Современные  антидепрессанты – СИОЗС и ИОЗСН – более оптимально переносятся больными, что позволяет применять их в больших дозах, достаточных для того, чтобы быть эффективными у большинства больных.

Антидепрессанты широко распределяются по всему организму. Они липофильны и хорошо растворяются в жирах и поэтому также хорошо проникают через ГЭБ. После метаболизма в печени, большинство метаболитов соединяются с инактивными субстанциями и выводятся почками.

У некоторых антидепрессантов могут быть активными их метаболиты, при этом их активность может отличаться от исходного препарата. Например, метаболиты некоторых трициклических антидепрессантов (дезипрамина, нортриптилина) обладают большим действием на обратный захват НА, тогда как исходные вещества имеют тенденцию большей блокады обратного захвата Серотонина.   А общий эффект вещества зависит от действия как основного препарата, так и его метаболита. Метаболит флуоксетина норфлуоксетин также активен, как и сам флуоксетин, но имеет много больший период полураспада - в 5-7 дней. Это же справедливо для метаболита ИОЗСН венлафаксина.

Период полураспада у различных антидепрессантов довольно различен. Например, период полураспада флуоксетина и его метаболита отчетливо длительнее, чем у других СИОЗС. Это делает не слишком важным случайный пропуск больным  очередного приема этого препарата. Но с другой стороны, длительный период полураспада увеличивает время, требуемое для полного выведения лекарства из организма. Это важно учитывать, когда один антидепрессант приходится заменять на другой.

Если период полураспада препарата 20 и более часов, то можно давать его один раз в день, что упрощает прием этого препарата для пациента.

Необратимые ингибиторы МАО оказывают стойкий эффект на МАО, в результате чего продолжительность их действия не совпадает с содержанием таких лекарств в плазме крови. Последствия их применения сохраняются до момента восстановления содержания фермента МАО в организме. Поэтому требуется обычно не менее 2 недель на восстановление нормального содержания МАО в организме. Кроме того, применение необратимых ингибиторов МАО требует ограничений в приеме пищи, содержащей тирамин, который также метаболизируется МАО (сыры, копчености, бананы, красное вино и др.). Употребление пищи, содержащей это вещество, при употреблении ИМАО ведет к накоплению тирамина и так называемому тираминовому («сырному») синдрому. Он проявляется в виде гипертензии, тошноты, рвоты, головной боли и ряда других симптомов при одновременном применении ингибиторов МАО с перечисленными пищевыми продуктами, содержащими тирамин или его предшественник тирозин. Но применение обратимых ингибиторов МАО (моклобемида, пиразидола) не требует 2-х недельного  периода для восстановления содержания МАО, а также и не требует ограничений в приеме пищи, содержащей тирамин (сыры, копчености, бананы, красное вино и др.).  

4. Классификация антидепрессантов и характеристика  отдельных представителей

Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

Эти препараты в настоящее время перешли в разряд препаратов второго ряда при лечении депрессии, т.к. их заместили СИОЗС, ИОЗСН и другие типы антидепрессантов.  Но в некоторых случаях в нашей стране и сейчас употребляются такие ТЦА, как кломипрамин (анафранил), амитриптилин, имипрамин (мелипрамин) и родственный им четырехциклический людиомил.

Трициклические препараты обладают выраженной липофильностью, следовательно, легко могут проникать в мозг и другие ткани. Они также в значительной степени связываются с белками плазмы. Вследствие высокой липофильности и связи с белками плазмы, выведение их в случаях передозировки посредством гемодиализа неэффективно.

Метаболизм и выведение ТЦА проходят две фазы: половина дозы выводится спустя примерно 48-72 часа, а оставшаяся часть, связанная с белками плазмы и тканями, медленно выводится в течение нескольких недель. Существуют значительные индивидуальные различия в скорости метаболизма трициклических антидепрессантов, которые зависят от генетических факторов, возраста и параллельно принимаемых препаратов. В действительности эффективные концентрации препарата в плазме крови у отдельных больных могут различаться в 300 раз.

