Авторы: Марянян А.Г., Свинарева Е.А.,

Хачумова М.А., Шеповалова Н.С.
Научный руководитель: Мкртчян Л.С.

Ключевые слова: Синдром Пейтца-Егерса, полипоз, гамартома, баллонно-ассистированная энтероскопия, ген STK11.

Актуальность и новизна: на сегодняшний день эндоскопия является одной из самых динамично развивающихся отраслей медицины. Применение эндоскопических методов в качестве диагностики – наиболее эффективная профилактическая стратегия для увеличения продолжительности жизни у пациентов с проблемами пищеварительной системы за счет раннего выявления различных патологических процессов.

Цель: на основе клинических наблюдений изучить особенности течения заболевания и продемонстрировать возможности диагностики, мониторинга и лечения с помощью внутрипросветной эндоскопии.

Материал и методы: результаты данных обследования и наблюдения, использование современных данных из PubMed, Medline, включение обзоров, оригинальных статей.

Результаты: показаны основные клинические признаки наследственного заболевания – синдрома Пейтца-Егерса, рассмотрены основные аспекты молекулярно-генетического патогенеза, проведен обзор осложнений, приведены современные способы диагностики, лечения заболевания.

Синдром Пейтца-Егерса, или гамартомный полипоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – это редкое наследственное заболевание, передающееся аутосомно-доминантным путём, характеризуется образованием полипов в ЖКТ в сочетании с пигментными пятнами тёмно-коричневого цвета на коже, а также избыточным отложением пигмента меланина на слизистых оболочках, предельно высоким уровнем риска развития злокачественных новообразований различных органов [1].

Наследственные гамартомные полипозы - это группа заболеваний со следующими отличительными признаками: множественные полипы в желудке, тонкой и толстой кишке, кроме того отмечается увеличение риска развития злокачественных новообразований в различных органах.

Отличительная особенность гамартомы - чрезмерное развитие стромы, нарушение соотношения тканевых элементов при отсутствии активации пролиферативных процессов и клеточной атипии со стороны эпителиального пласта. В основе данных изменений лежит пролапс мышечного слоя собственной пластинки слизистой оболочки в строму полипа с древовидным разветвлением гладкомышечных волокон, что при морфологическом исследовании создаёт ложное впечатление инвазии эпителия в толщу стенки кишечника. Таким образом, гамартомные кишечные полипы образуются из нормальных тканей стенки кишки в необычном их сочетании, тогда как в аденоматозных полипах патологический процесс облигатно затрагивает эпителий [2].

Частота встречаемости этого синдрома по данным различных источников варьирует от 1:50000 до 1:250000 новорожденных в течение года. У большинства из них уже в раннем детстве проявляются признаки заболевания, такие как лентиго рта и слизистой оболочки губ, щёк. Данные симптомы помогают поставить диагноз в ранние сроки. В более старшем возрасте в тонкой и толстой кишке обнаруживают полипы. В возрасте 12-30 лет заболевание достигает наибольшего своего проявления. Могут наблюдаться также желудочные и кишечные кровотечения, мелена, гематемезис (кровавая рвота) и анемия.

Мужчины и женщины страдают от этой патологии одинаково часто, не установлена зависимость от расовой или этнической принадлежности. Средняя продолжительность жизни человека – около 57 лет.

Таким образом, несмотря на имеющиеся сведения об этой патологии, ее своевременное выявление вызывает трудности у врачей первичного звена здравоохранения. При появлении первых симптомов уже необходима помощь квалифицированного специалиста. Данное заболевание должно подвергаться более тщательному изучению причин и зависимостей [1].

Развитие синдрома Пейтца-Егерса обусловлено мутацией гена STK11. Мутации, в результате которых развивается заболевание, характеризуются своим разнообразием: нонсес, миссенс, делеции, сплайсинг и др. У пациентов заболевание протекает с различными клиническими проявлениями. По предположению учёных, это может быть связано с экспрессивностью гена, которая зависит непосредственно от типа мутации.

Ген STK11 – ген-супрессор опухолей, кодирующий фермент серин-треониновую протеинкиназу-11. Установлено, что этот фермент регулирует ориентировку клеток только в пределах ткани, оказывая влияние на клеточную полярность и участвуя в межмембранных белковых взаимодействиях, ингибирует пролиферацию клеток и клеточный рост в фазе G1, взаимодействуя с белком р53, инициирует процессы и стадии апоптоза. Благодаря вышеперечисленным механизмам, серин-треониновая киназа-11 контролирует опухолевый рост, особенно в ЖКТ, поджелудочной железе, а также в молочной железе, гонадах и шейке матки. Потеря функциональной активности фермента сопровождается ускорением роста и бесконтрольным делением клеток, что приводит к формированию полипов в ЖКТ и ряде других органов [3].

