Теоретические основы растворения

Растворами называют однофазные системы переменного состава, образованные не менее чем двумя независимыми компонентами. Раствор состоит из растворенного лекарственного вещества и растворителя. Обычно растворителем считается тот компонент, который в чистом виде существует в том же агрегатном состоянии, что и полученный раствор. Если же оба компонента находились до растворения в одинаковом агрегатном состоянии (например, спирт и вода), то растворителем является тот компонент, который прописан в большем количестве.

    На данный момент известны три теории растворения:

- теория Аррениуса (или физическая теория) отрицает взаимодействие между молекулами лекарственного вещества и растворителя и приравнивает растворы к механическим смесям;

- теория Д.М. Менделеева (или химическая теория) утверждает, что между молекулами лекарственного вещества и растворителя существует взаимодействие, при котором образуются нестойкие соединения типа сольватов;

- теория академика И.А. Каблукова гласит, что растворы занимают промежуточное положение между химическими соединениями и механическими смесями (от химических соединений растворы отличаются переменностью состава, а от механических смесей – однородностью).

Важнейшей особенностью процесса растворения является его самопроизвольность (спонтанность). Достаточно простого соприкосновения растворяемого вещества с растворителем, чтобы через некоторое время образовалась однородная система – раствор.

    Растворители могут быть полярными и неполярными веществами. К первым относятся жидкости, сочетающие большую диэлектрическую постоянную, большой дипольный момент с наличием функциональных групп, обеспечивающих образование координационных (большей частью водородных) связей: вода, кислоты, низшие спирты и гликоли, амины и т. д. Неполярными растворителями являются жидкости с малым дипольным моментом, не имеющие активных функциональных групп, например углеводороды, галоидоалкилы и др.

    При выборе растворителя приходится пользоваться преимущественно эмпирическими правилами, поскольку предложенные теории растворимости не всегда могут объяснить сложные (как правило) соотношения между составом и свойствами растворов.

    Чаще всего руководствуются старинным правилом: «подобное растворяется в подобном» («Similia similibus solventur»). Практически это означает, что для растворения какого-либо вещества наиболее пригодны те растворители, которые структурно сходны и, следовательно, обладают близкими или аналогичными химическими свойствами.

    Так, неполярные и малополярные растворители (петролейный эфир, хлороформ, бензин, жидкий парафин и т. д.) хорошо растворяют неполярные и малополярные соединения. Полярные соединения в этих растворителях не растворяются. Растворители с резко выраженной полярностью (вода, глицерин, этиловый спирт) хорошо растворяют ионогенные вещества и плохо – неионогенные вещества неполярного характера.

    Растворимость жидкостей в жидкостях колеблется в широких пределах. Известны жидкости:

- неограниченно растворяющиеся друг в друге, т. е. сходные по типу межмолекулярного взаимодействия (вода и спирт);

- ограниченно растворимые друг в друге (эфир и вода);

- практически не растворимые друг в друге (бензол и вода).

В составе водных растворов обычно применяются жидкие лекарственные вещества, обладающие полной взаимной растворимостью, но могут быть прописаны и вещества с ограниченной растворимостью в воде.

В случае растворения в воде полярных соединений происходит гидратация полярных молекул и диссоциация их в растворе на свободные гидратированные ионы (рис.1). Например, молекулы НСl диссоциируют в водных растворах на свободные гидратированные ионы Н⁺ и Cl.

При растворении неорганических кислот в воде наблюдается выделение тепла. Например, теплота растворения Н₂SO₄ равна +22,07 ккал/(г·моль), HCl +17,94 ккал/(г·моль), HNO₃ +7,95 ккал/(г·моль). Во всех этих случаях положительный эффект гидратации значительно выше отрицательного теплового эффекта разрушения ассоциатов молекул. Аналогичная картина имеет место и при растворении этилового спирта в воде.

    При растворении жидкостей в жидкости заметнее, чем при растворении твердых веществ в жидкости, происходит увеличение или уменьшение суммарного объема. Увеличение суммарного объема обычно зависит от разрушения ассоциатов молекул. Уменьшение суммарного объема (сжатие, концентрация) чаще всего вызывается образованием соединений между смешиваемыми жидкостями.

    Изменение объема раствора, если оно вызвано его самоохлаждением или саморазогреванием при изготовлении, носит временный характер и должно учитываться при приготовлении растворов по объему.

 

Рис.1. Схема ионизации полярного электролита.

