Е.Г.Минков ЛЕКЦИЯ. Психофармакология антидепрессантов

Е.Г.Минков ЛЕКЦИЯ. Психофармакология антидепрессантов

Антидепрессанты – это группа лекарственных средств, которые широко применяют в психиатрии для лечения широкого круга психопатологических синдромов. Это только в начале их внедрения в практику они применялись для лечения депрессивных расстройств. В последние десятилетия доказана их эффективность также и при лечении невротических и неврозоподобных расстройств – это генерализованное тревожное и паническое расстройства, фобии, прежде всего, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, ПТСР. Они применяются также и при лечении хронических болевых состояний, в наркологической практике и при ряде других патологических состояний.

Введение. История открытия и внедрения антидепрессантов и их общие характеристики

А). История открытия и внедрения в клиническую практику

Первым препаратом с антидепрессивным эффектом, внедренным в практику был имипрамин (в РФ – мелипрамин). Он был разработан швейцарской фармкомпанией Сиба-Гейги (сейчас в составе компании Новартис) в конце 50-х годов прошлого века и его антидепрессивные свойства впервые были установлены и описаны психиатром, работавшим в этой компании, Роландом Куном. Эти данные в дальнейшем привели к разработке целого ряда лекарств со схожей с имипрамином химической трициклической структурой, которые также обладали свойством облегчать депрессивные проявления.   Все антидепрессивные препараты со схожей с имипрамином трициклической структурой были объединены в группу трициклических антидепрессантов. Трициклические антидепрессанты в течение 30 лет - с 60-х по 80-е годы прошлого века были препаратами первого выбора для лечения депрессий, но используются в практике в определенных ситуациях и до сих пор.

Также в конце 50-х годов прошлого века в практику была внедрена и другая группа препаратов с антидепрессивными свойствами – ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНООКСИДАЗЫ (МАО). Моноаминооксидаза - это фермент, который вызывает в организме распад моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина и др.) и, соответственно, ингибирование этого фермента приводит к повышению концентрации моноаминов в мозге.   Вначале было подмечено, что одно из лекарств, имеющее свойство ингибировать МАО, и применяемое для лечения туберкулеза – ипрониазид – оказывает лечебное действие на настроение тех туберкулезных больных, у которых также наблюдались и проявления депрессии.  

Из-за гепатотоксичности ипрониазида от его использования очень быстро отказались, но получили распространение для лечения депрессии другие препараты с ингибирующим действием на фермент МАО – изониазид, фенелзин, ниаламид (последний одно время выпускался и широко использовался в СССР). Эти препараты получили название необратимых ИМАО, т.к. их применение приводило к полному разрушению МАО в мозге и необходимости ее нового синтеза, что занимает 2 недели и более.   

Вскоре были получены и обратимые ИМАО – препараты, которые не образовывали прочных связей с МАО, а полученный комплекс постепенно распадался, оставляя фермент МАО неповрежденным и активным. К обратимым ИМАО относится моклобемид (аурорикс) и разработанный в нашей стране пиразидол, который широко используется до сих пор.

Что касается необратимых ИМАО, то в настоящее время в РФ из-за своих выраженных побочных эффектов они более не применяются. Но в некоторых других странах они применяются до сих пор, но не как препараты первого выбора.

С конца 80-х – начала 90-х годов прошлого века в широкую практику были введены антидепрессанты из группы СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина из синаптической щели, которые приводили к усилению серотонинергической нейромедиации. Первым препаратом этой группы был введенный в практику в 1987 г. флуоксетин (прозак). Затем широкое распространение получили пароксетин (паксил), флувоксамин (феварин), сертралин (золофт), циталопрам и один из последних СИОЗС – это левовращающий, т.е. S-изомер циталопрама, - эсциталопрам.

С 90-х годов СИОЗС стали применяться по широкому кругу показаний: при панических расстройствах, ОКР, ПТСР, булимии и многом другом. Хорошая переносимость СИОЗС привела к тому, что они к концу 90-х годов в значительной мере заместили ТЦА на рынке антидепрессантов.  

Дальнейшие поиски более эффективных антидепрессантов привели к получению и внедрению в широкую практику в 80-90-е годы препаратов, обеспечивающих обратный захват из синаптической щели и серотонина, и норадреналина (ИОЗСН): это венлафаксин, дулоксетин (симбалта) и милнаципран (иксел).

