Снотворные ср-ва(нитразепам, феназепам, мидазолам, зопиклон, доксиламин).

Снотворные средства — группа психоактивных лекарственных средств, используемых для облегчения наступления сна и обеспечения его достаточной продолжительности, а также при проведении анестезии. В настоящее время классификация АТС не выделяет такой отдельной фармакологической группы.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов:

Производные бензодиазепина (сон 6-8 ч):

1Кратковременного действия:

Триазолам (t½=1.5-3 ч)

2Средней продолжительности действия:

Лоразепам

Нозепам (t½=12-18 ч)

Темазепам

Нитразепам (t½=24 ч)

3Длительного действия:

Феназепам

Флуразепам (t½=30-40 ч)

Диазепам

Разного химического строения:

Золпидем

Зопиклон

· Агонисты ГАМКА (бензодиазепиновых) рецепторов:

· Бензодиазепины: Нитразепам, Лоразепам, Нозепам, Темазепам, Диазепам, Феназепам, Флурозепам;

· Препараты разного химического строения: Золпидем, Зопиклон, Залеплон.

· Снотворные средства с наркотическим типом действия:

· Гетероциклические соединения, барбитураты: Фенобарбитал, Этаминал натрия;

· Алифатические соединения: хлоралгидрат;

· Отдельные препараты других групп:

· Блокаторы H1 гистаминовых рецепторов: Димедрол, Доксиламин;

· Средства для наркоза: натрия оксибутират;

· Препараты гормона эпифиза мелатонина.

Нитрозепам. По химическому строению и фармакологическим свойствам нитразепам близок к транквилизаторам группыбензодиазепина. Отличительной структурной особенностью нитразепама является наличие нитрогруппы (NO2) в положении 7 бензодиазепинового ядра.

Как и другие производные бензодиазепина, нитразепам оказывает транквилизирующее, анксиолитическое (противотревожное), миорелаксантное (мышечно-расслабляющее), противосудорожное действие, угнетаетусловные рефлексы, подавляет полисинаптические спинномозговые рефлексы. Отличительной особенностью нитразепама является его выраженное снотворное действие.

Под влиянием нитразепама увеличиваются глубина и продолжительность сна. Сон обычно наступает через 45 мин. после приёма препарата и длится 6—8 ч.

Применяют нитразепам при нарушениях сна различного характера, а также при неврозах разного генеза и психопатиях с преобладанием тревоги. В комбинации с другими психотропными средствами препарат назначают больным шизофренией, маниакально-депрессивным психозом (в маниакальной и гипоманиакальной фазах), при некоторых органических поражениях ЦНС (травмы расстройства мозгового кровообращения), а также для купирования абстинентного синдрома при хроническом алкоголизме.

Как успокаивающее и противосудорожное средство нитразепам в комплексе с противосудорожными препаратами назначают больным эпилепсией. Препарат применяют также в анестезиологической практике для премедикации и в послеоперационном периоде.

Феназепам является высокоактивным транквилизатором. По силе транквилизирующего и анксиолитического (противотревожного) действия превосходит другие бензодиазепиновые и абензодиазепиновые транквилизаторы[3]; оказывает также выраженное противосудорожное, миорелаксантное (мышечно-расслабляющее) и снотворное действие. При применении вместе со снотворными и наркотическими средствами происходит взаимное усиление угнетающего влияния на ЦНС.

Доксиламин -Блокирует H1-гистаминовые рецепторы, оказывает м-холинолитическое действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, не изменяет фазы сна. Хорошо абсорбируется из ЖКТ. Проходит гистогематические барьеры (включая ГЭБ) и распределяется по тканям и органам. Метаболизируется в печени. Экскретируется почками (60 % в неизмененном виде) и частично — с фекалиями.

Снотворное, седативное, противоаллергическое.

28.Противопаркинсонические ср-ва(тригексифенидил(циклодол), леводопа, леводопа+карбидопа(наком), амантадин, бромокриптил, селегилин(депринил)).

Эти средства используются при лечении больных с идиопатической болезнью Паркинсона (дрожательный паралич), а также у больных с синдромом паркинсонизма различного происхождения. Данный синдром может возникнуть при самых разнообразных поражениях нервной системы: инфекционных, сосудистых, токсических, травматических, а также онкологических и дегенеративных. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Обнаружено, что при этом заболевании в базальных ядрах (полосатое тело, состоящее из хвостатого ядра и скорлупы), а также в бледном шаре и, в так называемой, черной субстанции снижается содержание дофамина, который оказывает на структуру, включающую в себя хвостатое ядро и скорлупу приемущественно тормозящее влияние. Данное структурное образование участвует в регуляции функции спинного мозга. Дефицит дофамина в оральных отделах головного мозга как раз и является первичным биохимическим дефектом при паркинсонизме.