(И.А.Муравьев,1980)

 

    Ограниченная растворимость наблюдается в смесях ряда полярных и неполярных жидкостей, поляризуемость молекул которых, а следовательно, и энергия межмолекулярных дисперсионных взаимодействий резко различаются. При отсутствии химических взаимодействий растворимость максимальна в тех растворителях, межмолекулярное поле которых по интенсивности близко к молекулярному полю растворенного вещества. Для полярных жидких веществ интенсивность поля частиц пропорциональна диэлектрической постоянной.

    Диэлектрическая постоянная воды равна 80,4 (при 20°С). Следовательно, вещества, имеющие высокие диэлектрические постоянные, будут в большей или меньшей степени растворимы в воде. Например, хорошо смешивается с водой глицерин (диэлектрическая постоянная 56,2), этиловый спирт (26) и т. д. Наоборот, нерастворимы в воде петролейный эфир (1,8), четыреххлористый углерод (2,24) и т. д.

Однако это правило не всегда действительно, особенно в применении к органическим соединениям. В этих случаях на растворимость веществ оказывают влияние наличие различных конкурирующих функциональных групп, их число, относительная молекулярная масса, размер и формы молекулы и другие факторы. Например, дихлорэтан, диэлектрическая постоянная которого равна 10,4, практически нерастворим в воде, тогда как диэтиловый эфир, имеющий диэлектрическую постоянную 4,3, растворим в воде при 20°С в количестве 6,6%. Объяснение этому нужно искать в способности эфирного атома кислорода образовывать с молекулами воды нестойкие комплексы типа оксониевых соединений.

    Взаимная растворимость ограниченно растворимых жидкостей в большинстве случаев возрастает с увеличением температуры и часто при достижении определенной для каждой пары жидкостей температуры, называемой критической, жидкости полностью смешиваются друг с другом (фенол и вода при критической температуре 68,8°С и более высокой растворяются друг в друге в любых пропорциях). При изменении давления взаимная растворимость меняется незначительно.

    Растворимость газов в жидкостях принято выражать коэффициентом поглощения, который указывает, сколько объемов данного газа, приведенных к нормальным условиям (температура 0°С, давление 1 атм), растворяется в одном объеме жидкости при данной температуре и парциальном давлении газа 1 атм. Растворимость газа в жидкостях зависит от природы жидкостей и газа, давления и температуры. Зависимость растворимости газа от давления выражается законом Генри, согласно которому растворимость газа в жидкости прямо пропорциональна его давлению над раствором при неизменной температуре, однако при высоких давлениях, особенно для газов, химически взаимодействующих с растворителем, наблюдается отклонение от закона Генри. С повышением же температуры растворимость газа в жидкости уменьшается.

    Большинство твердых лекарственных вещ е ств являются кристаллическими веществами. При внесении растворяемого лекарственного вещества в жидкость, в которой оно способно раствориться, от поверхности кристаллической решетки отрываются отдельные молекулы, что может быть вызвано их собственным колебательным движением и притяжением со стороны молекул растворителя.

    Процесс растворения кристаллического вещества состоит из двух одновременно протекающих процессов: сольватации (в данном случае гидратации) частиц и разрушения кристаллической решетки.

    На рис.2 показан процесс растворения натрия хлорида (кристаллическое, ионное соединение) в воде (полярная жидкость). Ионы натрия хлорида взаимодействуют с дипольными молекулами воды: к положительному иону Na диполи обращены своими отрицательными полюсами, а к отрицательным ионам Cl - положительными. Постепенно диполи воды проникают между ионами Na и Cl в твердой фазе, отрывая их от кристалла.

    Для эффективности растворения важно, чтобы силы сцепления между молекулами растворителя и частицами растворяемого вещества были больше сил взаимного притяжения этих частиц между собой. Вода по сравнению с другими растворителями обладает огромной полярностью (самое высокое значение диэлектрической постоянной). Именно этим свойством обуславливается высокая ионизирующая способность воды и ее разрушительное действие на кристаллические решетки многих полярных соединений.

 

Рис. 2. Схема разрушения кристаллической решетки натрия хлорида в воде.

