Вернадского», г. Симферополь, Российская Федерация.

Ключевые слова: тройной негативный рак молочной железы, гистологические типы, иммуногистохимические маркеры.

Актуальность и новизна. Рак молочной железы (РМЖ) в наше время является довольно распространенной патологией, при этом по последним данным РМЖ занимает 1-е место по заболеваемости и смертности среди женщин [1]. За последние пятьдесят лет частота заболеваемости неуклонно прогрессирует и составляет 20% от общего количества онкологических патологии. В мире каждая тринадцатая женщина болеет одним из видов рака молочной железы, при этом в Российской Федерации частота встречаемости РМЖ составляет 50000-55000 случаев в год [2]. Однако от всех подтипов рака молочной железы отличается тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) определяемый отсутствием экспрессии рецептора HER-2, ER, PR. Является самой неблагоприятной прогностической формой заболевания, так как имеет довольно агрессивное течение и рано дает метастазы в различные органы (чаще всего в головной мозг, а также в легкие и органы желудочно-кишечного тракта). Частота встречаемости ТНРМЖ составляет около 12 -22 % среди всех раков молочной железы.

Научная гипотеза: На основании проанализированных литературных данных в нашей работы мы дифференцируем тройной негативный рак на подтипы на основе экспрессии CK5/6 и CK14.

Цель: Изучение клинико-морфологических и молекулярно- генетических характеристик различных подтипов ТНРМЖ.

Материалы и методы: Исследование проводилось на основе изученной и детального анализа отечественной и зарубежной литературы.

Результаты исследования: Существует 4 молекулярных подтипа рака молочной железы. Люминиальный А отличается высокой чувствительностью к гормонам (ER - эстрогену, PR - прогестерону), Люминиальный В - достаточно высокой чувствительностью к ER,PR и положительной гиперэкспрессией Her -2, довольно низким показателем Ki-67. HER-2 – с гиперсекрецией – это базальноподобные опухоли,которые характеризуются высокой экспрессией генов пролиферативного кластера, геномной нестабильностью и высокой экспрессией гена эпидермального фактора роста (EGF), а также наличием уникального кластера базальных генов, включая гены базальных цитокератинов 5/6, 14 и 17.

К основным факторам риска относится наследственный, расовый (чаще встречается у женщин испаноязычного и африканского происхождения), а также генетический (мутации гена BRCA и активность гена FAM83B),  гормональные изменения.

Материалом для исследования стали 74 случая с тройным негативным РМЖ. В каждом из предложенных случаев определяли гистологический тип, а также размер опухолевого узла, степени злокачественности, наличие или отсутствие некроза. Также было проведено иммуногистохимическое исследование с антителами к СК5/6, CК14. На основании экспрессии маркеров CK 5/6 и CK14 вся выборка разделена на 3 группы: отсутствие фенотипа; «опухоль с базальными характерстиками» и «чистый» базальноподобный рак [3].

Данное разделение было основано на исследовании E.A. Rakha, в котором была показана статистически значимая разница между группой, экспрессирующей цитокератины более чем в 50 % клеток, и группой, экспрессирующей их в 10–50 % клеток. Группа, экспрессирующая цитокератины в более половине клеток, имела более агрессивное клиническое течение [4].

В нашем исследовании из 74 случаев в 22 мы наблюдали отрицательную реакцию с двумя антителами (CK5/6 и CK14) – отсутствие фенотипа. В других 23 случаях была положительная реакция с двумя антителами в более 50 % клеток, то есть «чистый» базальноподобный рак, а в 29 других случаях составляли промежуточную группу, которая дифференцируется как «опухоль с базальными характеристиками», где с одним из антител реакция прошла менее чем в 50 % клеток [5].

