёмная моча, повышается температура. Иногда возникают тошнота и рвота, может увеличиваться селезенка. Моча приобретает насыщенный бурый или темный цвет из-за наличия свободного гемоглобина, гемосидерина.

Развитие гемолитической болезни новорожденных без иммунологического конфликта обычно является проявлением дефицита фермента Г-6-ФДГ.

У больных обычно обнаруживаются аномалии развития костной системы: башенный череп, готическое нёбо, низкая переносица.

В тяжёлых случаях высвобождение тромбопластических субстанций из разрушенных эритроцитов приводит к активации свертывающей системы, развитию тромбозов мелких сосудов, гемолитико-уремического синдрома.

В клиническом анализе крови анемия различной степени выраженности, нормальный цветовой показатель, полихромазия, ретикулоцитоз, могут встречаться макроциты и предшественники эритроцитов – нормоциты. Эритроцитарные индексы не меняются. Часто выявляется умеренный лейкоцитоз со сдвигом в сторону молодых форм. Характерна гипербилирубинемия за счёт непрямой фракции. В моче