(И.А.Муравьев,1980)

 

    При растворении кристаллических веществ наблюдается поглощение или выделение теплоты. Поглощение теплоты указывает на затрату энергии, объясняется это тем, что на перевод вещества из твердого состояния в жидкое, т. е. на разрушение кристаллической решетки вещества, обязательно расходуется энергия. Например, ионы натрия и хлора до растворения натрия хлорида в воде фиксированы в узлах кристаллической решетки, обладая при этом только вращательными и колебательными движениями. После растворения, ионы получают возможность относительно свободно двигаться внутри раствора, для чего необходимо увеличение их кинетической энергии. Увеличение ее происходит за счет отнятия энергии у растворителя в форме тепла, в результате чего происходит охлаждение раствора. Чем прочнее кристаллическая решетка, тем значительнее охлаждение раствора.

    Выделение тепла при растворении веществ, всегда указывает на активно протекающую сольватацию, т. е. образование соединений между растворимым веществом и растворителем.

    Конечный тепловой эффект растворения (Q) нужно рассматривать как сумму двух слагаемых – положительного теплового эффекта сольватации (q) и отрицательного теплового эффекта разрушения кристаллической решетки (-с):

Q = q + (-c).

Знак теплового эффекта растворения будет зависеть от того, как (-с) численно больше q; в этом случае растворение вещества будет происходить с поглощением тепла. Наоборот, у веществ с непрочной кристаллической решеткой и сильно сольватируемых (гидратируемых) превалирует слагаемое q; при этом растворение будет происходить с выделением тепла. Часто положительный и отрицательный тепловые эффекты оказываются одинаковыми или очень близкими друг к другу; в таких случаях мы не замечаем при растворении охлаждения или разогревания раствора.

    Тепловой эффект растворения относят к 1 молю вещества, растворяемому в достаточно большом количестве растворителя. С поглощением тепла растворяются KNO₃ [Q=-8,52 ккал/(г·моль)], Ki (-5,11), NaCl (-1,2), NaBr (-0,19) и многие другие кристаллические вещества. С выделением тепла растворяются AgNO₃ [Q=+5,54 ккал/(г·моль)], NaOH (+10) и некоторые другие вещества. При растворении кристаллогидратов в воде наблюдается более низкий тепловой эффект, чем при растворении безводной соли. Например, теплота растворения безводного CaCl₂ равна +17,41 ккал/(г·моль), а CaCl₂·6H₂O составляет –4,31 ккал/(г·моль). Разница (+17,41)-(-4,31)=21,72 ккал представляет собой теплоту образования кристаллогидрата.

Растворение является основной стадией изготовления растворов. Знание свойств растворяемых веществ и растворителей позволяет провести эту стадию с наименьшей затратой времени. Среди всех физико-химических свойств веществ первостепенное значение имеет способность их растворяться в воде или других растворителях, что принято характеризовать растворимостью.

Растворимость  количественно определяется концентрацией насыщенного раствора при данных условиях. Численно растворимость может быть выражена теми же способами, что и концентрация раствора: например, в процентах растворенного вещества или в молях на литр раствора. Часто растворимость выражают числом граммов растворенного вещества, растворяющихся в 100 мл растворителя при данной температуре. Следует отметить, что ГФ ХI изд., ст. «Растворимость» под этим свойством подразумевает не определенную величину в указанном выше смысле, а свойство, в разных растворителях, которое может служить для ориентировочной характеристики растворяемого вещества.

Для обозначения растворимости веществ в фармакопее приняты условные термины (в пересчете на 1 г) значения которых приведены в табл.1

Таблица 1

Растворимость веществ (по ГФ ХI)

 

Условный термин	Количество растворителя, необходимое для растворения 1,0 г вещества, мл
Очень легко растворим	До 1
Легко растворим	От 1 до 10
Растворим	От 10 до 30
Умеренно растворим	От 30 до 100
Мало растворим	От 100 до 1000
Очень мало растворим	От 1000 до 10000
Практически не растворим	От 10000

 

Показатели растворимости конкретных веществ в разных растворителях приведены в частных фармакопейных статьях, где в отдельных случаях приводятся конкретные соотношения веществ и растворителя.

    Лекарственное вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживают его частицы. Для веществ, образующих при растворении мутные растворы, соответствующее указание приведено в частной статье фармакопеи.

Абсолютно нерастворимых веществ не существует, однако растворимость различных веществ очень сильно колеблется. С повышением температуры растворимость многих твердых веществ увеличивается, но изменение растворимости обычно происходит неравномерно и для каждого вещества различно. Некоторые данные из «Таблицы растворимости лекарственных препаратов» позволяют судить о различной растворимости отдельных веществ в наиболее часто применяемых растворителях (табл.2).

