Интравезикальная инъекция ботулинотоксина A

Инъекции ботулинотоксина в стенку мочевого пузыря все чаще применяют для лечения персистирующего или рефрактерного ургентного недержания мочи у взрослых женщин. Почти во всех исследованиях был использован ботулинотоксин A (BTX A). Методика инъекционной терапии не стандартизирована, поэтому данные, приводимые в разных работах, отличаются по количеству инъекций, месту инъекции препарата и введённой дозе (табл. 6.2). Хирургам следует знать о существовании разных форм ботулинотоксина, в частности онаботулинотоксина A (в Европе известен как ботокс), абоботулинотоксина A (в Европе известен как Dysport), инкоботулинотоксина (Xeomin), и что дозы этих препаратов не равнозначны. Эффект повторных инъекций у больных императивным недержанием мочи изучен недостаточно. Наиболее серьезный побочный эффект — увеличение объёма остаточной мочи, что повышает риск инфекции мочевых путей и требует выполнения периодической катетеризации мочевого пузыря в стерильных условиях.

■ Курс лечения одним лишь онаботулинотоксином A^T (100—300 ЕД) более эффективен, чем приём инъекции плацебо и при наблюдении в течение 12 мес позволяет достичь более высокого показателя выздоровления и уменьшения симптомов императивного недержания мочи (УД: 1a).

■ Инъекции онаботулинотоксина в дозе, превышающей 100 ЕД, сопровождаются повышением частоты необходимости выполнения периодической катетеризации мочевого пузыря (УД: 1a).

■ Инъекции онаботулинотоксина A^Tв дозе, превышающей 100 ЕД, не приводят к дальнейшему повышению качества жизни (УД: 1b).

■ Нет данных, указывающих на снижение эффективности ботулинотоксина A при повторных его инъекциях (УД: 3).

■ При лечении инъекциями ботулинотоксином A пожилых людей риск увеличения остаточного объёма мочи повышен (УД: 3).

■ Риск инфекции мочевых путей при выполнении периодической самостоятельной катетеризации мочевого пузыря повышен (УД: 1b).

■ Преимущество какого-либо одного способа инъекции ботулинотоксина A перед другими не доказано (УД: 1b).

■ При тяжёлых формах императивного недержания мочи онаботулинотоксин A^T более эффективен, чем солифенацин (УД: 1a).

■ При повторных курсах лечения онаботулинотоксином A^T необходимость прервать лечение возникает чаще (УД: 2) [19].

Таблица 6.2. Вероятность устранения недержания мочи в зависимости от дозы введённого ботулинотоксина

BTX (онаботулинотоксин A), доза (ЕД)	Достижение сухости.
	Отношение шансов (95% ДИ)
50	2,28 (0,95-5,49; р=0,07)
100	4,39 (1,91-10,12; р=0,0005)
150	4,96 (2,14-11,53; р=0,0002)
200	4,34 (2,49-7,59; р<0,00001)
300	7,05 (2,68-18,51; р<0,0001)

 

Рекомендации[19]	УУР
При ургентном недержании мочи, рефрактерном к м-холиноблокаторам, рекомендуются интравезикальные инъекции ботулинотоксина A	A
Перед применением препаратов ботулинотоксина следует уточнить торговую марку препарата, так как дозы разных препаратов не эквивалентны	A
Для снижения риска задержки мочи и развития инфекции мочевых путей рекомендуется начать инъекции ботулинотоксина A с дозы 100 ЕД	A
Больных с непродолжительным ответом на терапию следует предупредить о том, что может понадобиться длительная периодическая самостоятельная катетеризация мочевого пузыря (необходимо заручиться согласием больного и обучить его методике) и что она ассоциирована с высоким риском развития инфекции	A
Больных следует также проинформировать о лицензионных препаратах ботулинотоксина A, а также о том, что отдалённые побочные эффекты, хотя и маловероятны, пока не изучены	A

Отведение мочи

Необходимость в таких операциях при императивном недержании мочи, не связанном с нейрогенным механизмом, возникает редко. Исследования, специально посвящённые изучению результатов этих операций при императивном недержании, не связанном с нейрогенным

механизмом, не проводились, хотя кокрановская группа представила обзор по этой теме [24, 27].