Также полученыантидепрессивные средства с другими механизмами действия. Это препараты из группы НаССА (норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты), к которым относятся миансерин (леривон) и  миртазапин (ремерон) и некоторые другие - тразодон (триттико), который был разработан в середине 60-х годов в Италии и   бупропион (в России не зарегистрирован).

В 2000-х годах компания Сервье вывела на рынок препарат с антидепрессивным действием агомелатин (вальдоксан). И, наконец, одним из последних, недавно зарегистрированных антидепрессантов в России (в 2016 г.), является препарат с оригинальным механизмом действия Вортиоксетин (Бринтелликс).  

Б). Современный обобщающий взгляд на препараты из группы антидепрессантов

Первое: эффективность антидепрессантов при лечение депрессивных приступов доказана. В одном из метааналитических обзоров литературы, посвященной применению антидепрессантов при депрессивном эпизоде, проанализировано 182 контролированных (т.е. с наличием группы контроля) клинических испытания антидепрессантов, в которых участвовало более 36000 больных (Papakostas and Fava, 2009). Отчетливый  хороший эффект был обнаружен у 54% больных, лечившихся антидепрессантами, и только у 37% больных в контрольной группе, принимавшей плацебо, при этом различия были статистически значимы. Также обнаружено, что чем сильнее выражены проявления депрессии, тем больше разница между группой, пролечиваемой антидепрессантами, и группой контроля. Т.е., чем выраженней депрессия, тем эффективнее антидепрессанты, и наоборот.  Таким образом, в эффективности антидепрессантов сомневаться не приходится, но у многих больных - до 30% - они все же неэффективны.

Второе: кроме эффективности АД при лечении самой  депрессии, доказана их эффективность для профилактики депрессивных эпизодов: мета-анализ 31 рандомизированного клинического испытания АД для профилактики депрессии показал их эффективность в 70% случаев. Но эта эффективность наблюдалась только в том случае, если этот же антидепрессант был эффективен и при лечении острого депрессивного эпизода. К сожалению, все же стоит отметить, что исследования до сих пор не выявили ни клинических, не биологических (лабораторных) предикторов успешности использования какого-либо из классов АД.  

    Третье: современные антидепрессанты эффективны не только при лечении депрессий, но также и при лечении тревожных расстройств, ОКР, фобий, хронических болевых синдромов, ПТСР, СДВГ, и даже лечения табакокурения.  К сожалению, они не всегда эффективны при данных расстройствах. А при ОКР их эффект может пропадать с прекращением приема препарата. Такие антидепрессанты, как СИОЗС и некоторые ИОЗСН в настоящее время являются препаратами выбора для лечения фобических и тревожных расстройств, таких как паническое расстройство, социальная фобия, агорофобия и ГТР. Но для лучшего успеха лечения во всех случаях необходимо присоединение  когнитивно-поведенческой психотерапии. 

Четвертое. Применение антидепрессантов – лучше с двойным действием на НА и 5НТ-нейромедиацию, а не СИОЗС, также эффективно при лечении нейропатической боли и фибромиалгии.

2. Фармакодинамика  антидепрессантов

Важно подчеркнуть – это не всегда понимают даже врачи, и чаще всего не понимают пациенты и их родственники - что антидепрессанты не поднимают настроения выше нейтрального, т.е. они не являются эйфоризирующими препаратами. Они поднимают настроение только тогда, когда оно патологически снижено в результате какого-либо психического расстройства.

Главной фармакологической особенностью почти всех классов антидепрессантов является то, что они усиливают серотонинергическую и норадренергическую нейротрансмиссию в головном мозге, но каждый их класс имеет свой механизм действия.

Так, трициклические антидепрессанты (амитриптилин и имипрамин) блокируют обратный захват серотонина и НА в пресинаптическую мембрану, что повышает концентрации этих нейротрансмиттеров в синаптической щели и ведет к усилению их постсинаптического эффекта. СИОЗС блокируют только обратный захват 5НТ, а ИОЗСН – блокируют обратный захват и НА, и 5НТ: и те и другие увеличивают концентрацию серотонина в синапсе.