Перед назначением циклических антидепрессантов необходимо собрать медицинский анамнез и провести обследование больного. Особое внимание следует обратить на наличие у пациента нарушений сердечной проводимости, являющихся основным медицинским противопоказанием к назначению ТЦА. Всем пациентам с наличием в анамнезе сердечной патологии или с установленным диагнозом какой-либо болезни сердца должно проводиться полное электрокардиографическое исследование (ЭКГ).

ТЦА начинают применять с низких доз с постепенной титрацией до достижения терапевтического уровня. У здоровых взрослых стандартной начальной дозой является 25-50 мг амитриптилина, имипрамина или анафранила. В амбулаторных условиях лучше начинать с 12,5 мг. Суточная доза ТЦА дается обычно в один прием на ночь для повышения уровня соблюдения больным режима терапии и при использовании седативного компонента для облегчения засыпания. Если побочные эффекты возникают вследствие высокого пикового уровня препарата в крови, то доза разделяется на несколько приемов. При переносимости пациентом побочных явлений доза увеличивается на 50 мг каждые 3-4 дня до 150-250 мг в сутки на ночь. Редко можно поднимать дозу до 300 мг, обычно только в стационарных условиях. В нашей стране имипрамин не рекомендуется давать на ночь.

Если при получении пациентом максимальной дозы препарата на протяжении 4-6 недель нет терапевтического эффекта, необходимо заменить антидепрессант.   Прекращение лечения осуществляется посредством постепенного снижения дозы во избежание появления симптомов отмены.

При успешном лечении дозу циклических антидепрессантов также следует снижать постепенно, чтобы избежать развития симптомов отмены или раннего рецидива депрессии. Симптомы отмены могут частично отражать холинергические реакции и включают гастроинтестинальные жалобы, недомогание, озноб, острый ринит и боли в мышцах. Если депрессивные симптомы появляются в период снижения дозы или сразу после этого, целесообразно продолжить прием эффективной антидепрессивной дозы в течение, как минимум, последующих 6 месяцев.

Побочные явления ТЦА: ортостатическая гипотензия, хинидиноподобное действие на сердце (т.к. ТЦА снижают возбудимость, проводимость и автоматизм волокон проводящей системы сердца),  все типичные антихолинергические явления, включая когнитивные нарушения, особенно у пожилых, вплоть до делирия. ТЦА способны снижать порог судорожной готовности. Вследствие сродства к Н1-рецепторам у трицикликов часто выражен побочный седативный эффект, к которому через некоторое время (несколько недель или месяцев) может развиваться толерантность. Кроме того, циклические антидепрессанты могут вызывать значительное увеличение веса, сексуальные нарушения, чаще всего в виде эректильной дисфункции у мужчин, а также потливость. Одновременный прием более 1 г ТЦА  (40 табл. по 25 мг.) часто является токсичным и может привести к летальному исходу. Смерть наступает от сердечной аритмии, гипотонии или некупируемого судорожного припадка.

 Людиомил – четырехциклический антидепрессант и по механизму действия похож на трициклики, но имеет значительно лучшую переносимость. Ингибирует в большей степени обратный захват НА, а не серотонина. Назначают 2 раза в сутки или 1 раз всю суточную дозу во второй половине дня. Начинают с 25 мг, с повышением каждые 3 дня на 25 мг до максимальной суточной дозы препарата в стационарных условиях - 250 мг. (амб. – не более 150 мг.). Препарат лучше переносится, чем трициклики. Пациентам пожилого возраста препарат рекомендуется назначать в меньших дозах: начиная с 12,5 х 2-3 раза в сутки. Лудиомил можно также вводить инъекционно, в том числе, в/в капельно на 250,0 физ. раствора - суточная доза составляет от 25 до 100 мг. При наличии четкой положительной динамики симптомов (обычно в пределах 1–2 нед.), следует перейти на назначение препарата внутрь.   Конец 1 ч.

Ингибиторы МАО

В целом, если назначаются адекватные дозы, то ИМАО, по меньшей мере, столь же эффективны при больших депрессиях и панических расстройствах, как и другие препараты.

