Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

 

Прием ингибиторов АПФ следует продолжить либо начать и продолжать неопределенно долго при остром ИМ, сочетающемся с СН, у больных с ФВ ЛЖ <40%, АГ, сахарным диабетом или стабильным хроническим заболеванием почек, если нет противопоказаний [ класс I, уровень А]. Ингибиторы АПФ могут применяться и у более широкого круга больных с ИМ [ класс IIa, уровень А].У больных с острым ИМ титрование дозы ингибиторов АПФ следует начать в первые 24 часа после стабилизации гемодинамики, хотя при этом есть опасность возникновения артериальной гипотонии и нарушения функции почек. При повышенном риске осложнений разумно первоначально использовать препараты с коротким периодом полувыведения (например, каптоприл), а при исходно нарушенной функции почек дождаться ее стабилизации и после начала использования ингибиторов АПФ или блокаторов рецептора ангиотензина контролировать уровень креатинина в крови.При ИМ, ХСН с ФВ ЛЖ <40% рекомендуется использовать целевые дозы препаратов, оказывающих положительное влияние на прогноз(Приложение 8).   

При непереносимости ингибиторов АПФу больных с СН или ИМ и ФВ ЛЖ <40% рекомендуются блокаторы рецептора ангиотензина [ класс I, уровень А]. Блокаторы рецептора ангиотензина могут применяться и у более широкого круга больных, которые не переносят ингибиторы АПФ [ классIIa, уровень B].

У больных с ИМ при ФВ ЛЖ ≤40% в сочетании с СН или сахарным диабетом, не имеющих существенного снижения функции почек (уровень креатинина в крови >2,5 мг/дл или >2,0 мг/дл у женщин) и гиперкалиемии (уровень калия в крови >5,0 ммоль/л), в добавление к терапевтическим дозам ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов показано использование блокатора рецепторов альдостерона (предпочтительно эплеренона) [ класс I, уровень B].

Сведения о препаратах этой группы и их дозах приведены в Приложении 7.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

 

НПВС (за исключением низких доз аспирина в качестве антиагреганта) не следует использовать при ОКСбпST из-за неблагоприятного влияния на прогноз [ класс III, уровень B ]. При этом речь идет не только о нежелательности их назначения, но и необходимости отмены во время госпитализации.

Воздействие на уровень липидов в крови

 

Уровень липидов крови натощак при ОКСбпST целесообразно определить как можно быстрее, предпочтительно в первые 24 часа после госпитализации [ класс IIa, уровень C ]. У всех больных с ОКСбпST следует начать или продолжить лечение высокой дозой статинов (в частности, аторвастатином в уточной дозе 80 мг), если к ним нет противопоказаний [ класс I, уровень А].

Антитромботическая терапия

Антитромбоцитарные препараты (антиагреганты

 

Тромбоциты играют ключевую роль в инициации и нарастании коронарного тромбоза. Поэтому лекарства, подавляющие функцию тромбоцитов, т.н. антиагреганты или антитромбоцитарные препараты являются важнейшей составляющей в патогенетической терапии ОКС. Антитромбоцитарные препараты эффективны в отношении ишемических событий как в остром периоде, так и при вторичной профилактике атеротромботических эпизодов. По меньшей мере три класса антиагрегантов доказали свою эффективность у больных ОКС (рис. 3). К ним относятся ацетилсалициловая кислота или аспирин, ингибиторы Р2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Следует упомянуть о новом классе антиагрегантов, пока еще не нашедших широкого клинического применения, – ингибиторах PAR-рецепторов тромбоцитов. Механизм действия этих препаратов связан с подавлением активации тромбоцитов, вызванной тромбином. Реальность клинической значимости ингибиторов PAR-рецепторов пока не ясна.

 

Аспирин

 

Необратимо ингибирует циклооксигеназу 1 типа, что приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах, уменьшение его образования в свою очередь снижает активацию тромбоцитов (рис. 3). Активация тромбоцитов тромбоксаном и аденозиндифосфатом (АДФ) через Р2Y₁₂ рецептор являются важнейшими механизмами, обеспечивающими тромбоцитарный ответ на повреждение сосудистой стенки. Аспирин необратимо действует на тромбоциты, поэтому его эффект сохраняется на протяжении всего периода жизни этих клеток (7 дней).

 

Рисунок 3. Механизмы действия антитромбоцитарных препаратов

АК – арахидоновая кислота; PAR -1 – рецептор, активируемый протеазами 1 типа; ТР – рецептор к тромбоксану; Р2 Y ₁₂ – рецептор к АДФ (аденозиндифосфату); IIb / IIIa – гликопротеиновые рецепторы IIb / IIIa

Для достижения быстрой блокады ЦОГ-1 рекомендуется однократная нагрузочная доза аспирина 150–300 мг. Для тех, кто не может проглотить таблетку, возможно внутривенное введение 150 мг аспирина (эта доза эквивалентна 300 мг данным per os). При отсутствии противопоказаний, аспирин рекомендован всем больным с ОКСбпST неопределённо долго, поддерживающая 75-100 мг (класс I, уровень A). При постоянном приёме аспирина достигается устойчивая блокада ЦОГ-1, поэтому специального лабораторного контроля терапии аспирином не требуется.

