Особенностидействия , фармакокинетикаиприменениеанксиолитиков

Таблица 30.1. Анксиолитики

Седативныеанксиолитики (транквилизаторы)

Кэтойгруппеотносятся

- хлордиазепоксид,

- диазепам,

- алпразолам,

- феназепам*

- гидроксизин.

 

Онисоздаютнаибольшийдушевныйкомфортпритяжелыхтревожныхрасстройствах, ноиз-заседативногодействияуменьшаютскоростьиточностьпсихическихреакций, ухудшаюттонкуюкоординациюдвижений. Благодаряамнестическомудействиюседативныеанксиолитикиослабляютнегативныевоспоминания, вызывающиетревогуидепрессию.

 

Приихдлительномпримененииразвиваетсяпривыкание:

 

- сначалакседативномуимиорелаксирующему,

- позже - кпротивосудорожному, впоследнююочередь - кпротивотревожномудействию.

- ПривыканиеобусловленоиндукциейферментовбиотрансформациииуменьшениемчувствительностиГАМК_А-рецепторов.

Гидроксизин вретикулярнойформацииблокируетН₁-рецепторыивменьшейстепени - м-холинорецепторы, оказываетпротиворвотноедействие, расширяетбронхи, уменьшаетсекрециюжелудочногосока, ослабляеткожныйзуд. Невызываетлекарственнойзависимости.

Дневныеанксиолитики

Дневныеанксиолитикиназывают такжеанксиоселективнымисредствамиистресспротекторами. Анксиолитикиэтойгруппы –

- медазепам, тофизопам,

- фабомотизол, этифоксин,

- буспирон - оказываютактивирующеедействие, ненарушаютумственнуюипсихическуюработоспособность, внимание, память, психомоторныереакции. Термин«анксиоселективные» подчеркиваетселективноедействиенасиндромыстрахаитревоги.

Фабомотизол

Производное 2-меркаптобензимидазола фабомотизол (афобазол *) оказываетбыстрое, с 3-7-годнятерапии, противотревожноедействиебезседа-тивногоинейровегетотропногоэффектов, улучшаетнастроениеикогнитивныефункции.

- Являетсяагонистомσ₁-рецепторов.

- Этирецепторыучаствуютвпереносефосфолипидныхмикродоменов (рафтов¹) изЭПРнаклеточнуюмембранудлявосстановлениянарушенного пристресселипидногомикроокруженияГАМК_А - бензодиазепиновогомультирецепторногокомплекса.

- такженормализуетфункцииσ₁-рецепторовкакшаперонов², активируетрецепторымелатонинатиповМТ₁ иМТ₃, обратимоингибируетМАОАиоказываетмягкоетимоаналептическоедействие.

- Обладаетнейропротектив - нымииантимутагеннымисвойствами, улучшаетмозговоекровообращение.

 

Открытыев 1976 г. σ_грецепторыобнаруженывголовномиспинноммозге, легких, печени, поджелудочнойжелезе, надпочечниках. ИхлигандамивЦНСслужатнейростероиды. Внейронахσ₁-рецепторылокализованынамембранеЭПР, окруженыфосфолипидами, сфинголипидамиихолестерином, транспортируютлипидныерафтынаклеточнуюмембрану.

 

Замена поврежденныхпристресселипидовнанативныенормализуетфункцииионныхканалов ирецепторов, включаяработуГАМК_А-бензодиазепиновогорецепторногокомплекса. Такимобразом, σ₁-рецепторыслужат«ремонтнымкомплектом»клеток.

МТ ₁ - рецепторыассоциированы с G-белкомиповышаютактивностьфосфо-липазыС.

Этирецепторыучаствуютвформированиициркадианныхритмовиобусловленныхимиповеденческихреакций. АгонистыМТ ₁ - рецепторовоказываютпротивотревожноеитимоаналептическоедействие.

МТ ₃ - рецепторыявляются регуляторнымдоменомхинонредуктазы 2, нейтрализующейтоксичныевысокореактивныехиноныдлязащитыклетокотокислительногостресса. Хинонредуктаза 2 такжерегулируетбиоэнергетику.

Этифоксин

- а ктивируетГАМК_А-рецепторы (взаимодействуетсихβ-субъ-единицей), увеличиваетчисломестсвязываниябензодиазепиновсрецепторами. Повышаетвнейроглиипродукциюнейростероидов, активирующих σ₁-рецепторы.

Буспирон

- Производноеазапиронабуспиронпроявляетсвойстваанксиолитикаиантидепрессанта. НевзаимодействуетсГАМК_А - бензодиазепиновымрецепторнымкомплексом.

- Притревожныхрасстройствахактивируетпресинапти-ческие 5-НТ_1А-рецепторы, чтотормозитвыделениесеротонинаиуменьшаетфункциональнуюактивностьсеротонинергическихнейроновядершваигип-покампа.