В России сейчас применяются только обратимые ИМАО.   В США и некоторых странах Европы необратимые ИМАО применяются до сих пор.  Хотя необратимые ИМАО в России сейчас не применяются, но на всякий случай следует помнить, что перед их назначением важно проинформировать пациента о риске взаимодействия с пищевыми продуктами, напитками и медикаментами, содержащими тирамин и другие амины.    Полезно иметь заранее подготовленный список ограничений, который необходимо передать пациенту. Назначение препаратов обязательно обговаривают с родственниками, чтобы избежать употребления запрещенных продуктов (сыра, копченостей и др.). Следует обсудить с больным симптомы гипертонического криза и дать инструкцию, что в случае повышения давления необходимо немедленно связаться с лечащим врачом или обратиться в кабинет неотложной помощи.

Обратимые ИМАО: моклобемид (аурорикс) и пиразидол. Они не вызвают тираминового (сырного) синдрома в отличие от необратимых. Обратимые  ИМАО иногда применяют совместно с антидепрессантами других классов для преодоления резистентности депрессивных проявлений. С необратимыми ИМАО такие сочетания в любом случае исключены, т.к. одновременное применение необратимых ИМАО и серотонинергических препаратов, включая некоторые ТЦА (например, кломипрамин), СИОЗС и буспирон, может приводить к развитию серотонинового синдрома. Это состояние может представлять потенциальную опасность для жизни. В слабой форме этот синдром характеризуется тахикардией, гипертензией, лихорадкой, дрожанием глазных яблок, миоклоническими подергиваниями. Тяжелая форма может проявляться выраженной гипертермией, комой, конвульсиями, вплоть до летального исхода.

Моклобемид (Аурорикс) в нашей стране зарегистрирован и продается, но используется редко, т.к. очень дорог. Показан для лечения депрессивного эпизода и социальной фобии. Не вызывает набора веса и не имеет побочных антихолинергического, кардиотоксического и седативного эффектов. Поэтому может применяться и у пожилых лиц старше 60 лет, а также у лиц с кардиальной патологией. В отличие от других классов антидепрессантов, применение моклобемида может приводить к улучшение состояния уже с 5-7 дня лечения.   Один из лучших препаратов для лечения социальной фобии, т.к. считается, что необратимые ИМАО наиболее эффективны при лечении этого расстройства. Но применяется в нашей стране редко из-за высокой стоимости. Максимальный эффект при лечении социофобии развивается через 2-2,5 месяца.  В лечении депрессивных расстройств также эффективен, как трициклики, СИОЗС и ИОЗСН.   Может применяться совместно с СИОЗС и другими АД при резистентных депрессиях. При этом серотониновый синдром развивается очень редко.  

Пиразидол (пирлиндол) – отчественный препарат, один из немногих психотропных препаратов, разработанных в России и имеющих реальную эффективность. Повышает содержание в ЦНС нейромедиаторных моноаминов, преимущественно серотонина и норадреналина, и относительно мало влияет на содержание  тирамина, что создаёт очень редкое развитие «сырного» синдрома.  

Показан для лечения большого депрессивного расстройства. Считается, что препарат особенно показан при депрессиях с психомоторной заторможенностью, а также при депрессиях с ипохондрической и неврозоподобной симптоматикой. При необходимости можно сочетать пиразидол с другими антидепрессантами (за исключением необратимых ингибиторов МАО) и антипсихотиками. Преимущества: в отличие от трициклических антидепрессантов, пиразидол не оказывает антихолинергического действия, не кардиотоксичен. Хорошая переносимость позволяет применять пиразидол у больных с сопутствующими соматическими заболеваниями. Имеются данные об использовании пиразидола при лечении депрессивных состояний у больных со стенокардией.

 Кроме того, отсутствие холинолитического действия у Пиразидола позволяет применять его у больных, которым противопоказаны антидепрессанты, обладающие холинолитической активностью (при глаукоме, аденоме предстательной железы и др.), например ТЦА. Иногда вызывает явления возбудимости, неугомонности.    Дозы: начиная с 50-100 мг сутки в два приема дозу повышают до 300-400 мг/сутки на 2-3 раза в день. Хороший антидепрессивный эффект проявляется только на дозах 200-300 мг/сутки и выше.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИОЗС

В последние годы СИОЗС рассматриваются как препараты первого ряда при лечение депрессивных расстройств в структуре рекуррентного депрессивного расстройства. У больных с высоким риском суицида СИОЗС во всех случаях предпочтительнее в качестве первого курса терапии, чем трициклические соединения, т.к. риск потенциальной летальности при передозировке этих препаратов невысок.

