Микофеноловая кислота (майфортик)

С целью снижения выраженных побочных реакций верхних отделов ЖКТ путём более позднего высвобождения микофеноловой кислоты при сохранении мощной эффективной иммуносупрессии был создан препарат майфортик, выпускаемый в форме таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. В отличие от микофенолата мофетила майфортик не содержит 2-морфолиноэтиловой эфирной группы, которая имеет значительную молекулярную массу, и 720 мг майфортика содержат почти такое же количество микофеноловой кислоты, как и 1000 мг микофенолата мофетила. Это позволило уменьшить размер таблетки майфортика по сравнению с таблеткой ММФ. Концентрация в крови и длительность действия микофеноловой кислоты при применении майфортика в дозе 720 мг и ММФ в дозе 1000 мг были одинаковыми. Майфортик обеспечивает длительный и постоянный терапевтический уровень микофеноловой кислоты в широком диапазоне доз. Кишечно-растворимая форма микофеноловой кислоты обеспечивает прямое поступление действующего вещества в систему циркуляции за счет всасывания микофеноловой кислоты в тонкой кишке. Максимальная концентрация микофеноловой кислоты составляет примерно 1,5–2 ч. Приём пищи не влияет на системную экспозицию микофеноловой кислоты.

Сравнительные исследования осложнений в группах больных, получавших майфортик и микофенолата мофетил после аллотрансплантации трупной почки, показали, что общая частота нежелательных эффектов оказалась меньше в группе реципиентов, получавших майфортик, чем в группе, получавшей микофенолата мофетил.

При необходимости снижения дозы или перерыва в терапии из-за развития нежелательных реакций ЖКТ у пациентов, получавших микофенолата мофетил, назначение майфортика предпочтительнее, поскольку позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию микофеноловой кислоты на стабильном уровне из-за уменьшения потребности в изменении дозы. Пациенты, получающие микофенолата мофетил, могут быть без риска переведены на терапию майфортиком. Стандартная доза майфортика составляет 1,44 г/сут. Препарат назначают внутрь по 720 мг 2 раза в сутки в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

СИРОЛИМУС (РАПАМУН)

Сиролимус — макролидный антибиотик, впервые представленный в 1999 г. Предложен как мощный иммунодепрессант, механизм действия которого отличается от механизма действия циклоспорина и такролимуса, несмотря на то, что по своей структуре он гомологичен такролимусу. При назначении сиролимуса в комбинации с преднизолоном и циклоспорином значительно снижается количество эпизодов острого отторжения в раннем послеоперационном периоде по сравнению с применением азатиоприна.

Механизм действия сиролимуса отличен от циклоспорина и такролимуса. Сиролимус уменьшает активацию Т-клеток на поздней стадии клеточного цикла с фазы G1 по S, ингибируя пути трансдукции сигнала, индуцированного цитокином, что в результате приводит к подавлению зависимой от ИЛ-2 и ИЛ-4 пролиферации Т-клеток. Поскольку сиролимус занимает тот же связывающий белок, что и такролимус, первоначально было высказано предположение, что он будет уменьшать действие такролимуса и дополнять действие циклоспорина. Кроме того, сиролимус эффективен для предупреждения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и эндотелиальных клеток при заболевании сосудов аллотрансплантата. Препарат выпускается в виде раствора для приёма внутрь (концентрация 1 мг/мл). Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, достигая терапевтической концентрации в течение 1–2 ч. Сиролимус назначают впервые 48 часа после трансплантации в виде нагрузочной дозы 6 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг/сут в один приём через 4 ч после утреннего приёма циклоспорина. В дальнейшем дозу сиролимуса подбирают таким образом, чтобы терапевтическая концентрация препарата в цельной крови была не ниже 5 нг/мл (контролируют методом иммуноанализа). У препарата длинный период полувыведения (в среднем 62 часа), для достижения постоянной минимальной концентрации требуется 24 ч. Сиролимус метаболизируется большей частью печенью через систему CYP3A. Экскреция почками минимальная, при почечной недостаточности коррекция дозы не требуется; при нарушении печёночной функции дозу необходимо уменьшить. При включении сиролимуса в протокол иммуносупрессии нет необходимости в мониторировании терапевтического уровня. Однако измерение концентрации препарата может быть полезным при использовании сиролимуса у детей, у пациентов с поражением печени и реципиентов, которым вводят взаимопотенциирующие препараты. При ежедневной дозе 2 мг средняя концентрация сиролимуса в среднем составляет 9 нг/мл. Необходимый минимальный уровень концентрации сиролимуса должен составлять в крови 5–15 нг/л. Ввиду того, что сиролимус и циклоспорин метаболизируются одними и теми же ферментными системами, одновременный прием этих двух препаратов значительно (на 230%) увеличивает площадь под кривой концентрации сиролимуса. По этой же причине рекомендован приём сиролимуса только через 4 часа после приёма утренней дозы циклоспорина. Взаимодействие сиролимуса с антагонистами кальция, противогрибковыми и противосудорожными препаратами аналогично циклоспорину.