8.1.5.1.2. Пероральные ингибиторы P 2 Y ₁₂ рецепторов тромбоцитов

 

К этому классу препаратов относятся обратимые и необратимые блокаторы рецепторов тромбоцитов к АДФ. Среди них известны три производных тиенопиридина (не используемый в настоящее время тиклопидин, клопидогрел и празугрел; последний отсутствует в РФ). Все они являются пролекарствами и должны пройти превращение в печени с помощью изоферментов цитохрома Р450 до образования коротко живущих активных метаболитов, которые необратимо модифицируют АДФ рецептор тромбоцитов. Тромбоциты, подвергнутые действию тиенопиридинов (также как и действию аспирина), не могут восстановить свою функцию на протяжении всего периода жизни (7 дней).

В отличие от аспирина и тиенопиридинов тикагрелор и кангрелор являются прямыми, обратимыми блокаторами Р2Y₁₂ рецепторов, им не требуется метаболическая активация, а их антитромбоцитарный эффект напрямую зависит от присутствия препарата в кровотоке (Приложение 7а).

 

А. Клопидогрел

Клопидогрел(нагрузочная доза для лиц не старше 75 лет 300–600 мг, поддерживающая – 75 мг) является тиенопиридином второго поколения и представляет собой неактивное пролекарство, которое превращается в печени с помощью изоферментов цитохрома Р450 в активный метаболит. Установлено, что до 85% пролекарства гидролизуется эстеразами в неактивную форму, а оставшиеся 15% превращаются в активный метаболит, который селективно и необратимо инактивирует Р2Y₁₂ рецептор и тем самым ингибирует АДФ-вызванную агрегацию тромбоцитов. С 2001 года двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ), включающая комбинацию аспирина и клопидогрела становится стандартом лечения больных с ОКСбпST, так как она оказалась эффективнее монотерапии аспирином в отношении рецидивирующих тромботических эпизодов. Тем не менее, до 10% больных с ОКСбпST, получающих аспирин и клопидогрел, в течение года переносят повторные ишемические эпизоды, у 2% больных отмечается тромбоз стента. Частично эти негативные события могут быть связаны с недостаточным антитромбоцитарным ответом на назначение клопидогрела. Фармакодинамические и фармакокинетические исследования обнаружили индивидуальные различия в реакции пациентов на клопидогрел. Была обнаружена связь степени подавления функции тромбоцитов с ишемическими и геморрагическими осложнениями. Недостаточное подавление функции тромбоцитов ассоциировалось с риском ишемических исходов, а слишком сильное - с риском кровотечений. Имеются доказательства того, что снижение или повышение чувствительности пациентов к клопидогрелу генетически детерминировано и связано с носительством полиморфизмов, уменьшающих или увеличивающих образование активного метаболита, что клинически проявляется тромботическими эпизодами или кровотечениями.

Празугрелпредставляет собой тиенопиридин третьего поколения и также, как клопидогрел, необратимо блокирует Р2Y₁₂ рецепторы тромбоцитов и является пролекарством, но с более быстрым превращением в печени, что обеспечивает более быстрый и сильный антитромбоцитарный эффект. Изучался у больных ОКС в сравнении с клопидогрелом в нагрузочной дозе 300 мг и поддерживающей 75 мг и показал преимущества в отношении снижения суммарной частоты смерти, ИМ и инсульта в основном за счёт снижения частоты ИМ. Однако, частота крупных кровотечений оказалась существенно выше при использовании празугрела, Празугрел в сравнении с клопидогрелом оказался эффективнее в отношении возникновения тромбозов стентов, а также у пациентов с установленными стентами с лекарственным покрытием (первого поколения). Празугрел рекомендован в составе ДАТТ у больных с ОКСбпST с некоторыми ограничениями, касающимися пациентов с высоким риском кровотечения: перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаеу, старше 75 лет. На сегодняшний день празугрел отсутствует в РФ.

Б. Тикагрелор

Тикагрелор – пероральный обратимый ингибитор Р2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов с периодом полувыведения в плазме крови от 6 до 12 часов. Помимо вышеописанного механизма тикагрелор ингибирует захват аденозина клетками. Из-за обратимости действия тикагрелора на тромбоциты степень и длительность подавления Р2Y₁₂ рецепторов зависит от концентрации тикагрелора в плазме крови. При отмене тикагрелора функция тромбоцитов восстанавливается быстрее, чем при отмене клопидогрела. Тикагрелор повышает содержание лекарств, метаболизирующихся с помощью СУР3А, например, симвастатина, а умеренные ингибиторы СУР3А4, например, дилтиазем могут повышать концентрацию тикагрелора в плазме и несколько задерживать прекращение его антитромбоцитарного эффекта в случае отмены препарата.