Ингибиторы МАО нарушают работу этого фермента, что ведет к замедлению распада моноаминов - НА и 5НТ в пресинаптическом нейроне и к их накоплению. Соответственно применение ингибиторов МАО также ведет к усилению норадренергической и серотонинергической нейропередачи.

Препараты из группы НаССА (норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты), такие как миансерин (леривон) и миртазапин, также усиливают серотонинергическую и норадренергическую нейротрансмиссию.   Они делают это двояким образом. Во-первых, посредством своего антагонизма к пресинаптическим α2-адренергическим  ауторецепторам и α2-гетерорецепторам,  блокада которых посредством обратной связи увеличивает высвобождение в синапс тех же самих моноаминов – НА, серотонина, а также и дофамина. Во-вторых, НаССА - леривон и миртазапин, блокируя постсинаптические рецепторы серотонина 2 и 3 типов, усиливают эффект серотонина только на его рецепторы 1А типа. Серотониновая система устроена так, что антагонизм к 5- HT 2 рецепторам повышает эффект эндогенного серотонина.  Два типа воздействия обеспечивают синергетическое действие НаССА на депрессивный аффект.  

Механизм действия тразодона (триттико) также комплексный. Помимо ингибиции обратного захвата серотонина, он также действует как антагонист 5НТ2-рецепторов. Считается, что антидепрессивное действие тразодона в большей степени обусловливается именно антагонизмом к 5НТ2-р, и в меньшей степени ингибицией обратного захвата серотонина. Кроме того, тразодон  стимулирует постсинаптические 5НТ-1А типа, что обусловливает его отдельный, специфический для этого препарата, анксиолитический эффект, т.е. он сам действует подобно серотонину (этим он напоминает транквилизатор буспирон (спитамин).

Еще один антидепрессант – бупропион (в РФ не зарегистрирован) имеет иной механизм, блокируя обратный захват дофамина и НА. Широко применяется зарубежом для лечения никотиновой зависимости.   

Итак, обобщая, можно сказать, что усиление серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии   главное фармакологическое свойство антидепрессантов, обусловливающие их лечебные качества. Причем, более важным эффектом для эффективности антидепрессантов, как при лечении депрессий, так и при лечении тревожных расстройств и ОКР, является усиление серотонинергической нейротрансмиссии, а не НА-трансмиссии.

Однако первоначально высказанное и наиболее правдоподобное на первый взгляд мнение о том, что именно просто увеличение 5НТ- и НА-трансмиссии является причиной антидепрессивного и антитревожного эффектов, оказывается неверным. Если бы это было так, то, например, антидепрессивное действие проявлялось бы с первых дней назначения АД, но этого не наблюдается. Антидепрессивное действие начинается минимум с 10-14 дня, а в отчетливой форме - через 4 недели применения. Антитревожное действие при ГТР и фобиях также проявляется только через 5-10 дней применения препарата. Значит антидепрессивный и антитревожный эффект связан не с непосредственным одноразовым эффектом приема антидепрессантов, а с какими-то эффектами, возникающими при курсовом их назначении.

Какие же эффекты возникают при их хроническом применении? Хроническое применение антидепрессантов ведет к длительному поддержанию высокого уровня серотонина и НА в синапсе. А их высокий уровень по закону гомеостаза в свою очередь ведет к снижению чувствительности тех целевых структур, на которые они действует, т.е. рецепторов серотонина и НА. Таким образом, на фоне стойкого повышения уровня серотонина и/или НА в синапсе происходит целый комплекс стойких нейроадаптивных изменений.

Перечислим их:

(1) повышенное содержание серотонина ведет к усилению его действия на его пресинаптические ауторецепторы, поэтому происходит их компенсаторная даунрегуляция: они становятся менее чувствительными к серотонину, а также уменьшается их количество (т.к. компенсаторно снижается их синтез);

(2) повышенное содержание серотонина ведет к усилению его действия и на его постсинаптические рецепторы, поэтому происходит и их даунрегуляция: они также становятся менее чувствительными к воздействию серотонина, а также падает их количество на постсинаптической мембране;

(3) действие тех антидепрессантов, которые ингибируют не только обратный захват серотонина, но и НА, приводит к повышению уровня НА в синапсе, соответственно происходит компенсаторная даунрегуляция и постсинаптических рецепторов  НА;

Наконец,  (4) поскольку СИОЗС блокируют обратный захват серотонина за счет инактивации фермента серотонинового транспортера, который в норме захватывает излишний серотонин в синаптической щели и транспортирует его обратно в пресинаптический нейрон, то компенсаторно происходит стойкое снижения чувствительности (т.н. десенситизация) серотонинового транспортера к действию антидепрессантов.  