Структурное сходство сиролимуса с такролимусом не влияет на его нефротоксический потенциал. Сиролимус не обладает нефротоксичностью ввиду иного механизма действия. Клинические испытания сиролимуса показали, что базисная терапия сиролимусом в комбинации с микофенолата мофетилом была более безопасной для почечной функции по сравнению с циклоспорином; показатели фильтрации (уровень креатинина, клиренс и СКФ) были лучше в группе больных, получавших сиролимус.

Более высокие дозы сиролимуса эффективны для предупреждения эпизодов острого отторжения, но обусловливают такие осложнения, как микроангиопатии, появление кожных язв и лимфоцеле, замедленное заживление ран, в редких случаях неинфекционные пневмониты. Все перечисленное позволяет предположить, что сиролимус может явиться важной альтернативой препаратам, действующим на кальциневрин (циклоспорин и такролимус).

ЭВЕРОЛИМУС (СЕРТИКАН)

Эверолимус — модификация сиролимуса, ингибитор пролиферативного сигнала, обладающий противоопухолевым действием, антицитомегаловирусной активностью и обеспечивающий защиту эндотелия, способствуя профилактике тяжёлых осложнений.

На первых этапах клинического применения этот препарат назначали одновременно с полными дозами ингибиторов кальциневрина. Однако при такой комбинации была выявлена тенденция к увеличению риска нефротоксического действия ингибиторов кальциневрина.

Результаты недавно проведённых исследований свидетельствуют о том, что иммуносупрессивные схемы с включением эверолимуса в дозе 1,5–3,0 мг/сут позволяют снизить уровень циклоспорина в крови, уменьшая таким образом нефротоксичность без ущерба для общей эффективности иммуносупрессии. Уже в ранние сроки после трансплантации назначение эверолимуса позволяет снизить дозы циклоспорина. Уровень циклоспорина в крови может быть снижен на 50% в течение 1 года при комбинированном применении эверолимуса. Среди побочных эффектов при назначении эверолимуса описаны артралгии, отёки и лимфоцеле. В целях максимального сохранения функции пересаженного органа назначение эверолимуса может быть полезным у пожилых пациентов или реципиентов из пар «пожилой донор –пожилой реципиент», а также «молодой реципиент–пожилой донор».

АЗАТИОПРИН (ИМУРАН)

Впервые P. Bent (1961) показал, что имидазольные производные 6-меркаптопурина (позднее названные азатиоприном) способны тормозить пролиферацию лимфоцитов. С 1962 года азатиоприн был включен в протокол иммунодепрессивной терапии при пересадке почки.

Азатиоприн в организме подвергается ферментативному расщеплению на меркаптопурин и тиоимидазольное соединение; иммуносупрессивное действие обусловлено каждым из образовавшихся соединений. Действие азатиоприна начинается через 2–4 дня и продолжается в течение 2–4 дней после прекращения приёма. Азатиоприн хорошо всасывается в желудке при приёме внутрь. В плазме до 30% препарата связывается с белками. Азатиоприн препятствует синтезу de novo пуриновых нуклеотидов. Вследствие включения препарата в синтез ДНК нарушается образование нуклеотидной цепи. Азатиоприн подавляет активность естественных клеток-киллеров и цитотоксический эффект клеток, опосредованных антителами; за счёт воздействия на клетки-предшественники ингибирует пролиферацию лимфоцитов. Отмена препарата приводит к нормализации этих показателей. Такое же действие азатиоприн оказывает на другие пролиферирующие клетки организма.

Измерение концентрации препарата не проводят; его доза определяется индивидуально. Когда азатиоприн используется как основной иммунодепрессант, дневная доза для приёма внутрь составляет 2–3 мг на 1 кг массы тела. В качестве дополнительной терапии с ингибиторами кальциневрина используется доза 1–2 мг на 1 кг массы тела. Эффективность препарата не зависит от концентрации в крови. Азатиоприн мало диализируется и не экскретируется почками.

