Диагностические критерии РА ACR / EULAR 2010

А. Поражение суставов	Баллы
1 большой сустав	0 баллов
2-10 больших суставов	1
1-3 малых суставов	2
4-10 малых суставов	3
Больше 10 суставов	4
В. Серологический тест
Отрицательные РФ АЦП	0
Слабо + тесты на РФ и АЦП	1
Высоко +тесты на РФ и АЦП	2
С. Маркеры острой фазы воспаления
Нормальный СРБ и СОЭ	0
Аномальные СОЭ и СРБ	1
D. Длительность симптомов
Меньше 6 недель	0
Больше 6 недель	1

Наличие 6 из 10 баллов указывает на определённый РА

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, рекомендуемые для обследования пацинтов с подозрением на ревматоидный артрит:

1. Общий анализ крови, с подсчётов количества тромбоцитов.

2. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулиновые фракции, общий билирубин, мочевина, креатинин, электролиты, кальций, холестерин, липидный спектр крови, СРБ, ревматоидный фактор);

3. Исследование уровня антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП)

4. Общий анализ мочи, определение белка в моче

5. Исследование сывороточных иммуноглобулинов

Инструментальные методы диагностики, рекомендуемые для обследования пацинтов с подозрением на ревматоидный артрит:

Рентгенография суставов, УЗИ суставов, МРТ суставов, артроскопия, диагностическая пункция сустава(иммунологическое, цитологическое исследование, бак. посев) синовиальной жидкости.

Д ИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ следует проводить со следующими заболеваниями:

Остеоартроз, системная красная волчанка, подагра, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, бактериальный эндокардит, септический артрит, вирусные артриты, системная склеродермия, идиопатические воспалительные миопатии, смешанное заболевание соединительной ткани, лаймская болезнь, амилоидоз, саркоидоз, рецидивирующий полихондрит, фибромиалгия.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

¨ Верификация диагноза

¨ Уточнение прогноза

¨ Подбор БПВП и ГИБП в начале и на всем протяжении болезни

¨ Обострение заболевания

¨ Развитие тяжёлых оссложнений болезни или лекарственной терапии

¨ Хирургическое лечение  

ЛЕЧЕНИЕ

Цели: уменьшение или подавление симптомов артрита и внесуставных проявлений, контроль над воспалительной активностью, предотвращение прогрессирования костно-суставной деструкции, сохранение и существенное улучшение качества жизни, увеличение продолжительности жизни до популяционного уровня.

Treat toTarget (T2T) - лечение до достижения цели (рекомендации EULAR)

Общие рекомендации (исключить):

1. Стрессы

2. Инсоляции

3. Активное лечение сопутствующих инфекций при необходимости вакцинация

4. Профилактика атеросклероза - употребление пищи с малым содержанием жира, холестерина и высоким полиненасыщенных жирных кислот, прекращение курения, контроль массы тела, физические упражнения, прием фолиевой кислоты

5. Профилактика остеопороза – пища с высоким содержанием кальция, Vit Д, возможно назначение бисфосфонатов.

Медикаментозное лечение:

Базисная терапия ревматоидного артрита.

БПВП (синонимы: базисные препараты, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, медленно действующие препараты) - главный компонент лечения РА и при отсутствии противопоказаний должны быть назначены каждому пациенту с этим диагнозом. Особенно важно назначение БПВП сразу после установления диагноза на ранней стадии, когда имеется ограниченный период времени (несколько месяцев) для достижения наилучших отдаленных результатов — так называемое «терапевтическое окно»

Болезнь-модифицирующие препараты - производные аминохинолина, соли золота, сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид,циклоспорин А, азатиоприн и др.

Общие свойства:

Способствуют медленному наступлению клинического эффекта;

Уменьшают выраженность суставного синдрома(боль, отёк и др.)

Уменьшают выраженность внесуставных проявлений вплоть до полного исчезновения.

Снижают концентрацию СОЭ, СРБ

Замедляют прогрессирование хрящевой и костной деструкции

Тормозят экспрессию иммунологических показателей(РФ, АЦЦП, ЦИК)

Вызывают клинико-лабораторную ремиссию

Длительно сохраняют отчётливое улучшение после отмены препарата.

 

Метотрексат- «золотой стандарт»-терапии РА.(1952 г.). Цитотоксический препарат из группы антиметаболитов. По структуре аналог фолиевой кислоты. Каждому пациенту с РА при отсутствии явных противопоказаний должна быть назначена терапия метотрексатом.