Итак, длительное лечение антидепрессантами обеспечивает стойкие изменения функций серотонинергической и норадренергической систем в головном мозге, т.е. стойкие изменения в передаче сигнала в серотонинергической и НАергической нейротрансмиттерной системах. В настоящее время предполагается, что эти изменения и могут обусловливать клиническую эффективность антидепрессантов.

Кстати тот факт, что адаптивная даунрегуляция и десенситизация постсинаптических рецепторов сопровождается антидепрессивным эффектом антидепрессантов хорошо согласуется с аминергической гипотезой возникновения депрессии, согласно которой это расстройство связано с патологически повышенной чувствительностью постсинаптических 5НТ и НА-рецепторов. Т.е., теоретически можно представить, что лечебный эффект антидепрессантов объясняется, что они устраняют эту патологическую повышенную чувствительность (апрегуляцию).

Подтверждение центральной роли серотонина и норадреналина в механизмах действия антидепрессивных препаратов подтверждено изучением подавления синтеза серотонина и норадреналина у больных с депрессиями. У депрессивных больных, которые ответили на лечение  серотонинергическими антидепрессантами, блокада синтеза серотонина через дачу им безтриптофановой диеты (а, как известно, серотонин синтезируется из триптофана), приводит к быстрому рецидиву депрессии. При этом безтриптофановая диета у здоровых добровольцев к депрессивной симптоматике не приводит.

Схожие эффекты отмечены у пациентов, дающих положительный ответ на лечение норадренергическими антидепрессантами, если искусственно заблокировать у них синтез НА (специфическим ингибитором синтеза катехоламинов альфа-метил-пара-тирозином).

Также установлено, что лечебный эффект антидепрессантов при депрессии обусловливается и другими нейрохимическими механизмами. Известно, что у больных с депрессией, как и при стрессе, повышается уровень кортизола в крови, который может оказывать токсическое воздействие на нейроны гиппокампа, из-за чего гиппоками уменьшается в объеме (этот феномен обнаружен при МРТ-исследовании у больных с депрессией). Так вот, установлено, что курсовое применение антидепрессантов увеличивает концентрацию белка - нейротрофического фактора мозга (BDNF - brain-derived neurotrophic factor), который стимулирует и контролирует процессы образования новых нейронов в гиппокампе из содержащихся там стволовых клеток. Следовательно, антидепрессанты через влияние на белок - нейротрофический фактор мозга оказывают нейропротективное действие, способствуя регенерации нейронов в гиппокампе и восстановлению его объема, что имеет положительный эффект при депрессивных расстройствах.    

3. Фармакокинетика антидепрессантов

Большинство антидепрессантов подвергаются метаболизму в печени посредством различных изоформ фермента Цитохром Р450-зависимой монооксигеназы. Индивиды различаются по степени активности различных изоформ этого фермента, поэтому у одних пациентов одна и та  же доза одного и того же антидепрессанта может приводить к разным концентрациям этого антидепрессанта в крови. У индивидов с дефицитом определенного фермента может быть достигнута опасная концентрация того или иного антидепрессанта, а у других, наоборот, может быть ультрабыстрый метаболизм и недостаточная эффективность препарата.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

Эти препараты в настоящее время перешли в разряд препаратов второго ряда при лечении депрессии, т.к. их заместили СИОЗС, ИОЗСН и другие типы антидепрессантов.  Но в некоторых случаях в нашей стране и сейчас употребляются такие ТЦА, как кломипрамин (анафранил), амитриптилин, имипрамин (мелипрамин) и родственный им четырехциклический людиомил.

Трициклические препараты обладают выраженной липофильностью, следовательно, легко могут проникать в мозг и другие ткани. Они также в значительной степени связываются с белками плазмы. Вследствие высокой липофильности и связи с белками плазмы, выведение их в случаях передозировки посредством гемодиализа неэффективно.