При синдроме Пейтца-Егерса у больных в течение жизни имеется высокий риск развития следующих типов рака:

· колоректальный рак - риск развития 40%;

· рак молочной железы - 50%;

· рак поджелудочной железы - 35%;

· рак желудка - 30%;

· рак яичников - 20%;

· рак легких - 15%;

· рак тонкого кишечника - 12%;

· рак шейки матки - 10%; рак тела матки - до 10%;

· рак яичек - до 10%;

· рак пищевода - 2% [1].

Патогенез и патоморфология.

Гамартомные полипы при синдроме Пейтца – Егерса обнаруживают на протяжении всего ЖКТ, причем чаще всего они располагаются неравномерно: мелкие обычно локализуются в желудке, двенадцатиперстной и толстой кишке, а крупные – в тощей.

Макроскопически полипы выглядят плоскими или высокими, различной величины (от нескольких мм до 5 см и более), с гладкой или дольчатой поверхностью, есть на широком основании и на ножке. Располагаются гамартомы одиночно или кластерами, порой выстилая всю поверхность слизистой, напоминая покрытие ковра. Примечательно, что у больных с данным синдромом наряду с гамартомными полипами в толстой кишке и желудке часто находятся аденоматозные полипы.

Микроскопически эпителий в гамартомах представлен клетками, которые в норме присутствуют в слизистой ЖКТ, без признаков атипии и пролиферации. Также имеет значение локализация полипа: наблюдают определённые различия в клеточном составе компонента эпителиальной ткани. Во множественных полипах тонкой кишки есть энтероциты, клетки Панета и бокаловидные клетки, формирующие типичные тубулярные железы и криптоподобные структуры стромы.

Желудочные полипы также представлены клетками, характерными для слизистой данного отдела. Полипы в толстой кишке имеют некоторые особенности: содержат удлиненные крипты, сильно ветвящиеся, с большим количеством бокаловидных клеток, характерно появление участков аденоматоза [4].

Клиническая картина. Одна из главных отличительных характеристик синдрома - полипы, которые могут находиться в любом отделе пищеварительного тракта. Полипы, как правило, носят доброкачественный характер, развиваются у 90% пациентов, а у 1/3 выявляются к 10-13 годам.

Симптомы и проявления синдрома Пейтца-Егерса: повторные приступообразные боли в животе, необъяснимое кишечное кровотечение, выпадение тканевого компонента из прямой кишки, нарушения и значительные сдвиги менструального цикла у женщин, гинекомастия у мужского населения, преждевременное половое созревание, желудочно-кишечные инвагинации с непроходимостью кишечника, пигментация слизистой оболочки губ и щек, мелена или кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота.

У больных с наследственными полипозами часто встречаются различные внекишечные проявления заболевания. При синдроме Пейтца–Егерса это меланиновая пигментация кожи и слизистых оболочек [2].

Гистологическое исследование: отмечается повышенное содержание пигмента в клетках базального слоя и собственной пластинки слизистой оболочки. Пятна имеют доброкачественную природу и не требуют лечения. Они указывают на повышенный риск развития рака органов пищеварительной и репродуктивной систем [1].

При обнаружении множественных полиповидных образований желудка и тонкой кишки рекомендуется оперативное лечение в объёме эндоскопической полипэктомии в несколько этапов. 

1-й этап — эзофагогастродуоденоскопия с применением конфокальной лазерной эндомикроскопии (для дополнительной гистологической диагностики in vivo в качестве так называемой оптической биопсии) и удаление обнаруженных гамартомных полипов (за исключением формирующихся — < 0,5 см) на глубине, максимально доступной для стандартного гастроскопа.

2-й этап — выполнение трансоральной однобаллонной энтероскопии с целью доступа к глубоким отделам тощей кишки и проксимальному отделу подвздошной кишки; раздувание и сдувание баллона осуществляется с помощью воздуха, подача и давление которого контролируется блоком управления (например, MAJ-1725 Olympus, Япония). Данная методика позволяет осмотреть около 2 м тонкой кишки (от связки Трейтца), выявить множественные гамартомные полипы тощей и начального отдела подвздошной кишки, аналогичные вышеописанным гамартомам в желудке.

3-й этап — трансанальная однобаллонная энтероскопия/колоноскопия с целью осмотра толстой кишки и недостигнутых при антеградной энтероскопии отделов подвздошной кишки; выполняется с целью оценки состояния недоступных осмотру отделов подвздошной кишки при предыдущем исследовании [1].