Метотрексат является препаратом выбора при активном РА, как на ранней, так и в развернутой и поздней стадиях. Этот препарат  обладает значительной терапевтической широтой и возможностью индивидуального подбора дозировок, эффективные дозы находятся в диапазоне 15-30 мг/нед, в среднем – 20 мг/нед.

Метотрексат достаточно безопасен, требует минимального лабораторного контроля (общий анализ крови и трансаминазы), целесообразно назначение фолиевой кислоты 3-5 мг/сут в дни без введения препарата

                       Эффекты метотрексата:

Ингибирует пролиферацию Т и В лимфоцитов

Подавляет активность макрофагов

Снижает экспрессию ФНО-l,ИЛ-1, ИЛ- 8

Угнетает активность дегидрофолат-редуктазы

Подавляет хемотаксис

Антивоспалительное действие

Применяют внутрь, подкожно и внутримышечно

Основные нежелательные явления М- эрозивный стоматит, эрозивный гастрит, диспепсия, геморрагиеский энтероколит, гепатоцеллюлярный синдром, нефротоксичность, обструктивная мочекислая нефропатия.

Лефлуномид (арава)- антивоспалительное, иммуномодулирующее, антипролиферативное действие. Специально был разработан для лечения РА.

                    Биологические эффекты аравы:

Подавляет активность дегидрооротатдегидрогеназы

Тормозит клеточный цикл Т-лимфоцитов

Супрессирует синтез Ig В –лимфоцитами

Снижает экспрессию кислородных радикалов

Уменьшает деградацию хряща и кости металлопротеиназами.

                   Нежелательные явления

Желудочно-кишечная токсичность,печёночная токсичность, кожная сыпь, алопеция, цитопении, фиброзирующий альвеолит,снижение веса, лихорадка,почечная токсичность- при их развитии холестирамин по 8 гр. 3 раза в день 11 дней.

Биологическая терапия РА

Введение ГИБП стало главным прорывом в лечении ревматических заболеваний.С появлением биологических препаратов появилась возможность говорить об индукции полного выздоровления больных с ревматоидным артритом.В настоящее время ГИБП разделены на группы по их механизму действия, среди которых большую группу составляют препараты, направленные на подавление продукции ФНО альфа (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб). Наряду с ними в практическом здравоохранении используются ингибиторы ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17. ИЛ12\23. Важное место в лечении РАзанимают моноклональные антитела, направленные на ингибицию ко-стимуляции Т –клеток-абатацепт, а также препараты, действующие на В-клетки (ритуксимаб и белимумаб),иприменяемые при РА и СКВ. В последнее время в лечениии серонегативных спондилоартритов, включая псориатический артрит, широко используются устекинумаб- блокатор ИЛ12\23 и секукинумаб- ингибитор ИЛ -17.

Эффекты биологических препаратов:

 1.Иммунодепрессивный (характерна селективность).

2. Противовоспалительный

3. Антидеструктивный (способны полностью затормозить и даже предотвратить разрушение суставов).

Биологические препараты помимо положительных свойств обладают и отрицательными. Это

угнетение противоинфекционного и (потенциально) противоопухолевого иммунитета;

риск развития аллергических реакций и индуцирования аутоиммунных синдромов, связанный с тем, что биологические препараты по химической структуре являются белками;

В группу антагонистов ФНО альфа входят препараты с различным механизмом действия, в частности антитела к различным доменам ФНО альфа (человеческие или химерные), а также химерный белок, образованный при слсиянии фрагмента клеточного рецептора к ФНО аль-фа и Fc –фрагмента человеческого IgG1. Селективно связываясь с ФНО альфа и формируя иммунный комплекс, антагонисты ФНО альфа блокируют его взаимодействие с поверх-ностными клеточными р55 и р75 рецепторами иьтаким образом нейтрализуют его действие на уровне клеток-мишеней.

 

Основные ГИБП:

Ингибиторы ФНО альфа- инфликсимаб (ремикейд), голимумаб (симпони), этанерцепт  (энбрел), цертолизумаб пегол (симзия).

Ингибиторы ИЛ- 1(анакинра)

Ингибиторы ИЛ- 6 тоцилизумаб(актемра)

Модуляторы активности Т клеток(абатацепт)

CD20-моноклональные антитела – ритуксимаб(мабтера)

го л имумаб

 

 

Ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит

 ФНО альфа продуцируется преимущественно активированными моноцитами имакрофагами и вызывает образование других провоспалительных цитокинов. Стимулирует экспрессию молекул адгезии эндотелиальными клетками, облегчает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, повышает синтез металлопротеиназ, ингибирует образование протеогликанов хряща, стимулирует активность остеокластов.Посредством указанных биологических эффектов ФНО альфа отвечает за развитие воспалительного процесса в синовиальной оболочке сустава при артритах различной этиологии, а также является одним изфакторов процесса костной деструкции.