■ Данные об эффективности аугментационной цистопластики и отведения мочи у больных с гиперактивностью детрузора неубедительны (УД: 3).

■ Как аугментационная цистопластика, так и операция по отведению мочи характеризуются очень высокой частотой осложнений в раннем и отдалённом периоде (УД: 3).

■ Необходимость в периодической самостоятельной катетеризации мочевого пузыря после аугментационной цистопластики возникает очень часто (УД: 3).

■ Сравнительное изучение эффективности и побочных эффектов аугментационной цистопластики и отведения мочи не проводилось (УД: 3).

■ Эффективность миэктомии детрузора в отдалённом периоде у больных идиопатической гиперактивностью детрузора не доказа-

на (УД: 3) [19].
Рекомендации [19]	УУР
Аугментационную цистопластику можно предложить лишь тем больным с гиперактивностью детрузора и недержанием мочи, у которых консервативная терапия оказалась безуспешной, и рассматривался вопрос о возможности выполнения инъекций ботулинотоксина и электростимуляции сакрального нерва	C
Больных, которым предполагается выполнить аугментационную цистопластику, следует предупредить о высоком риске периодической самостоятельной катетеризации мочевого пузыря; важно заручиться их согласием на операцию и обучить самостоятельной катетеризации мочевого пузыря	C
Не следует предлагать миэктомию детрузора в качестве лечения недержания мочи	C
Отведение мочи целесообразно выполнить лишь тем больным, которым менее инвазивные методы и способы лечения недержания мочи не помогли и которым будет наложена стома	C
Больных, которым предполагается выполнить аугментационную цистопластику или операцию отведения мочи, следует предупредить о высоком риске ранних и поздних осложнений, а также о незначительно повышенном риске рака	C
Больных, которым была выполнена аугментационная цистопластика или операция отведения мочи, необходимо наблюдать пожизненно	C

Согласно общепринятым рекомендациям, методом выбора в лечении ургентного недержания мочи, обусловленного гиперактивностью мочевого пузыря, служит фармакотерапия, затем следуют поведенческая терапия, физиотерапия и остальные виды лечения.

Фармакотерапия

Фармакотерапия — один из первых и самых распространённых методов лечения гиперактивного мочевого пузыря и обусловленного им

ургентного недержания мочи. Медикаментозную терапию применяют в качестве первичного метода для всех пациентов с гиперактивным мочевым пузырём и ургентным недержанием мочи. Метод вызывает интерес, прежде всего, благодаря доступности, возможности длительного применения, индивидуального подбора дозы и режима терапии.

Ее цель — устранение ведущих симптомов, что непосредственно связано с улучшением уродинамических показателей: снижением активности детрузора, увеличением функциональной ёмкости мочевого пузыря. Требования к препаратам для фармакологической коррекции:

■ селективность воздействия на мочевой пузырь;

■ хорошая переносимость;

■ возможность длительной терапии;

■ эффективное воздействие на основные симптомы.

Связь гиперактивности детрузора с повышением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы доказана и объясняет лечебный эффект применения блокаторов периферических мускариновых холинорецепторов. На их фоне влияние парасимпатического звена ослабевает, а симпатического — возрастает, вследствие этого:

■ снижается внутрипузырное давление;

■ снижаются или подавляются некоординированные сокращения детрузора;

■ увеличивается эффективная ёмкость мочевого пузыря;

■ улучшается адаптационная функция детрузора. М-холиноблокаторы — препараты выбора в лечении данного состояния.

В настоящий момент наиболее часто при лечении гиперактивного мочевого пузыря и ургентного недержания мочи применяют препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря — м-холиноблокаторы. Большинство из этих препаратов вызывает неизбежные нежелательные явления, что обусловливает необходимость поддержания баланса между их преимуществами и недостатками. Антимускариновое действие обычно вызывает:

■ сухость во рту;

■ запор;

■ трудности аккомодации;

■ сонливость.