Лабораторные исследования. Полный подсчет клеток крови, так как полипы при синдроме Пейтца-Егерса могут покрыться язвами и быть источником кровопотери и анемии. Желудочно-кишечное кровотечение может быть как массивным, так и микроскопическим с последующим развитием дефицита железа.

Исследование кала, в том числе анализ кала на скрытую кровь.

Карциноэмбриональный антиген – тест используется некоторыми врачами для скрининга и мониторинга дегенерации рака; антиген рака CA 19-9 и -125 – уровни CA-125 должны проверяться каждый год, начиная с 18 лет, CA 19-9 должны проверяться каждые 1-2 года, начиная с 25 лет [5].

Хирургическое лечение. Разрастание полипов, вызывающее непроходимость кишечника, кровотечения и другие осложнения заболевания, могут быть устранены оперативным путем. Тактика зависит от размеров образований и степени поражения кишечника.

Полипы до 1,5 см. Если они локализованы в желудке или двенадцатиперстной кишке, то проводят их удаление эндоскопическим путем. Процедура осуществляется лапароскопически или с помощью гибких эндоскопов. В первом случае инструмент вводят путем тонких проколов через брюшину без ее иссечения, во втором – инструменты доставляют в желудок, как при гастроэндоскопии, предварительно обработав зев и глотку 2% раствором дикаина. При разрастании полипов в тонком кишечнике (нижнем отделе) полипэктомию проводят путем интраоперационной энтероскопии или балонной энтероскопии. Удаление полипов, находящихся в дистальных отделах тонкой кишки, возможно также методом двойной баллонной энтероскопии. Данная тактика уменьшает частоту экстренных лапаротомий и резекций кишки по поводу инвагинаций.

Полипы от 1,5 см и более. В данном случае показано удаление разрастаний с применением метода лапароскопии или интраоперационной эндоскопии.

Единичные полипы удаляют эндоскопическим путем. При выявлении злокачественных опухолей и инвагинаций рекомендована традиционная тактика [6].

Синдром Пейтца - Егерса нужно контролировать с помощью нескольких клинических процедур:
- рентгенография тонкого кишечника примерно раз в 2 года. Это обследование необходимо всем больным, учитывая повышенный риск развития малигнизации;
- гастроскопия и колоноскопия с целью контроля над состоянием желудка и кишечника, а также наблюдение за размерами полипов;
- женщинам от 25 лет нужно проходить маммографию каждый год;
- исследование на наличие в крови карциноэмбрионального антигена [7].

Выводы. Люди, которые регулярно проходят плановые обследования, незамедлительно обращаются к специалисту при необходимости и находятся на медикаментозном лечении, даже при диагнозе синдром Пейтца-Егерса живут достаточно долго. Прогноз заболевания определяется отсутствием или развитием осложнений. При увеличении количества полипов в пищеварительном тракте и ряде других органов возможно образование злокачественной опухоли - в этом случае прогноз будет неблагоприятным.

К сожалению, на сегодняшний день нет профилактических мероприятий, которые предотвратили бы развитие заболевания Пейтца-Егерса. Для того чтобы болезнь не прогрессировала и не возникали осложнения, человек с таким диагнозом может сам делать всё необходимое. Люди с данной патологией обязательно должны находиться под диспансерным наблюдением гастроэнтеролога, онколога, проктолога. Немаловажное значение в течение заболевания имеет ранняя диагностика злокачественных новообразований.

Применение капсульной и баллонно-ассистированной энтероскопии позволило чаще диагностировать опухоли тонкой кишки на дооперационном этапе, однако по прежнему половина из них (51,6%, по нашим данным) выявляются уже после осложнения кровотечением. Прицельная эндоскопическая диагностика опухолей тонкой кишки позволила прибегнуть к плановому/срочному оперативному вмешательству в 60,6%, а в остальных 39,4% применить эндоскопическое (консервативное) лечение.

Доступность и возможности в освоении капсульной и баллонно-ассистированной энтероскопии врачами-эндоскопистами позволят безопасно, более широко и квалифицированно использовать данный комплекс в повседневной клинической практике в качестве неотъемлемой составляющей стандарта диагностики заболеваний тощей и подвздошной кишок.

Список литературы:

1. Лохматов, М.М. Синдром Пейтца-Егерса: диагностические и лечебные возможности современной внутрипросветной эндоскопии на примере собственного клинического наблюдения / Будкина Т.Н., Олдаковский В.И., Дьяконова Е.Ю. – Москва: Научный центр здоровья детей, 2016. – 395-398 с.

2. Казубская, Т.П. Наследственные синдромы, ассоциированные с полипами и развитием злокачественных опухолей у детей / Беляев Н.Ф., Козлова В.М., Тамразов В.И., Филиппова М.Г. – Москва: Онкопедиатрия, 2015. – 384-395 с.