Успех и широкая распространенность СИОЗС обосновывается, главным образом, отсутствием тяжелых побочных эффектов, свойственных циклическим антидепрессантам. У них отсутствуют антихолинергическое, антигистаминергическое, анти-α-адренергическое и кардиотоксическое действия. У всех СИОЗС, кроме паксила, нет или почти нет эффекта увеличения веса и даже наоборот. Все это обусловило широкое признание этих препаратов, как пациентами, так и врачами.  Мягкий спектр побочных эффектов сделал возможным назначение пациентам адекватных терапевтических доз, как в остром состоянии, так и при длительной терапии.   

Побочные явления СИОЗС включают в себя нередко возникающие в начале лечения тревогу и возбуждение, тошноту (довольно часто) и прочие гастроинтестинальные симптомы, головные боли и сексуальную дисфункцию и временами возникающую апатию при длительной терапии. Снижение либидо, задержка эякуляции или аноргазмия возникают примерно у трети или более пациентов, получающих СИОЗС. Хотя данные побочные эффекты иногда исчезают самопроизвольно, часто они присутствуют на протяжении длительного времени. Для коррекции  сексуальных расстройств, вызванных СИОЗС допустимо назначения Буспирона (спитомина), Силденафила (Виагра), Йохимбина (альфа-1и 2адреноблокатор) в терапевтических дозах.

Пожилые пациенты в основном легче переносят побочные эффекты СИОЗС, чем антихолинергические и кардиоваскулярные побочные эффекты ТЦА и родственных им циклических соединений. Однако у пожилых людей чаще снижен печеночный метаболизм, поэтому пожилые пациенты должны получать меньшие дозы, особенно в начале терапии, также титрацию дозы следует проводить медленно, а максимальная терапевтическая дозировка обычно  меньше, чем у молодых больных. Отмена СИОЗС проводится постепенно из-за возможности явлений отмены, особенно это справедливо для СИОЗС с относительно более коротким периодом полувыведения типа паксила (пароксетина).

Флуоксетин (прозак): эффективен при большой депрессии, а также при тревожных и прочих расстройствах. Имеет подтвержденную эффективность при ОКР, ПТСР, предменструальном синдроме и ПДР (предменструальном дисфорическом расстройстве), паническом расстройстве, социальной фобии и булимии. Прием флуоксетина обычно начинают с дозы 20 мг один раз в сутки, в основном утром, т.к. у некоторых пациентов он может оказывать активирующее действие, которое больше похоже на акатизию. Впрочем, вероятность развития активации в начале лечения равна вероятности развития седации. Дозы свыше 20 мг могут приниматься одномоментно или разделяться на несколько приемов. Начальный антидепрессивный эффект развивается обычно в течение 2-4 недель, для наступления ремиссии часто требуется 6-12 недель. По этой причине, а также учитывая период полураспада флуоксетина (2-4 дня в среднем для флуоксетина и 7-9 дней для его активного метаболита норфлуоксетина), перед увеличением дозы целесообразно выждать не менее четырех недель.

При ОКР и булимии дозы флуоксетина иногда повышаются от 60 до 80 мг/сут, но при депрессии - обычно 20-40 мг/сут. Использование минимально эффективных доз уменьшает выраженность побочных эффектов и, следовательно, улучшает соблюдение больным режима терапии. Существуют данные, что поддерживающая терапия может быть эффективна при приеме препарата в дозе 60-90 мг один раз в неделю. Может применяться в подростковом и даже детском возрасте.

Побочные эффекты флуоксетина наиболее часто развиваются в начале лечения: ажитация, легкая акатизия, иногда бессонница. Если симптомы острые, стойкие и тяжело переносятся больным, то может потребоваться снижение дозировки, либо временное назначение бензодиазепинов.