Препараты нельзя назначать больным с сильно нарушенным оттоком мочи из мочевого пузыря (обструктивной уропатией), обструкцией кишечника, язвенным колитом, глаукомой и миастенией. На фоне приёма этих лекарственных средств у пациентов развивается замедленная реакция, им нужно проявлять осторожность при вождении автомобиля или работе с опасными механизмами.

Одним из самых известных антихолинергических препаратов является атропин, оказывающий выраженное системное действие. Отсутствие

селективности действия препарата, вне всякого сомнения, становится негативным фактором, так как определяет низкую эффективность его терапевтических доз в отношении симптомов гиперактивности. Препарат в настоящий момент представляет больше исторический интерес, его практически не назначают при гиперактивности детрузора.

В настоящее время при ургентном недержании мочи применяются следующие м-холиноблокаторы.

■ Оксибутинин. Необходим индивидуальный подбор дозы. Пациентов предупреждают, что это займет определённый период времени, в течение которого необходимо посещать врача. Оптимальной считают дозу, дающую нужный эффект при минимальных побочных действиях. Дозы для приёма внутрь составляют от 2,5 мг однократно до 5 мг 4 раза в день. Стандартная стартовая доза для взрослых составляет 5 мг 2—3 раза в день. У пожилых пациентов рациональная стартовая доза составляет 2,5 мг 2—3 раза в день. Доза должна оставаться неизменной в течение 7 дней до корректировки (уменьшения или увеличения, в зависимости от выраженности клинического эффекта). Несмотря на достаточную эффективность, оксибутинин обладает рядом особенностей. Это, прежде всего, отсутствие селективности в отношении мочевого пузыря, что обусловливает возможную плохую переносимость, необходимость титрования дозы, а также наличие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и расстройства когнитивной функции.

■ Толтеродин — лекарственное средство с антимускариновым действием, оказывающее на мочевой пузырь такое же влияние, как и оксибутинин, но обладающее незначительным влиянием на мускариновые рецепторы слюнных желёз. Толтеродин переносится лучше, обеспечивает большую комплаентность (приверженность лечению) пациентов по сравнению с оксибутинином. Применяют таблетки 2 мг 2 раза в день или капсулы пролонгированного действия по 4 мг, используемые 1 раз в день (за исключением больных с выраженными нарушениями функций печени и почек — в этом случае применяют капсулы по 2 мг 1 раз в день).

■ Солифенацин — наиболее селективный специфический конкурентный ингибитор мускариновых рецепторов. Селективность солифенацина по отношению к мочевому пузырю значительно выше в сравнении с толтеродином и оксибутинином, что обусловливает возможность его длительного применения при минимальном количестве побочных эффектов. Используемые дозировки — по 5 мг/ сут, а при необходимости с целью повышения эффективности препарата дозу можно повысить до 10 мг 1 раз в сутки.

■ Троспия хлорид — парасимпатолитик с периферическим, атропиноподобным действием, а также ганглионарным миотропным действием, подобным таковому у папаверина. Дозу подбирают ин-

дивидуально: от 30 до 90 мг/сут. Концентрация троспия хлорида при однократном приёме от 20 до 60 мг пропорциональна принятой дозе.

В настоящее время становится интересным использование в лечении гиперактивного мочевого пузыря β -адреномиметиков, что продиктовано наличием побочных эффектов м-холиноблокаторов. Стимуляция β-адренорецепторов уротелия приводит к выделению оксида азота (NO), который, в свою очередь, способен регулировать активность афферентных нервов. β-адреномиметики могут индуцировать выделение из уротелия ингибитора, обладающего способностью подавлять сокращения гладкой мускулатуры. Таким препаратом является мирабегрон.

У женщин в климактерическом периоде базой лечения нарушений мочеиспускания, включая ургентные, служат эстрогены. В период постменопаузы эффективность лечения увеличивается при назначении заместительной гормональной терапии. Исследованиями последних лет установлено, что заместительная гормональная терапия служит основой лечения при императивных нарушениях мочеиспускания у пациенток в различных фазах климактерического периода, а так называемые селективные модуляторы негормональных рецепторов мочеполового тракта подбирают индивидуально и рассматривают как адъювантную терапию.