3. Кайбышева, В.О. Синдром Пейтца–Егерса: обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения / Ивашкин В.Т., Баранская Е.К., Шифрин О.С. – Москва: Научный центр здоровья детей, 2014. - 54–61 с.

4. Шелыгин, Ю.А. пилотное клинико-генетическое исследование российских пациентов с синдромом Пейтца-Егерса / Поспехова Н.И., Шубин В.П., Кашников В.Н. – Хабаровск: Вопросы онкологии, 2016. – 112-116 с.

5. Белковец, А.В. Наследственный рак желудка (научный обзор) / Курилович С.А., Решетников О.В. – Москва: Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2016. – 516-522 с.

6. Сапаев, Д.А. Диагностика и хирургическое лечение полипов и полипоза толстой кишки / Турсуметов А.А., Рахимов О.У., Сапаева Ш.А. – Москва: Молодой учёный №10, 2016. – 114 с.

7. Тупыленко, А.В. Синдром Пейтца-Егерса как причина железодефицитной анемии у ребёнка 5 лет: диагностическое значение видеокапсульной энтероскопии / Лохматова М.Е., Олдаковский В.И., Будкина Т.Н., Лохматов М.М. – Москва: ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 2017. – 59-62 с.

 

 

^[1] См. подробнее: М.Фуко “Рождение клиники”

^[2] Речь идет, например, о паллиативных больных, когда основной целью всех видов помощи является облегчение страданий. Планирование и оказание услуг паллиативной помощи: пособие для руководителей программ. Planning and implementing palliative care services: a guide for programme managers. Копенгаген: Всемирная организация здравоохранения, Европейское региональное бюро; 2018 г.

^[3] Hodgkinson B., Haesler E.J., Nay R., O'Donnell M.H., McAuliffe LP. Effectiveness of staffing models in residential, subacute, extended aged care settings on patient and staff outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2011.

^[4] Пункт 4 18-ФЗ: «При оказании паллиативной медицинской помощи пациенту предоставляются для использования на дому медицинские изделия, предназначенные для поддержания функций органов и систем организма человека. Перечень таких медицинских изделий утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.» Федеральный закон от 06.03.2019 № 18-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи»

^[5] См.: Майский В. В., Муратов В. К. Фармакология с рецептурой. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1986. Efficacy of parenteral glutamine supplementation in adult hematopoietic stem cell transplantation patients.Cho Y.K., Hong S.Y., Jeon S.J., Namgung H.W., Lee E., Bang S.M.Blood Res. 2019 Mar;54(1):23-30.

^[6] Технический Регламент ТС 027/2012, утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 15.06.2012 N 34

^[7] Ст. 10, 11 Федерального закона от 25 ноября 1995 года № 181-ФЗ «О социальной защите инвалидов в Российской Федерации»

^[8] Распоряжение Правительства РФ от 22.10.2018 № 2273-р <Об утверждении перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов на 2019 год>

^[9] Распоряжение Правительства РФ от 10.12.2018 N 2738-р <Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2019 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи> (ЖНВЛП)

^[10] В Европейских странах и США меры по поддержке лечения и питания в домашних условиях эффективны и рассчитаны на длительный период восстановления пациентов; Дело “Ламбер и другие против Франции” (LAMBERT AND OTHERS V. FRANCE): искусственное питание признано лечением

^[11] О внесении изменений в Закон Санкт-Петербурга “Социальный кодекс Санкт-Петербурга” от 30.01.19

^[12] Постановление Правительства Свердловской области №1202-ПП от 26.10.2012 “Об утверждении порядка организации обеспечения граждан, проживающих в Свердловской области, лекарственными препаратами и специализированными продуктами лечебного питания для лечения заболеваний, включенных в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, за счет средств областного бюджета”

^[13] Бодрова Р. А., Аухадеев Э. И., Тихонов И. В. Опыт применения международной классификации функционирования в оценке эффективности реабилитации пациентов с последствиями поражения ЦНС // ПМ. 2013. №1 (66). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-primeneniya-mezhdunarodnoy-klassifikatsii-funktsionirovaniya-v-otsenke-effektivnosti-reabilitatsii-patsientov-s-posledstviyami (дата обращения: 15.04.2019).

^[14]  Васильченко Елена Михайловна, Ляховецкая В.В., Карапетян К.К., Филатов Е.В., Золоев Г.К. Применение инструментов Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья в реабилитационной практике на модели пациентов с травматической болезнью спинного мозга // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2017. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-instrumentov-mezhdunarodnoy-klassifikatsii-funktsionirovaniya-ogranicheniy-zhiznedeyatelnosti-i-zdorovya-v (дата обращения: 15.04.2019).