У пациентов, впервые получающих азатиоприн в дозе более 2 мг на 1 кг массы тела, необходимо не реже 1 раза в неделю на протяжении первых месяцев иммунизации выполнять подсчёт тромбоцитов, лейкоцитов. Редко азатиоприн может стать причиной гепатита или холестаза, представленных обычно обратимым повышением трансаминаз и уровнем билирубина. Дозу азатиоприна в этом случае, как правило, снижают или отменяют приём препарата на время эпизода печёночной дисфункции. Панкреатит — редкое осложнение.

Поскольку азатиоприн конвертируется в неактивную 6-тиомочевую кислоту посредством ксантиноксидазы, следует осторожно комбинировать его с аллопуринолом (или исключать их совместное применение). С началом приёма аллопуринола доза азатиоприна должна быть снижена на 25–50% от её исходного уровня под контролем тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови.

Существуют ограничения, которые необходимо иметь в виду при применении азатиоприна. Он имеет низкий иммунодепрессивный индекс, вызывает лейко- и тромбоцитопению, обладает гепатотоксичностью и повышает риск малигнизации, особенно образования В-лимфом. Все это привело к разработке новых ингибиторов синтеза нуклеотидов.

ЦИКЛОФОСФАМИД

Циклофосфамид — алкилирующий цитостатик с характерным химическим строением: его молекула имеет две фосфатидные связи и одну фосфорно-эфирную. Сам препарат не обладает алкилирующими свойствами, однако, имея два активных участка, которые перекрёстно связывают цепи ДНК и препятствуют их расхождению во время деления клетки, способен останавливать пролиферацию любых быстро делящих клеток, в том числе иммунокомпетентных. Кроме того, циклофосфамид может ингибировать синтез рибонуклеиновой кислоты и белков, гликолиз и дыхание, функцию различных ферментов, тем самым, подавляя функцию неделящихся клеток. Препарат проявляет иммуносупрессивную активность в отношении практически всех клонов иммунокомпетентных клеток как пролиферирующих, так и покоящихся. В зависимости от дозы препарата, времени, типа антигенной стимуляции, частоты приёма циклофосфамид подавляет как гуморальный, так и клеточный иммунитет. В средних терапевтических дозах (2–5 мг/кг в сутки) препарат токсичен для В-лимфоцитов, угнетает их стимулированную пролиферацию. При его введении истощаются В-клеточнозависимые области селезёнки и лимфатических узлов без нарушения Т-клеточнозависимых регионов. Восстановление продукции антител В-клетками после прекращения введения препарата происходит медленнее, чем восстановление Т-клеточных функций. Циклофосфамид в дозе от 100 до 600 мг на 1 м² поверхности тела вызывает кратковременное уменьшение количества В-лимфоцитов и избирательно влияет на их функцию, нормализует повышенное количество циркулирующих В-клеток, спонтанно секретирующих иммуноглобулины у больных, что служит одним из объяснений эффективности препарата при заболеваниях, обусловленных иммунными комплексами. Клетки-мишени для циклофосфамида — В-лимфоциты, Т-лимфоциты-хелперы, предшественники Т-лимфоцитов-супрессоров, зрелые Т-лимфоциты-супрессоры, предшественники эффекторных клеток, хотя все они различаются по чувствительности.

Супрессорная функция Т-лимфоцитов более чувствительна к действию циклофосфамида, чем хелперная, поэтому соотношение Тх/Тс на фоне приёма препарата временно повышается.

Положительный терапевтический эффект проявляется при ежедневном приёме препарата внутрь в низких дозах, при этом количество полиморфно-ядерных клеток практически не меняется. Пероральная терапия низкими дозами в большей степени влияет на клеточный иммунитет, тогда как периодическое одноразовое введение больших доз препарата — на антителообразование.

В дозе 600 мг на 1 м² поверхности тела и более препарат снижает общее количество всех субпопуляций Т-лимфоцитов также, как и их соотношение, которое восстанавливается к 12-му дню после отмены препарата. Ингибирование эффекторных функций клеточного иммунитета — результат прямого повреждения циклофосфамидом незрелых компонентов костномозговой ткани, ведущего к уменьшению числа и активности зрелых эффекторных клеток.

При назначении циклофосфамида наблюдают характерные побочные эффекты:

· лейкопения (17% случаев);

· транзиторная алопеция (4% случаев);

· геморрагический цистит (2% случаев).