Метаболизм и выведение ТЦА проходят две фазы: половина дозы выводится спустя примерно 48-72 часа, а оставшаяся часть, связанная с белками плазмы и тканями, медленно выводится в течение нескольких недель. Существуют значительные индивидуальные различия в скорости метаболизма трициклических антидепрессантов, которые зависят от генетических факторов, возраста и параллельно принимаемых препаратов. В действительности эффективные концентрации препарата в плазме крови у отдельных больных могут различаться в 300 раз.

Перед назначением циклических антидепрессантов необходимо собрать медицинский анамнез и провести обследование больного. Особое внимание следует обратить на наличие у пациента нарушений сердечной проводимости, являющихся основным медицинским противопоказанием к назначению ТЦА. Всем пациентам с наличием в анамнезе сердечной патологии или с установленным диагнозом какой-либо болезни сердца должно проводиться полное электрокардиографическое исследование (ЭКГ).

ТЦА начинают применять с низких доз с постепенной титрацией до достижения терапевтического уровня. У здоровых взрослых стандартной начальной дозой является 25-50 мг амитриптилина, имипрамина или анафранила. В амбулаторных условиях лучше начинать с 12,5 мг. Суточная доза ТЦА дается обычно в один прием на ночь для повышения уровня соблюдения больным режима терапии и при использовании седативного компонента для облегчения засыпания. Если побочные эффекты возникают вследствие высокого пикового уровня препарата в крови, то доза разделяется на несколько приемов. При переносимости пациентом побочных явлений доза увеличивается на 50 мг каждые 3-4 дня до 150-250 мг в сутки на ночь. Редко можно поднимать дозу до 300 мг, обычно только в стационарных условиях. В нашей стране имипрамин не рекомендуется давать на ночь.

Если при получении пациентом максимальной дозы препарата на протяжении 4-6 недель нет терапевтического эффекта, необходимо заменить антидепрессант.   Прекращение лечения осуществляется посредством постепенного снижения дозы во избежание появления симптомов отмены.

При успешном лечении дозу циклических антидепрессантов также следует снижать постепенно, чтобы избежать развития симптомов отмены или раннего рецидива депрессии. Симптомы отмены могут частично отражать холинергические реакции и включают гастроинтестинальные жалобы, недомогание, озноб, острый ринит и боли в мышцах. Если депрессивные симптомы появляются в период снижения дозы или сразу после этого, целесообразно продолжить прием эффективной антидепрессивной дозы в течение, как минимум, последующих 6 месяцев.

Побочные явления ТЦА: ортостатическая гипотензия, хинидиноподобное действие на сердце (т.к. ТЦА снижают возбудимость, проводимость и автоматизм волокон проводящей системы сердца),  все типичные антихолинергические явления, включая когнитивные нарушения, особенно у пожилых, вплоть до делирия. ТЦА способны снижать порог судорожной готовности. Вследствие сродства к Н1-рецепторам у трицикликов часто выражен побочный седативный эффект, к которому через некоторое время (несколько недель или месяцев) может развиваться толерантность. Кроме того, циклические антидепрессанты могут вызывать значительное увеличение веса, сексуальные нарушения, чаще всего в виде эректильной дисфункции у мужчин, а также потливость. Одновременный прием более 1 г ТЦА  (40 табл. по 25 мг.) часто является токсичным и может привести к летальному исходу. Смерть наступает от сердечной аритмии, гипотонии или некупируемого судорожного припадка.

 Людиомил – четырехциклический антидепрессант и по механизму действия похож на трициклики, но имеет значительно лучшую переносимость. Ингибирует в большей степени обратный захват НА, а не серотонина. Назначают 2 раза в сутки или 1 раз всю суточную дозу во второй половине дня. Начинают с 25 мг, с повышением каждые 3 дня на 25 мг до максимальной суточной дозы препарата в стационарных условиях - 250 мг. (амб. – не более 150 мг.). Препарат лучше переносится, чем трициклики. Пациентам пожилого возраста препарат рекомендуется назначать в меньших дозах: начиная с 12,5 х 2-3 раза в сутки. Лудиомил можно также вводить инъекционно, в том числе, в/в капельно на 250,0 физ. раствора - суточная доза составляет от 25 до 100 мг. При наличии четкой положительной динамики симптомов (обычно в пределах 1–2 нед.), следует перейти на назначение препарата внутрь.   Конец 1 ч.