Гормональную заместительную терапию урогенитальных расстройств можно осуществлять препаратами как с системным, так и с местным действием. К системным относятся все препараты, содержащие 17-β-эстрадиол, эстрадиола валерат или конъюгированные эстрогены. К местной гормональной заместительной терапии относят препараты, содержащие эстриол — слабый эстроген, обладающий тропностью в отношении структур урогенитального тракта.

Местную терапию в виде вагинального крема или суппозиториев с эстриолом можно использовать в следующих случаях:

■ наличие изолированных урогенитальных расстройств;

■ наличие абсолютных противопоказаний к системной терапии;

■ неполное купирование при системной терапии симптомов атрофического вагинита и атрофических расстройств мочеиспускания (возможно сочетание системной и местной терапии);

■ нежелание пациентки подвергаться системной заместительной гормональной терапии;

■ при первом обращении к гинекологу-эндокринологу по поводу урогенитальных расстройств в возрасте старше 65 лет.

При выборе системной или местной заместительной гормонотерапии учитывают следующие факторы:

■ возраст пациентки;

■ длительность периода постменопаузы;

■ гистерэктомию с придатками (или без) в анамнезе;

■ форму выпуска препарата;

■ предполагаемую длительность воздействия при лечении урогенитальных расстройств в сочетании с климактерическим синдромом, риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

Традиционный метод лечения нейрогенной гиперактивности мочевого пузыря — стимуляция сакрального нерва, снижающая сократительную активность детрузора, повышающая растяжимость детрузора и уменьшающая выраженность детрузорно-сфинктерной диссинергии. Однако для достижения клинического эффекта необходимо проводить электростимуляцию не менее 3 мес, что проблематично для неврологических больных, а побочные эффекты (болевые ощущения и дискомфорт в области воздействия) нередко вынуждают больных отказаться от этого метода.

Метод нейромодуляции заднего нерва бедренной кости для лечения нейрогенных нарушений мочеиспускания имеет свои преимущества при неэффективности других видов лечения.

Рекомендации [19]	УУР
Лечение взрослых пациентов с ургентным недержанием мочи рекомендуется начать с назначения м-холиноблокаторов короткого или пролонгированного действия	A
Если лечение взрослых с ургентным недержанием мочи м-холиноблокаторами короткого действия оказалось неэффективным, целесообразно перейти на препараты более длительного действия	A
При лечении больных ургентным недержанием мочи м-холиноблокаторами необходим ранний анализ эффективности и побочных эффектов (в первые 30 дней)	A
При назначении м-холиноблокаторов пожилым больным следует помнить о риске побочных эффектов в виде нарушения когнитивной функции, особенно у тех, кто получает антихолинэстеразные препараты	C
Следует избегать назначения оксибутинина быстрого действия больным с нарушенной когнитивной функцией	A
Больным, у которых имеется нарушение когнитивной функции, желательно назначить троспия хлорид	B
Больным с нарушением когнитивной функции назначать м-холиноблокаторы следует с осторожностью	B
Больным, у которых повышен риск появления нарушений когнитивной функции, перед назначением терапии по поводу недержания мочи следует провести объективное исследование умственной деятельности	C

Десмопрессин — синтетический аналог вазопрессина (известен также как антидиуретический гормон), который усиливает реабсорбцию воды в собирательных трубочках почек, не повышая при этом артериального давления. Его можно назначать внутрь, интраназально или в виде инъекций. Десмопрессин — наиболее часто применяют для лечения несахарного диабета, а также ночного энуреза (назначают на ночь) [19].

■ Риск подтекания мочи при недержании уменьшается в течение первых 4 ч после приёма десмопрессина, после 4 ч этот эффект препарата исчезает (УД: 1b).

■ Длительный приём десмопрессина не уменьшает и не устраняет симптомов недержания мочи (УД: 1b).

■ Регулярный приём десмопрессина вызывает гипонатриемию (УД: 3)

[19].

Рекомендации [19]	УУР
Десмопрессин рекомендуется назначать в тех случаях, когда необходимо уменьшить симптомы недержания мочи на непродолжительное время, при этом больных следует предупредить, что применение десмопрессина с этой целью выходит за рамки утверждённых показаний	B
Не следует применять десмопрессин для длительной терапии недержания мочи	A