Тикагрелор (нагрузочная доза 180 мг, поддерживающая – 90 мг х 2 раза в сутки) сравнивался с клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая – 75 мг в сутки у больных с ОКСбпST среднего и высокого риска и больных ОКСпST. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогрела в отношении снижения относительного риска суммарной частоты инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Крупных, не связанных с КШ кровотечений, больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела, но разницы в частоте угрожающих жизни и фатальных кровотечений в сравниваемых группах не было. Преимущества тикагрелора перед клопидогрелом у больных с ОКСбпST сохранялись вне зависимости от выполнения реваскуляризации в первые 10 дней от появления ОКС. У пациентов с ОКСбпST в группе тикагрелора отмечалась тенденция к снижению частоты тромбоза стента.

Снижение смертности от всех причин в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом наблюдалось вне зависимости от пола пациентов, а также в различных подгруппах больных ОКС с высоким риском (старше 75 лет, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, имеющих хроническую болезнь почек). Помимо увеличения частоты малых и крупных (не связанных с КШ) кровотечений в группе тикагрелора чаще отмечались следующие побочные эффекты: одышка (без признаков бронхоспазма), брадикардия и повышение уровня мочевой кислоты. Одышка отмечается примерно у 14% больных, у 30% больных через 7 дней приёма она исчезает или значительно уменьшается и полностью проходит после прекращения приёма тикагрелора. Частота возникновения брадикардии не превышает 4%. Требуется осторожность при назначении тикагрелора больным со склонностью к брадикардии (синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II–III степени) без установленного ЭКС. Повышение креатинина более чем на 30% отмечалось у 25% больных ОКС, принимавших тикагрелор, что требует внимания у пациентов старше 75 лет, а также при хронической почечной недостаточности. Повышение мочевой кислоты отмечается у 22%, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность у больных с исходной гиперурикемией и подагричесим артритом в анамнезе, не рекомендуется использовать препарат у больных гиперурикемической нефропатией.

Итак, ингибитор Р2Y₁₂ рецептора рекомендован в добавление к аспирину на протяжении 12 месяцев, несмотря на имеющиеся противопоказания в виде повышенного риска кровотечений (класс I, уровень А). Возможны следующие варианты.

1) Тикагрелор (нагрузочная доза 180 мг, поддерживающая 90 мг х 2 раза) при отсутствии противопоказаний (внутричерепное кровоизлияние в анамнезе или продолжающееся кровотечение) рекомендован всем больным среднего и высокого риска развития ишемических событий (с повышенным тропонином), несмотря на начальную тактику лечения и использование клопидогрела на начальном этапе лечения (класс I, уровень В).

2) Клопидогрел (нагрузочная доза 300–600 мг, поддерживающая 75 мг) рекомендован больным, которые не могут получить тикагрелор или нуждаются в приёме пероральных антикоагулянтов (класс I, уровень В).

Внутривенные ингибиторы Р2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов. Кангрелор представляет собой аналог АТФ, который обратимо связывается с Р2Y₁₂ рецепторами тромбоцитов. Препарат имеет высокое сродство к Р2Y₁₂ рецепторам и очень короткий период полужизни (менее 10 минут), что обеспечивает после внутривенного введения болюса очень быстрое и эффективное подавление АДФ-вызванной агрегации тромбоцитов. У больных с ОКСбпST функция тромбоцитов восстанавливается спустя 1-2 часа после прекращения инфузии. Кангрелор пока не утвержден в РФ.

8.1.5.1.3. Когда назначить ингибиторы Р2 Y ₁₂ рецепторов тромбоцитов больному с ОКСбп ST

В существующих рекомендациях по лечению больных с ОКСбпST от 2011 года [] указано о необходимости назначения ингибиторов Р2Y₁₂рецепторов сразу после уточнения диагноза вне зависимости от тактики лечения (инвазивной или консервативной).

8.1.5.1.4. Мониторирование функции тромбоцитов при лечения ингибиторами Р2 Y ₁₂ рецепторов

Необходимость исследования остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ) или фармакогенетического исследования может быть рассмотрена в индивидуальном порядке у пациентов, получающих клопидогрел. Исследование ОРТ оправдано в особых ситуациях, когда нет возможности заменить клопидогрел на тикагрелор и у больного имеется высокий риск тромботических осложнений. К ним относят следующие: тромбоз стента в анамнезе, опасения в отношении приверженности пациента к приёму клопидогрела, высокая остаточная реактивность вопреки регулярному приёму клопидогрела, ЧКВ на стволе ЛКА или единственной проходимой артерии.

Несмотря на определённые свидетельства связи величины ОРТ более 208 ед. у больных, принимающих клопидогрел, с ишемическими событиями, гипотеза оптимизации антитромбоцитарной терапии на основе определения лабораторного эффекта антиагреганта пока не нашла своего подтверждения, также, как и практическая значимость фармакогенетического исследования..