Ингибиторы МАО

В целом, если назначаются адекватные дозы, то ИМАО, по меньшей мере, столь же эффективны при больших депрессиях и панических расстройствах, как и другие препараты.

В России сейчас применяются только обратимые ИМАО.   В США и некоторых странах Европы необратимые ИМАО применяются до сих пор.  Хотя необратимые ИМАО в России сейчас не применяются, но на всякий случай следует помнить, что перед их назначением важно проинформировать пациента о риске взаимодействия с пищевыми продуктами, напитками и медикаментами, содержащими тирамин и другие амины.    Полезно иметь заранее подготовленный список ограничений, который необходимо передать пациенту. Назначение препаратов обязательно обговаривают с родственниками, чтобы избежать употребления запрещенных продуктов (сыра, копченостей и др.). Следует обсудить с больным симптомы гипертонического криза и дать инструкцию, что в случае повышения давления необходимо немедленно связаться с лечащим врачом или обратиться в кабинет неотложной помощи.

Обратимые ИМАО: моклобемид (аурорикс) и пиразидол. Они не вызвают тираминового (сырного) синдрома в отличие от необратимых. Обратимые  ИМАО иногда применяют совместно с антидепрессантами других классов для преодоления резистентности депрессивных проявлений. С необратимыми ИМАО такие сочетания в любом случае исключены, т.к. одновременное применение необратимых ИМАО и серотонинергических препаратов, включая некоторые ТЦА (например, кломипрамин), СИОЗС и буспирон, может приводить к развитию серотонинового синдрома. Это состояние может представлять потенциальную опасность для жизни. В слабой форме этот синдром характеризуется тахикардией, гипертензией, лихорадкой, дрожанием глазных яблок, миоклоническими подергиваниями. Тяжелая форма может проявляться выраженной гипертермией, комой, конвульсиями, вплоть до летального исхода.

Моклобемид (Аурорикс) в нашей стране зарегистрирован и продается, но используется редко, т.к. очень дорог. Показан для лечения депрессивного эпизода и социальной фобии. Не вызывает набора веса и не имеет побочных антихолинергического, кардиотоксического и седативного эффектов. Поэтому может применяться и у пожилых лиц старше 60 лет, а также у лиц с кардиальной патологией. В отличие от других классов антидепрессантов, применение моклобемида может приводить к улучшение состояния уже с 5-7 дня лечения.   Один из лучших препаратов для лечения социальной фобии, т.к. считается, что необратимые ИМАО наиболее эффективны при лечении этого расстройства. Но применяется в нашей стране редко из-за высокой стоимости. Максимальный эффект при лечении социофобии развивается через 2-2,5 месяца.  В лечении депрессивных расстройств также эффективен, как трициклики, СИОЗС и ИОЗСН.   Может применяться совместно с СИОЗС и другими АД при резистентных депрессиях. При этом серотониновый синдром развивается очень редко.  

Пиразидол (пирлиндол) – отчественный препарат, один из немногих психотропных препаратов, разработанных в России и имеющих реальную эффективность. Повышает содержание в ЦНС нейромедиаторных моноаминов, преимущественно серотонина и норадреналина, и относительно мало влияет на содержание  тирамина, что создаёт очень редкое развитие «сырного» синдрома.  

Показан для лечения большого депрессивного расстройства. Считается, что препарат особенно показан при депрессиях с психомоторной заторможенностью, а также при депрессиях с ипохондрической и неврозоподобной симптоматикой. При необходимости можно сочетать пиразидол с другими антидепрессантами (за исключением необратимых ингибиторов МАО) и антипсихотиками. Преимущества: в отличие от трициклических антидепрессантов, пиразидол не оказывает антихолинергического действия, не кардиотоксичен. Хорошая переносимость позволяет применять пиразидол у больных с сопутствующими соматическими заболеваниями. Имеются данные об использовании пиразидола при лечении депрессивных состояний у больных со стенокардией.