Черная субстанция при паркинсонизме постепенно обесцвечивается, так как в ней гибнут нейроны, содержащие пигмент нейромеланин. Данный пигмент образуется из катехоламинов ДОФА и дофамина. Кроме того, в патогенезе отдельных проявлений паркинсонизма могут участвовать серотонинергические, норадренергические, ГАМКергические и пептидергические системы.

Дофамин, как и другие катехоламины, образуется в организме из аминокислоты фенилаланина: фенилаланин переходит в тирозин, тот в ДОФА, который, в свою очередь, превращается в дофамин, из которого образуется норадреналин и, затем, адреналин. Каждый из этапов превращения требует наличие специфического фермента. Например, ДОФА превращается в дофамин благодаря ДОФА-декарбоксилазе.

Высвобождение дофамина происходит под влиянием нервного импульса, который вызывает выброс квантов медиатора из пресинаптического пространства в синаптическую щель. Медиатор взаимодействует с дофаминергическим рецептором постсинаптической мембраны и вызывает ее деполяризацию. Выполнив эту задачу медиатор удаляется из синаптической щели. Его устранение осуществляется двумя способами:

 

1) около 80% выделившегося медиатора может быть возвращено в пресинаптическое пространство;

 

2) оставшаяся часть дофамина инактивируется в основном с помощью фермента моноаминооксидазы (МАО).

Можно выделить несколько принципиальных возможностей повышения эффективности фармакологической коррекции в виде заместительной терапии при паркинсонизме:

 

1) повышение синтеза дофамина в головном мозге;

 

2) прямая стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину;

 

3) стимуляция процесса высвобождения дофамина из пресинаптического пространства;

 

4) торможение процесса обратного поглощения дофамина из синаптической щели пресинаптическими структурами;

 

5) торможение процесса метаболизма (распада) дофамина. Все эти различные способы воздействия на синапс способствует оптимальному достижению одной цели - повышению его функциональной активности.

В регуляции функции ядер экстрапирамидной системы принимиют участие также холинергические нейроны. При недостатке дофамина преобладают также холинергические структуры, причем происходит увеличение их активности, преимущественно в нигро-стриарном комплексе. Возникающий дисбаланс между дофамин- и холинергическими нейромедиаторными системами регулируют с помощью лекарственных средств. Помимо дофаминергических препаратов используют также так называемые центральные холиноблокаторы.

Таким образом, все имеющиеся и использующиеся при паркинсонизме средства можно разделить на две основные группы:

I. Холинергические средства:

- циклодол;

- тремблекс (центральный холинолитик пролонгированного действия).

II. Дофаминергические средства:

1) средства, стимулирующие освобождение дофамина из везикул;

- мидантан(амантадин)

2) средства, тормозящие, снижающие обратный захват дофамина:

- аминотриптилин (трициклический антидепрессант седативного действия);

3) Ингибиторы МАО:

- депренил (селегилин)

4) Средства, возбуждающие дофаминовые рецепторы

- бромкриптин (парлодел);

- апоморфин и др.

5) Средства, стимулирующие синтез дофамина (дофаминсодержащие препараты пролонгированного действия):

- L-дофа (леводопа);

- наком (синимет CR);

- мадопар (мадопар HBS; HBS-гидродинамически сбалансированная система).

Леводопа

Леводопа является прямым предшественником дофамина. После попадания в кровь из кишечника она транспортируется в центральную нервную систему. При транспортировке леводопа конкурирует с другими нейтральными аминокислотами. В стриатальной системе головного мозга леводопа воспринимается оставшимися негростриатальными дофаминэргитическими нервными окончаниями и при содействии декарбоксилазы превращается в дофамин. Образующийся таким образом дофамин дополняет еще продуцирующийся организмом дофамин и по своим свойствам не отличается от эндогенного. Леводопа однако повышает уровень дофамина в областях, не страдающих от его недостатка — таких например, как мозжечок. В этих областях нет дофаминэргических окончаний. Возможное место декарбоксилизации этого дофамина — недофаминэргические окончания и клетки глии. Дофамин, образующийся таким путем, сначала откладывается с последующим распадом и инактивацией. Дозы леводопы, необходимые для лечения симптомов болезни Паркинсона, ведут к выраженным периферическим действиям — тошноте и повышению давления. Поэтому леводопа дается исключительно в комбинации с периферическим блокатором декарбоксилазы.