Исходя из проанализированных данных (74 случая ТОРМЖ) 70 случаев – 94,6 % относились к протоковому гистологическому типу, для которого характерно формирование гнезд, кластеров и трабекул. Однако не исключено образование опухоли из железистого эпителия (солидный рак) при этом отмечается разрастание стромы [6]. Наблюдались 2 случая (2,7 %) долькового рака и 2 случая (2,7 %) папиллярного рака. Возможно, такое распределение связано с тем, что протоковый тип встречается гораздо чаще среди всех видов рака молочной железы, и тройного негативного в частности[7].

По степени злокачественности чаще всего встречалась третья степень (71,1 %). Вторая степень злокачественности была выявлена у 28,9 % пациенток. Однако опухоли 1 степени злокачественности в выборке отсутствовали. Такое распределение по степени злокачественности является вполне целесообразно ввиду высокой агрессивности и раннего метастазирования.

Диаметр опухоли варьировал от 1см до 9 см, средний составил 2,8 см. При определении дифференциальных признаков чаще всего наблюдалась «опухоль с базальными характеристиками».

В большинстве случаев (81,1 %) вторичных изменений, которые связаны с развитием распада и изъязвления, сопровождающиеся кровотечением, обструкцией и некрозом в опухоли обнаружено не было. Наличие некротических изменений является плохим прогностическим признаком во многих типах опухолей, но в ТНРМЖ «чистый базальноподобный рак» является одним из самых агрессивных. Таким образом, подтипы тройного негативного рака молочной железы не отличались по клинико-морфологическим характеристикам.

Ki-67 – ядерный маркер пролиферативной активности. Реакцию с Ki-67 оценивали в процентах, результаты разделили на 5 групп: отсутствие экспрессии, слабая экспрессия (1–5 % клеток), умеренная (6–20 %), выраженная (21–60 %) и сильно выраженная экспрессия (61–100 %). Во всех 22 случаях выявлялась положительная экспрессия ki-67 [8].

Выводы. В данной работе мы исследовали, проанализировали и дифференцировали подтипы тройного отрицательного рака молочной железы, при этом частота встречаемости протокового гистологического типа была крайне высока и составляла- 94,6 %. Для него характерна 3-я степень злокачественности (71,1 %), а также отсутствие вторичных изменений (в том числе и некроза). Во всех 74 случаях выявлялась положительная реакция с Ki-67. Между выделенными подтипами тройного негативного рака молочной железы статистически значимых различий не обнаружено, ввиду чего разделение на подтипы, основано только на экспрессии CK5/6 и CK14, представляется некорректным.

Список литературы

1. Пак Д.Д., Рассказова Е.А. Органосохраняющее лечение рака молочной железы. М.; 2013. С. 213.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., ред. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). М.; 2014. С. 250.

3. Пак Д.Д., Рассказова Е.А., Данилова Т.В. Подтипы рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2013. С. 3-4, 8-13.

4. Жукова Л.Г. Современные возможности терапии метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом. В кн.: Конференция RUSSO «Рак молочной железы». 22—24 января 2014. М.; 2014. С. 116-117.

5. Ващенко Л.Н., Карнаухов Н.С., Гудцкова Т.Н., Кварчия М.В. Сопоставление уровня экспрессии маркеров пролиферации ki-67 и циклина D1 в тройном негативном раке молочной железы с различным андрогеновым статусом // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 4. С. 56-57.

6. Del Castillo, M. et al. Secretory breast carcinoma: a histopathologic and genomic spectrum characterized by a joint specific ETV6-NTRK3 gene fusion. Am. J. Surg. Pathol. 39; 2015. Р. 365-367.

7. Baglia, M. L. et al. Dual specificity phosphatase 4 gene expression in association with triple-negative breast cancer outcome. Breast Cancer Res. Treat. 148; 2014. Р. 211-213.

8. Wang, K. et al. PEST domain mutations in notch receptors comprise an
oncogenic driver segment in triple-negative breast cancer sensitive to a
gamma-secretase inhibitor. Clin. Cancer Res. 21; 2015. Р. 560-562.