инфликс и маб

цертолизумаба пэгол

адали м у маб этанерцепт Ревматоидныйартрит

Механизм действия антагонистов ФНО альфа при ревматических заболеваниях обусловлен подавлением синтеза провоспалительных медиаторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), металлопротеиназ и др.Антагонисты ФНО альфа снижают содержание СРБ и других острофазовых белков и, возможно, предупреждают развитие внутрисуставного остеолиза. Образование иммунного комплекса ГИБП-антитело также снижает проникновение ГИБП в ткань (снижается показатель распределения). При этом антитела к ГИБП, особенно нейтрализующие, существенно влияют не толко на фармакокинетические, но и на фармакологические свойства. Пегилирование несколько снижает иммунногенность и риск образования антител.

абатацепт

тоцил из у маб

ри т у кс и маб

При РА антагонисты ФНО альфа являются средствами первого ряда среди ГИБП: их применение в комбинации с метотрексатом остаётся основным методом лечения активного РА у пациентов, не ответивших на БПВП. Эффективность лечения оценивается, как правило, в течение 12 недель.Препараты данной группы ГИБП достоверно тормозят развитие эрозивного процесса. В том числе и у больных с небольшим клиническим эффектом. В соответствии с рекомендациями EULAR2013г. выбор между антагонистами ФНО альфа (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб), анти- CTLA4(абатацепт) и анти ИЛ-6(трзилизумаб) равнозначен. Пр неэффективности одного антагониста ФНО альфа возможно назначение другого препарата из этой же группы или ГИБП другого механизма действия.

  Побочные эффекты: Общими для всех антагонистов ФНО альфа нежелательными побочными реакциями (НПР) является повышение восприимчивости к инфекциям, включая возможность реактивации туберкулёза, гистоплазмоза и гепатита В, риск развития демиенилизирующих заболеваний, волчаночноподобный синдром, появление злокачественных новообразований, тромбоэмболия, реакции гиперчувствительности.Среди наиболее частых НПР фигурируют назофарингит, инфекции мочевых и верхних дыхательных путей, боль в животе, диарея, появление АНФ и антител к двуспиральной ДНК. Туберкулёз при применении антагонистов ФНО альфа может давать атипичную клиническую картину. Учитывая риски туберкулёза, до начала терапии ГИБПвсе пациенты должны быть обследованы на предмет как активной так и латентной туберкулёзной инфекции-проба Манту, Диаскин-тест.

Отдельную проблему при лечении анти-ФНО альфа препаратами представляет их иммунногенность, степень выраженности которой связана с количеством мышиного белка в молекуле ГИБП. Вырабатываемые при этом нейтрализующие антитела к ГИБП снижают эффективность проводимой терапии и способствуют развитию инфузионных\постинъекционных реакций. Чаще всего эти антитела образуются к инфликсимабу, содержащему больше мышиного компонента, чем гуманизированные антиФНО альфа препараты. Частота их появления при РА составляет от 7до 53 % в зависимости от дозы. Назначение инфликсимаба в комбинации с метотрексатом снижает вероятность образования антител. При лечении этанерцептом и адалимумабоб антитела выявляются реже(5-17 %). При применении адалимумаба в комбинациии с метотрексатомчастота возникновения антител минимальна и составляет около 1%.

Действие антагонистов ФНО альфа вызывает небольшое, но длительно сохраняющееся увеличение содержания холестерина ЛПВП. Которое в свою очередь может оказать благоприятный эффект на сердечно-сосудистуые риски у пациентов с хроническим артритом. Доказано снижение частоты сердечно-сосудистой патологиии и летальности в группе больных РА, получавших лечение анти ФНО альфа препаратами. По сравнению с пациентами, в комплексной терапии которых данная группа препаратов не использовалась. С другой стороны, следует иметь в виду, что у больных РА с застойной сердечной недостаточностью антагонисты ФНО альфа должны применяться с особой осторожностью. Поскольку они способны приводить к декомпенсации кровообращения и увеличению летальности. Выраженная ХСН является противопоказанием для назначения ГИБП.

Класс малых молекул.