 Кроме того, отсутствие холинолитического действия у Пиразидола позволяет применять его у больных, которым противопоказаны антидепрессанты, обладающие холинолитической активностью (при глаукоме, аденоме предстательной железы и др.), например ТЦА. Иногда вызывает явления возбудимости, неугомонности.    Дозы: начиная с 50-100 мг сутки в два приема дозу повышают до 300-400 мг/сутки на 2-3 раза в день. Хороший антидепрессивный эффект проявляется только на дозах 200-300 мг/сутки и выше.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИОЗС

В последние годы СИОЗС рассматриваются как препараты первого ряда при лечение депрессивных расстройств в структуре рекуррентного депрессивного расстройства. У больных с высоким риском суицида СИОЗС во всех случаях предпочтительнее в качестве первого курса терапии, чем трициклические соединения, т.к. риск потенциальной летальности при передозировке этих препаратов невысок.

Успех и широкая распространенность СИОЗС обосновывается, главным образом, отсутствием тяжелых побочных эффектов, свойственных циклическим антидепрессантам. У них отсутствуют антихолинергическое, антигистаминергическое, анти-α-адренергическое и кардиотоксическое действия. У всех СИОЗС, кроме паксила, нет или почти нет эффекта увеличения веса и даже наоборот. Все это обусловило широкое признание этих препаратов, как пациентами, так и врачами.  Мягкий спектр побочных эффектов сделал возможным назначение пациентам адекватных терапевтических доз, как в остром состоянии, так и при длительной терапии.   

Побочные явления СИОЗС включают в себя нередко возникающие в начале лечения тревогу и возбуждение, тошноту (довольно часто) и прочие гастроинтестинальные симптомы, головные боли и сексуальную дисфункцию и временами возникающую апатию при длительной терапии. Снижение либидо, задержка эякуляции или аноргазмия возникают примерно у трети или более пациентов, получающих СИОЗС. Хотя данные побочные эффекты иногда исчезают самопроизвольно, часто они присутствуют на протяжении длительного времени. Для коррекции  сексуальных расстройств, вызванных СИОЗС допустимо назначения Буспирона (спитомина), Силденафила (Виагра), Йохимбина (альфа-1и 2адреноблокатор) в терапевтических дозах.

Пожилые пациенты в основном легче переносят побочные эффекты СИОЗС, чем антихолинергические и кардиоваскулярные побочные эффекты ТЦА и родственных им циклических соединений. Однако у пожилых людей чаще снижен печеночный метаболизм, поэтому пожилые пациенты должны получать меньшие дозы, особенно в начале терапии, также титрацию дозы следует проводить медленно, а максимальная терапевтическая дозировка обычно  меньше, чем у молодых больных. Отмена СИОЗС проводится постепенно из-за возможности явлений отмены, особенно это справедливо для СИОЗС с относительно более коротким периодом полувыведения типа паксила (пароксетина).

Флуоксетин (прозак): эффективен при большой депрессии, а также при тревожных и прочих расстройствах. Имеет подтвержденную эффективность при ОКР, ПТСР, предменструальном синдроме и ПДР (предменструальном дисфорическом расстройстве), паническом расстройстве, социальной фобии и булимии. Прием флуоксетина обычно начинают с дозы 20 мг один раз в сутки, в основном утром, т.к. у некоторых пациентов он может оказывать активирующее действие, которое больше похоже на акатизию. Впрочем, вероятность развития активации в начале лечения равна вероятности развития седации. Дозы свыше 20 мг могут приниматься одномоментно или разделяться на несколько приемов. Начальный антидепрессивный эффект развивается обычно в течение 2-4 недель, для наступления ремиссии часто требуется 6-12 недель. По этой причине, а также учитывая период полураспада флуоксетина (2-4 дня в среднем для флуоксетина и 7-9 дней для его активного метаболита норфлуоксетина), перед увеличением дозы целесообразно выждать не менее четырех недель.

При ОКР и булимии дозы флуоксетина иногда повышаются от 60 до 80 мг/сут, но при депрессии - обычно 20-40 мг/сут. Использование минимально эффективных доз уменьшает выраженность побочных эффектов и, следовательно, улучшает соблюдение больным режима терапии. Существуют данные, что поддерживающая терапия может быть эффективна при приеме препарата в дозе 60-90 мг один раз в неделю. Может применяться в подростковом и даже детском возрасте.