ДОЗИРОВКА

Индивидуальный. Лечение начинают с малой дозы, постепенно повышая ее до оптимальной для каждого больного. В начале лечения доза составляет 0.5-1 г/сут, средние терапевтические дозы - 4-5 г/сут. При лечении препаратами, содержащими леводопу с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, в пересчете на леводопу применяют значительно меньшие суточные дозы.

Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 8 г.

Стандартные препараты выпускаются в форме капсул или таблеток. Биологическая доступность составляет 90-100 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 30-60 мин.экскреция почками 80%.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов).

Со стороны ЦНС: часто - самопроизвольные движения, нарушения сна, ажитация, головокружение; редко - депрессии.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

При лечении препаратами, содержащими леводопу с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, указанные побочные эффекты встречаются реже.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Выраженные нарушения функции печени, почек, сердечно-сосудистой и/или эндокринной систем, тяжелые психозы, закрытоугольная глаукома, меланома, повышенная чувствительность к леводопе, детский возраст.

 

Агонисты дофамина-Амантадин- стимулируют напрямую пре- и постсинаптические дофаминовые рецепторы. Они не превращаются в активные формы дофамина, как леводопа. Все агонисты дофамина осуществляют свое действие через стимуляцию D2- и D3-рецепторов, препараты различаются однако друг от друга по их действию и на другие дофаминовые рецепторы, длительности действия и по побочным действиям. Агонисты дофамина являются значимой частью терапии паркинсонизма. Исследования показали, что если лечение паркинсонизма начать с применения агонистов дофамина или их комбинации с препаратами леводопы, возникновение дискинезий и других моторных осложнений возникает несколько позже. Предметом дискуссий является также возможное протективное действие агонистов дофамина на продуцирующие дофамин нервные клетки. С другой стороны, из-за одновременного связывания также и периферических дофаминовых рецепторов, агонисты дофамина могут вызывать более сильные побочные действия по сравнению с леводопой, а именно: ортостатическую дисциркуляцию и тошноту, реже — отек ног, обусловленные дофамином психозы, нарушения контроля импульсов, утомляемость. После приема внутрь полностью абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 5 ч. Выводится с мочой. T1/2 амантадина сульфата - 12-13 ч, в отличие от амантадина гидрохлорида, T1/2 которого составляет 30 ч.

ДОЗИРОВКА

Для приема внутрь разовая доза составляет 100-200 мг.

В/в в виде инфузий по 200 мг в течение 3 часов.

Частота и длительность применения зависят от показаний, реакции пациента на лечение, эпидемиологической ситуации.

Максимальная доза: при приеме внутрь - 600 мг/сут.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны ЦНС: головные боли, депрессия, зрительные галлюцинации, двигательное или психическое возбуждение, судороги, раздражительность, головокружение, расстройства сна, тремор, психические расстройства, сопровождающиеся зрительными галлюцинациями, снижение остроты зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие или усугубление сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия; редко - аритмия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: редко - анорексия, тошнота, запоры, сухость во рту.

Со стороны мочевыделительной системы: у пациентов с гиперплазией предстательной железы - затруднение мочеиспускания; полиурия, никтурия.

Дерматологические реакции: дерматоз, появление голубоватой окраски кожи верхних и нижних конечностей

Противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, а также при беременности. В связи с возможным возбуждением ЦНС препарат следует назначать с осторожностью больным с психическими заболеваниями, при тиреотоксикозе, эпилепсии.

 

Блокаторы ферментов, участвующих в разрушении дофамина

Препараты этой группы блокируют ферменты, катализирующих метаболизм дофамина, повышая этим самым его уровень. К ним относятся: ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и ингибиторы моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б).

Ингибиторы моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б): Препараты этой группы редуцируют церебральный оксидатный метаболизм дофамина и повышают таким образом его концентрацию в стриатальной (возможно также и в эктрастриатальной) системе. На рынке существуют два препарата с селективной ингибицией моноаминоксидазы типа Б: селегилин — препарат первого поколения; и разагилин, являющийся препаратом второго поколения, преимуществом которого является быстрое достижение максимальной концентрации в плазме в течении 1-2 часов после приема и возможность приема медикамента всего один раз в сутки.

ДОЗИРОВКА

Применяют в качестве монотерапии и в комбинации с леводопой или с содержащими ее препаратами. Начальная доза - 5 мг 1 раз/сут утром. При необходимости дозу увеличивают до 10 мг.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Возможно: сухость во рту, расстройства сна.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Экстрапирамидные расстройства, не связанные с понижением содержания допамина; прогрессирующая деменция, психозы, дискинезия, тремор, одновременный прием антидепрессантов и период до 5 нед. после их отмены, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к селегилину.

