Даклизумаб и базиликсимаб (знапакс, симулект)

Благодаря развитию генно-инженерных технологий было синтезировано новое поколение так называемых гибридных моноклональных антител. Отличительная особенность этих иммуносупрессантов — крайне низкая иммуногенность, поскольку молекула гибридного моноклонального антитела представляет собой комбинацию мышиного и человеческого иммуноглобулина за счёт встраивания участка гена иммуноглобулина человека в ДНК клетки миеломы мыши.

В настоящее время известны два класса гибридных моноклональных антител:

· даклизумаб — гуманизированные моноклональные антитела, которые соответствует IgG человека на 90%, поскольку мышиное происхождение имеет лишь часть Fab-фрагмента;

· базиликсимаб.

Общими для обоих классов препаратов являются их анти-CD25 направленность, взаимодействие с высокоспецифичным рецептором ИЛ-2 и наличие в молекуле Fc-фрагмента человека. Рецептор присутствует только на активированных Т-клетках; в результате связывания с антителами ИЛ-2 опосредованный ответ блокируется. Таким образом, эти моноклональные антитела дополняют эффект ингибиторов кальциневрина, который снижает продукцию ИЛ-2, и рассчитаны на профилактику острых кризов отторжения.

Даклизумаб и базиликсимаб активно применяют в клинической трансплантологии в комбинации с циклоспорином, глюкокортикоидами, микофенолата мофетилом или азатиоприном.

Даклизумаб вызывает зависимое от дозы торможение пролиферации Т-клеток. Период полувыведения препарата после однократного введения составляет 480 ч (20 дней). Препарат назначают по 1 мг на 1 кг массы, начиная перед операцией и затем каждые 14 дней. Всего 5 доз обеспечивают поддержание его концентрации в сыворотке крови на уровне выше 5 мкг/мл, т.е. сохраняют концентрацию препарата на эффективном уровне в течение 70 суток после аллотрансплантации трупной почки. Насыщение рецепторов ИЛ-2 на лимфоцитах периферической крови происходит к 10-му часу после инфузии. Есть сообщения и о более коротких курсах препарата. В целом, применение препарата ведет к полному насыщению рецептора ИЛ-2 и значительно уменьшает его экспрессию.

В настоящее время считают, что даклизумаб имеет несомненное превосходство перед традиционной антилимфоцитарной индукционной терапией, поскольку более эффективен и безопасен. Гибридные анти-Cd25 моноклональные антитела имеют высокую клеточную селективность и не могут быть применены для лечения эпизодов острого отторжения. В современных протоколах иммуносупрессии даклизумаб успешно используется в различных комбинациях и режимах супрессии после пересадки не только у взрослых, но и у детей. Следует отметить, что частота образования антител к данному препарату составляет 15%, однако выявленное образование антител не имеет клинических последствий, так как не сопровождается снижением концентрации препарата в сыворотке крови. Даклизумаб не даёт побочные эффекты, обладает высокой степенью безопасности и не вызывает гипериммуносупрессии, что и делает его препаратом выбора на этапе индукции после аллотрансплантации почки.

Базиликсимаб — соединение, аналогичное даклизумабу, также было внедрено в клиническую трансплантологию для профилактики возникновения острых кризов отторжения. Базиликсимаб — химерные моноклональные антитела, состоящие из связывающего Fab-фрагмента мышиного происхождения и функционального Fc-фрагмента Ig G человека. Этот химерный аналог содержит лишь 30% гетерогенного мышиного белка, что значительно снижает его иммуногенность и увеличивает период полувыведения. Базиликсимаб, как и даклизумаб, проявляет анти-CD25 или Т-направленное действие против рецепторов ИЛ-2.

При назначении базиликсимаб внутривенно вводят всего 2 дозы по 20 мг: первую перед операцией, вторую — на 4-й день после операции. Подобный режим способен насытить рецепторы ИЛ-2 на период от 30 до 45 суток. Как и у даклизумаба, побочные эффекты отсутствуют. Препарат назначают со стандартными дозами циклоспорина и глюкокортикоидов. Возможно их назначение с другими дополнительными средствами с целью профилактики острых кризов отторжения. Следует отметить, что на фоне введения гуманизированных антител при аллотрансплантации трупной почки острые кризы отторжения носят стёртый характер и не имеют чётких начальных признаков манифестации.

Назначение базиликсимаб или даклизумаба сенсибилизированным пациентам с высокой степенью риска утраты трансплантата в ранние сроки после пересадки позволяет снизить частоту необратимых кризов отторжения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Габриель М. Данович Руководство по трансплантации почки / Габриель М. Данович [пер. с англ. под ред. Я.Г. Мойсюка]. – Третье издание. – Тверь: ООО Изд-во Триада, 2004. – 472 с.

2. Клиническая трансплантация органов и тканей (актуальные вопросы): материалы конф., Москва, 26-27 сент. 2007 г. / под ред. С.В.Готье, И.Е.Цирульниковой. – Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2007. – 300с.

3. Назаренко Г.И. Допплерографические исследования в уронефрологии / Г.И. Назаренко, А.Н. Хитрова, Т.В. Краснова. – М.: Медицина, 2002. – 152 с.

4. Пилотович В.С. Хроническая болезнь почек / В.С. Пилотович, О.В. Калачик. – М.: Мед. лит., 2009. – 288 с.: ил.

5. Сандриков В.А. Клиническая физиология трансплантированной почки / В.А. Сандриков, В.И. Садовников. – М.:МАИК «Наука / Интерпериодка», 2001. – 288с.: ил.

6. 13^th Congress of the European Society for Organ Transplantation / 15^th Congress of European Transplant Coordination: abstracts, Prague, Czech Republic, 29 September-2 October  2007. – Blackwell Publishing Ltd – 382p.

7. Aliabadi, A.Z. Anemia is a risk factor for survival after cardiac transplantation / A.Z.Aliabadi, D.Dunkler, G.Seebacher // // 13^th Congress of the European Society for Organ Transplantation / 15^th Congress of European Transplant Coordination: abstracts, 29 September-2 October 2007, - Prague, Czech Republic, 2007. – P.158.

8. Gjertson D.W. A multi-factor analysis of kidney regraft outcomes./ Gjertson D.W. // Clin. Transpl. – 2002. – P.335-349.

9. Global observation on donation and transplantation / B.Milano, B.Miranda, B.Domingeuez-Gil [et al. ] // Organ and tissues and sells. – 2007. – Vol.10, № 2. – P. 91 – 94.

10. Ohtsuka, S. Pitfall of C₂ monitoring in renal transplant recipients – influence of meals and timing of neoral administration on therapeutic drag monitoring / S. Ohtsuka, K.Uchida, T. Kobayashi et al. // 13^th Congress of the European Society for Organ Transplantation / 15^th Congress of European Transplant Coordination: abstracts, 29 September-2 October 2007, - Prague, Czech Republic, 2007. – P.123.

11. Vascular complications after 725 kidney transplantations during 3 decades./ Orlic P., Vukas D., Drescik I. [et al.] // Transplant. Proc. – 2003. – Vol.35, №4. – P.1381-1384.

12. Ziedina, I. Rescue therapy for acute humoral rejection after kidney retransplantation / I. Ziedina, L.Salaka, J.Bicans, R.Rozental // 13^th Congress of the European Society for Organ Transplantation / 15^th Congress of European Transplant Coordination: abstracts, 29 September-2 October 2007, - Prague, Czech Republic, 2007. – P.123.