    Из данных табл.2 также видно, что с повышением температуры растворимость отдельных веществ в воде увеличивается резко (кислота борная, фенацетин, хинина сульфат), а других незначительно (аммония хлорид, барбитал натрия). Сравнительно редко повышение температуры ведет к уменьшению растворимости (кальция глицерофосфат).

    Некоторые лекарственные вещества, хотя и обладают довольно высокой растворимостью, растворяются медленно (меди сульфат, кислота борная). Для ускорения растворения подобных веществ, применяют такие приемы, как нагревание, предварительное измельчение растворяемого вещества и перемешивание. При нагревании уменьшается прочность кристаллической решетки, увеличивается скорость диффузии, уменьшается вязкость растворителей.

    Скорость диффузионных процессов играет существенную роль при растворении. Особенно в неполярных растворителях диффузионные силы имеют основное значение, так как образование сольватов в данном случае не происходит. Скорость диффузии увеличивается при нагревании и перемешивании. Но повышение температуры иногда вызывает и нежелательные явления: возможны потери летучих веществ (ментол, камфора и др.).

                                                                                                  Таблица 2

Растворимость некоторых лекарственных веществ

(Т.С.Кондратьева,1991)

 

Лекарственное вещество	Количество растворителя, необходимое для растворения 1,0 г вещества при 20ºС, мл
	Воды		Этанола  70-90%	Эфира	Хлоро-форма	Глице-рина
	20ºС	100ºС
Калия бромид	1,7	1	200	-	-	5
Барбитал	170	15	15 (70%)	35	70	-
Аммония хлорид	3	1,3	100 (90%)	-	-	8
Тимол	1200	-	1 (90%)	1,5	1,1	-
Фенацетин	1400	70	16 (90%)	400	30	-

 

При растворении крупнокристаллических веществ (квасцов, магния сульфата и т. д.) прибегают к предварительному измельчению, которое ускоряет растворение за счет увеличения поверхности контакта вещества с растворителем. Перемешивание при растворении облегчает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у его поверхности, создает благоприятные условия для растворения.

РАСТВОРИТЕЛИ

Растворители представляют собой индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, т.е. образовывать с ними однородные системы – растворы, состоящие из одного или нескольких компонентов. Растворители должны обладать определенной растворяющей способностью при изготовлении растворов, химической индифферентностью и биологической безвредностью, не обладать неприятным вкусом и запахом, не являться средой для размножения микроорганизмов, а также быть экономичными в производстве.

В соответствии с химической классификацией, все жидкие дисперсионные среды подразделяют на неорганические и органические соединения. Из неорганических соединений для технологии лекарственных форм наибольшее значение имеет вода, а из органических – этанол, хлороформ, эфир медицинский, глицерин, масла жирные, масло вазелиновое, димексид, полиэтиленоксид, эсилон-4, эсилон-5.

При изготовлении водных растворов для внутреннего и наружного применения используют воду очищенную.

 

 

                    ВОДА ОЧИЩЕННАЯ (AQUA PURIFICATA)

Вода очищенная фармакологически индифферентна, доступна и хорошо растворяет многие лекарственные вещества, но в то же время в ней довольно быстро гидролизуются некоторые лекарственные вещества и размножаются микроорганизмы. Качество жидких лекарственных форм в значительной степени зависит от используемого растворителя, поэтому нормирование качества указанного воды очищенной осуществляется фармакопейной статьей ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» (лат. Сilla – капля – вода, собранная каплями). Согласно данного нормативного документа, вода очищенная должна быть: бесцветной, прозрачной, без запаха и вкуса; значение рН воды может колебаться в пределах 5,0 – 7,0, сухой остаток не должен превышать 0,001%; вода не должна содержать восстанавливающихся веществ (при кипячении в течение 10 мин 100 мл воды с 2 мл кислоты серной разведенной и 1 мл 0,01 н раствора калия перманганата вода розовая окраска должна сохранятся); а также не содержать нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, кальция, тяжелых металлов, углерода диоксида. Допускается лишь наличие следов аммиака (не более 0,00002%).

По микробиологической чистоте вода очищенная должна соответствовать требованиям на питьевую воду (не более 100 микроорганизмов в 1 мл) при отсутствии бактерий сем. Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Воду очищенную используют свежеприготовленной или хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений.

Воду очищенную, согласно требований ФС 42-2619-97, можно получать следующими методами: дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом, или же комбинацией этих методов