Бромокриптин- Стимулятор центральных и периферических допаминовых D2-рецепторов, производное алкалоида спорыньи. вызывает выраженную стимуляцию допаминовых рецепторов, в частности в области полосатого тела, черного ядра мозга, гипоталамуса и мезолимбической системы. Оказывает противопаркинсоническое действие, подавляет секрецию СТГ и АКТГ.

После приема разовой дозы противопаркинсонический эффект развивается через 30-90 мин, максимальный эффект - через 2 ч; снижение уровня СТГ происходит через 1-2 ч, максимальный эффект - через 4-8 недель терапии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После приема внутрь абсорбция бромокриптина из ЖКТ составляет 28%. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Биодоступность - 6%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 1-3 ч. T1/2 двухфазный: 4-4.5 ч в α-фазе, 1 ч - в терминальной фазе.

Связывание с альбуминами плазмы - 90-96%.

Выводится преимущественно с калом - 85.6% и в незначительной степени с мочой - 2.5-5.5%.

ДОЗИРОВКА

Индивидуальный. Внутрь - в дозе 1.25-2.5 мг 2-3 раза/сут.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, запор, диарея, нарушения функции печени.

Со стороны ЦНС: головокружение (обычно возникают на первой неделе лечения), головная боль, сонливость, психомоторное возбуждение, дискинезия, снижение остроты зрения, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, аритмия; в отдельных случаях, при длительном применении - синдром Рейно (особенно у предрасположенных пациентов).

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: заложенность носа, судороги в икроножных мышцах.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Эссенциальный и семейный тремор, хорея Гентингтона, тяжелые формы сердечно-сосудистых заболеваний, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, эндогенные психозы, артериальная гипертензия в послеродовом периоде, токсикоз беременности, повышенная чувствительность к алкалоидам спорыньи.

Тригексифенидил Оказывает сильное центральное н-холиноблокирующее действие, а также периферическое м-холиноблокирующее действие. Центральное действие способствует уменьшению или устранению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями.

При паркинсонизме уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию.

Оказывает спазмолитическое действие, которое связано с антихолинергической активностью и прямым миотропным действием.

ДОЗИРОВКА

Устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет 0.5-1 мг/сут. Затем, при необходимости, через каждые 3-5 дней дозу постепенно повышают на 1-2 мг до достижения оптимального лечебного эффекта; кратность приема - 3-5 раз/сут.Максимальная суточноая – 20мг

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны ЦНС: головная боль, раздражительность, бред, галлюцинации, психическая дезориентация (преимущественно у пациентов сатеросклерозом).

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость слизистой оболочки полости рта, нарушения зрения, повышение внутриглазного давления, запор, затруднение мочеиспускания, тахикардия.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: гнойный паротит

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Задержка мочеиспускания, аденома предстательной железы, глаукома, фибрилляция предсердий, обструктивные заболевания ЖКТ, беременность.

Период полувыведения 4ч, табл. По 1,2 и 5 мг

НАКОМ Таблетки голубого цвета с белыми вкраплениями и отдельными вкраплениями темно-голубого цвета, овальные, двояковыпуклые, с насечкой на одной стороне.

	1 таб.
леводопа	250 мг
карбидопа	25 мг

Леводопа уменьшает симптомы болезни Паркинсона за счет повышения содержания допамина в головном мозге. Карбидопа, которая не проникает через ГЭБ, препятствует экстрацеребральному декарбоксилированию леводопы, увеличивая тем самым ее количество, попадающее в головной мозг и преобразующееся в допамин.

Наком оказывает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с леводопой, обеспечивает длительное поддержание терапевтической концентрации леводопы в плазме при дозах, которые примерно на 80% ниже тех, которые требуются в случае применения одной леводопы.

Действие препарата проявляется в течение первых суток с начала приема, иногда - после приема первой дозы. Максимальный эффект достигается в течение 7 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Карбидопа

Всасывание

После приема внутрь карбидопы в разовой дозе у пациентов с болезнью Паркинсона Тmax составляет от 1.5 ч до 5 ч.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени.

Среди метаболитов, экскретируемых с мочой, основными являются альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота, а также альфа-метил-3.4-дигидроксифенилпропионовая кислота, которые составляют около 14% и 10% экскретируемых метаболитов соответственно. В меньших количествах обнаруживаются два других метаболита. Один из них идентифицирован как 3.4-дигидроксифенил-ацетон, другой - предварительно как N-метил-карбидопа. Содержание каждого из этих веществ составляет не более 5% от общего количества метаболитов. В моче также обнаруживается неизмененная карбидопа. Конъюгаты не выявлены.