Побочные эффекты флуоксетина наиболее часто развиваются в начале лечения: ажитация, легкая акатизия, иногда бессонница. Если симптомы острые, стойкие и тяжело переносятся больным, то может потребоваться снижение дозировки, либо временное назначение бензодиазепинов.

Пароксетин (паксил)

Еще один широко применяемый препарат из класса СИОЗС и профиль его действия схож с другими препаратами этой групп. Но по сравнению с другими СИОЗС   при приеме Пароксетина несколько более выражен седативный эффект.

Побочные эффекты схожи с таковыми у других СИОЗС и включают бессонницу или сонливость, тошноту, астению, тремор, а также задержку эякуляции или аноргазмию. Паксил иногда приводит к увеличению веса. Тревога и нарушения сна отмечаются редко. Пароксетин более склонен вызывать запоры, чем другие СИОЗС, предположительно вследствие своего вторичного антихолинергического действия. У препарата  нет активных метаболитов, поэтому невелик риск побочных эффектов при лекарственном взаимодействии.   Лечение пароксетином начинают с 20 мг, доза принимается утром в один прием; у пожилых пациентов, а также у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени и почек начальная доза должна составлять 10 мг в сутки. У пациентов без терапевтического эффекта в течение 4 недель доза может быть увеличена до 50 мг в сутки или до 40 мг в сутки у пожилых. При паническом расстройстве эффективны дозы до 60 мг в сутки.

Циталопрам и эсциталопрам

Наиболее селективные из всех СИОЗС, т.к. у них отсутствуют иные значимые фармакодинамические воздействия, кроме ингибиции переносчика серотонина. Поэтому они имеют наиболее благоприятный спектр побочных эффектов среди всех СИОЗС.   В отличие от рацемата (смеси изомеров) циталопрама, эсциталопрам представлен только S-изомером (R- изомер не имеет терапевтического эффекта), что и отражено в названии данного препарата. При этом эсциталопрам превосходит предшественника по показателям эффективности и переносимости. Побочные эффекты отмечаются редко. Это м.б. тревога и бессонница; наиболее частым побочным эффектом является тошнота. Нередко проходят самопроизвольно. Показания к назначению препаратов такие же, как и для остальных СИОЗС, включая паническое расстройство и ОКР. Риск возникновения лекарственных взаимодействий при приеме препаратов самый низкий среди всех СИОЗС, вследствие их минимального воздействия на систему цитохрома P 450. Средний период полувыведения препаратов свыше 30 часов, что в большинстве случаев позволяет избежать осложнений при отмене препарата по сравнению с медикаментами, имеющими более короткий период полувыведения.  

Используемые дозы циталопрама колеблются в диапазоне от 20 до 60 мг, причем наивысшие дозы применяются при лечении ОКР. Начинают обычно с однократной дозы в 20 мг, однако в случае появления тошноты доза может быть снижена до 10 мг, у некоторых больных и 5 мг. Эффективная доза от 20 до 40 мг и очень индивидуальна.

У Эсциталопрама дозы меньшие - начальная доза - 5–10 мг/сут, максимальная — 20 мг/сут. Для пациентов старше 65 лет - начальная доза — 5 мг, максимальная — 10 мг/сут.

Флувоксамин (феварин): По спектру эффективности он сходен с остальными СИОЗС. Лечение обычно начинают с однократного назначения 50 мг, затем наращивают до обычной терапевтической дозировки 150-250 мг/сут. Период полувыведения составляет 15 часов. Побочные эффекты как и у других СИОЗС, но тошнота и даже рвота чаще, чем у других СИОЗС, а сексуальная дисфункция, наоборот, реже.

При недостаточной эффективности СИОЗС можно добавлять ТЦА, что иногда приводит к выраженному эффекту. ТЦА добавляют, начиная с малых доз (10 мг) и редко доводят до 75 мг.      

Группа ИОЗСН

Венлафаксин. Современный эффективный препарат. Венлафаксин в более низких дозах (<150 мг) действует как СИОЗ Серотонина. А при повышении дозировки усиливается норадренергический механизм, т.к. в высоких дозировках ингибирует обратный захват и норадреналина, и серотонина. Поэтому его можно использовать как СИОЗС, имея в виду возможность изменять механизм действия при увеличении дозы, если первоначально, на малых дозах, курс ле