Поликлональные антитела (атгам, АТГ фрезениус, тимоглобилин)

Впервые T. Starzl и соавт. (1967) применили антилимфоцитарный иммуноглобулин в клинической практике для профилактики отторжения, а затем для лечения отторжения, резистентного к действию гормонов. Позднее под названием «антилимфоцитарные препараты» стали объединять поли- и моноклональные антитела, направленные против структур плазматических мембран лимфоцитов. В клинической практике используются в основном антитела против Т-лимфоцитов.

Для получения антилимфоцитарного иммуноглобулина иммунизируют животных (кроликов, лошадей). В настоящее время активно применяют поликлональные антитела: атгам, антилимфоцитарный иммуноглобулин и иммуноглобулин антитимоцитарный. Атгам производят из сыворотки лошадей, иммунизированных Т-лимфоцитами человека.

Избирательная иммуносупрессивная активность в отношении лимфоцитов устанавливается на основании способности препарата снижать количество циркулирующих тимусзависимых лимфоцитов. Применение атгама приводит к истощению лимфоцитов периферической крови в тимусзависимых зонах селезёнки, лимфатических узлах, кроме того, он обеспечивает длительную лимфопению, а клетки CD4 могут быть подавлены не несколько лет.

Антитимоцитарный глобулин — кроличьи антитимоцитарные антитела. Для производства препарата проводят иммунизацию кроликов линией T-клеток человека. Было показано, что сыворотка кролика при внутривенном введении относительно хорошо переносится больными, чего нельзя сказать о лошадиной сыворотке, которая подвергается обработке с целью выделения глобулиновой фракции. Для достижения терапевтического эффекта требуются гораздо более низкие дозы лекарства по сравнению с атгамом. Длительный иммуносупрессивный эффект препаратов поликлональных антител может обеспечивать относительную редкость повторных кризов отторжения по сравнению с моноклональными антителами (ОКТ-3).

При применении атгама в составе иммуносупрессивной терапии период полувыведения лошадиного иммуноглобулина составляет от 2,7 до 8,7 суток.

Антитимоцитарный глобулин, антилимфоцитарный иммуноглобулин назначают для снижения нефротоксичности циклоспорина при конвекционном протоколе иммуносупрессии и лечения стероидрезистентных кризов отторжения. В особенно тяжёлых случаях при развитии сосудистых кризов отторжения тимоглобулины могут быть препаратом выбора. Выживаемость аллотрансплантатов у пациентов со стероидрезистентными кризами отторжения при использовании поликлональных антител достигает 55–85%; более чем у 85% больных удаётся купировать острые кризы отторжения при использовании атгама.

При назначении этих препаратов необходимо проводить ежедневный иммунологический контроль уровня Т-лимфоцитов в крови, чтобы избежать чрезмерной или недостаточной иммуносупрессии. После проведённого курса лечения продолжающаяся иммуносупрессия сокращает продукцию антиидиотипических антител, а также последующее депонирование иммунных комплексов. Препараты назначают:

атгам — взрослым в дозе 10–15 мг на 1 кг массы тела, детям — 5–25 мг на 1 кг массы тела в сутки;

антитимоцитарный глобулин — 0,15–0,25 мг на 1 кг массы тела в сутки;

иммуноглобулин антитимоцитарный — по 1,5 мг на 1 кг массы тела;

длительность курса 7–21 день в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 4–6 ч.

Доза и длительность курса определяют индивидуально. Так, для профилактики острого отторжения длительность лечения составляет 14–21 день, для лечения острого отторжения — до 21 дня. Для исключения аллергических реакций за 30 мин до введения препарата показано проведение премедикации (30 мг преднизолона и антигистаминный препарат).

Частота и выраженность побочных эффектов при использовании поликлональных антител зависят от индивидуальных особенностей пациента, серии препарата и его происхождения. Лошадиные антитела переносятся хуже, чем кроличьи. Большинство побочных эффектов поликлональных антител обусловлено наличием инородного белка. Так, у 80% больных первое введение препарата сопровождается ознобом, лихорадкой, что обусловлено неспецифической активацией Т-лимфоцитов, разрушением лимфоцитов и выбросом пирогенных цитокинов; у 5% больных прослеживают симптомы, схожие с сывороточной болезнью, анафилактические реакции. Однако большинство побочных реакций уменьшается в течение курса. Более чем у 30% больных наблюдается тромбоцитопения, у 14% — лейкопения, у 5% — нейтропения. При уменьшении количества тромбоцитов до 50 000×10⁹/л и/или лейкоцитов менее 3000×10⁹/л требуется уменьшение дозы препаратов и/или их отмена.

На фоне приёма поликлональных препаратов, а также после отмены могут проявляться реакции, обусловленные иммунодепрессией — инфекционные заболевания, вызванные цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса, а также лимфаденопатии (у 5% больных). Для предупреждения этих состояний, кроме ежедневного контроля уровня эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов крови, необходима коррекция дозы препаратов, а также включение в протокол противовирусных средств. Во время курса лечения поликлональными антителами азатиоприн или микофенолата мофетил должны быть исключены или назначены в более низких дозах. Поликлональные антилимфоцитарные препараты содержат лишь 2% антилимфоцитарных антител, в остальном  они представлены гетерогенными белками, повышающими риск иммунизации реципиента. Использование антитимоцитарного глобулина и антилимфоцитарного иммуноглобулина ограничено продукцией нейтрализующих антител реципиентом и их последующей неэффективностью.