Выведение

Экскреция с мочой неизмененного препарата в основном завершается в течение 7 ч и составляет 35%.

Леводопа

Всасывание

Леводопа быстро всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется. Несмотря на то, что образуется более 30 различных метаболитов, в основном леводопа преобразуется в допамин, эпинефрин, норэпинефрин.

После приема внутрь леводопы в разовой дозе у пациентов с болезнью Паркинсона Тmax составляет 1.5-2 ч и удерживается на терапевтическом уровне в течение 4-6 ч.

Выведение

Метаболиты быстро экскретируются с мочой - в течение 2 ч выводится около 1/3 дозы.

T1/2 леводопы составляет около 50 мин.

При приеме комбинации карбидопы и леводопы T1/2 леводопы увеличивается приблизительно до 1.5 ч.

Влияние карбидопы на метаболизм леводопы

Карбидопа повышает концентрацию леводопы в плазме крови. При предшествующем приеме карбидопы концентрация леводопы в плазме крови повышается примерно в 5 раз, а время поддержания терапевтической концентрации в плазме увеличивается от 4 до 8 ч. При одновременном приеме карбидопы и леводопы были получены сходные результаты.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Наиболее часто - дискинезии, включая непроизвольные движения (в т.ч. хорееподобные, дистонические), а также тошнота.

Ранними признаками, на основании которых может быть принято решение об отмене препарата являются мышечные подергивания и блефароспазм.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ЗНС, эпизоды брадикинезии ("on-off"-синдром), головокружение, сонливость, парестезия, эпизоды психотических состояний, включая иллюзии, галлюцинации и параноидное мышление, депрессия с развитием суицидальных намерений или без таковых, деменция, расстройства сна, возбуждение, спутанность сознания, повышение либидо.

В редких случаях - судороги, однако причинная связь с приемом препарата Наком не установлена.

Со стороны пищеварительной системы: возможны анорексия, рвота, кровотечение из ЖКТ, обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, диарея, потемнение слюны.

Со стороны организма в целом: возможны обмороки, боль в груди.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии и/или сердцебиение, ортостатические эффекты (в т.ч. эпизоды повышения или снижения АД), флебит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия (в т.ч. гемолитическая), тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны дыхательной системы: возможно диспноэ.

Дерматологические реакции: возможны алопеция, сыпь, потемнение секрета потовых желез.

Со стороны мочеполовой системы: потемнение мочи.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, кожный зуд, болезнь Шенлейн-Геноха.

Другие побочные эффекты, которые могут наблюдаться в результате приема леводопы:

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, сухость во рту, чувство горечи во рту, сиалорея, дисфагия, бруксизм, приступы икоты, боли и чувство дискомфорта в животе, запор, метеоризм, ощущение жжения языка.

Со стороны обмена веществ: снижение или повышение массы тела, отеки.

Со стороны ЦНС: слабость, обмороки, утомляемость, головная боль, астения, снижение мыслительной активности, дезориентация, атаксия, оцепенение, усиление тремора рук, мышечные судороги, тризм, активация скрытого синдрома Бернара-Горнера, бессонница, чувство тревоги, эйфория, психомоторное возбуждение, неустойчивость походки.

Со стороны органов чувств: диплопия, нечеткость зрения, расширение зрачков, окулогирные кризы.

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочеиспускания, недержание мочи, приапизм.

Прочие: охриплость голоса, недомогание, "приливы" крови к коже лица, шеи и грудной клетки, диспноэ, злокачественная меланома.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЩФ, АСТ, АЛТ, ЛДГ, увеличение содержания билирубина, азота мочевины в плазме, повышение содержания сывороточного креатинина, гиперурикемия, положительная проба Кумбса, снижение гемоглобина и гематокрита, гипергликемия, лейкоцитоз, бактериурия, эритроцитурия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— закрытоугольная глаукома;

— меланома установленная или подозреваемая;

— кожные заболевания неизвестной этиологии;

— одновременный прием с неселективными ингибиторами МАО;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. при инфаркте миокарда с нарушениями сердечного ритма (в анамнезе), сердечной недостаточности, тяжелых заболеваниях дыхательной системы, включая бронхиальную астму, судорожных припадках (в анамнезе), включая эпилептические, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ (из-за возможности возникновения кровотечения из верхних отделов ЖКТ), декомпенсированных заболеваниях эндокринной системы, включая сахарный диабет, почечной недостаточности тяжелой степени, тяжелой печеночной недостаточности, открытоугольной глаукоме.