- Убольныхдепрессией, когданарушенафункциясеротонинергиче-скихсинапсов, активируетпостсинаптические 5-НТ_1А-рецепторы.

- Блокирует D₂- ауторецепторыдофаминергическихнейронов, ускоряетсинтез, выделениеиметаболическийоборотдофамина. Буспирончерез 2 недрегулярногоприемаослабляеттревогупсихотическогоипограничногоуровня, уменьшаетагрессиюидискинезию, возникающуюприлеченииантипсихотическимисредствамиилеводопой.

- Неоказываетседативногодействия, невызываетмиорелаксацииилекарственнойзависимости. Прикоморбидномразвитиитревогиидепрессииценнымсвойствомбуспиронаявляетсятимоаналептическийэффект.

- окисляетсявпечениприучастииизоферментов 3A4, 3A5 и 3A7 цитохромаР450 собразованием 1-фенилпиперазина - агонистаа₂-адре-норецепторов. Противотревожноедействиеэтогометаболитав 4-5 разслабее, чемэффектбуспирона, но 1-фенилпиперазиноказываетвыраженноетимо-аналептическоедействие, улучшаетсексуальныефункцииумужчиниегопериодполуэлиминациивдвоедольше. 1-Фенилпиперазинподвергаетсяглюку-ронированию.

 

Буспиронотличаетсяотдругиханксиолитиковпомеханизмудействия,точкаегоприложения—серотонинергическаясистемамозга.

Буспирон — частичныйагонист 5-НТ1А-рецепторов, набензодиазепиновыерецепторыневлияетивследствиеэтогонеоказывает (вотличиеотбензодиазепинов) стимулирующегоэффектанаГАМК-ергическуюсистему. Буспирон—анксиолитикбезседативнойактивности, необладающийпротивосудорожнойимиорелаксирующейактивностью.

Недостатокпрепарата—«отсроченный»анксиолитическийэффект,которыйопределяетсячерез 2 недотначалаприема. Препаратпрактическиневызываетлекарственнуюзависимость, развитиепривыканиявыраженослабо.

Фармакокинетика

Анксиолитикихорошовсасываютсяприприемевнутрь, хотялипофиль-ностьотдельныхсредствможетотличатьсяв 50 раз. Участвуютвэнтероге-патическойциркуляции. Связьсбелкамиплазмысоставляет 70-99%. Концентрацияанксиолитиковвликворетакаяже, каквплазме. Онихорошопроникаютчерезплацентуивгрудноемолоко.

Прибиотрансформациибен-зодиазепиновыханксиолитиковобразуютсяактивныеметаболитысдлительнымпериодомполуэлиминации.

Хлордиазепоксидидиазепамподвергаются N-деметилированию. Ихобщийметаболит - нордазепам.

- Нордазепаммедленно, втечение 40-50 ч, окисляетсясобразованиемактивноговещества - ок-сазепама (используетсякаканксиолитикиснотворноесредство).

- Алпразоламприсоединяетгидроксилкметильнойгруппевкольцетриазола.

- Напоследнемэтапеоксазепам, α-гидроксипроизводныеилоразепамконъюгируютсглюку-роновойкислотой (рис. 30.1).

- Этифоксинметаболизируетсявпеченисобразованиемнесколькихметаболитов, одинизкоторых, диэтилэтифоксин, оказываетвыраженноепротиво-тревожноедействие.

Рис. 30.1. Метаболизманксиолитиков: К - короткийпериодполуэлиминации, Т_1/2 <6 ч; С - среднийпериодполуэлиминации, Т_1/2=6-24 ч; Д - длительныйпериодполуэлиминации, Т_1/2 >24 ч. Жирнымшрифтомвыделенывещества, применяемыевкачествеанксиолитиковиснотворныхсредств

Терапевтическийэффектбольшинстваанксиолитиковнаступаетчерез 2-4 чпослеприемавнутрьиливнутримышечноговведенияипродолжаетсяразличноевремявзависимостиотпериодаполуэлиминации.

Применениеанксиолитиков

Анксиолитикиприменяютпоследующимпоказаниям:

- остраяреакциянастресс (пугающаямедицинскаяпроцедура, трагическоесобытиевжизни, катастрофическоебедствие);

- тревожныерасстройства (генерализованное, смешанноетревожно-депрессивное, паническое, простоереактивное, посттравматическоестрессовое, ипохондрия);

- фобическиетревожные (простые, социальныефобии, агорафобия) иобсессивно-компульсивныерасстройства;

- приступысильнойтревогииагрессиипришизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивномсиндроме;

- соматическиезаболевания, вызванныевзаимодействиемсоматическихипсихическихфакторов (кардионевроз, ИБС, аритмия, артериальнаяги-пертензия, головнаяболь, кожныйзуд, язвеннаяболезнь, синдромраздраженногокишечника, бронхиальнаяастма, туберкулез);

- невропатическаяболь.

Ипохондрия проявляетсяболезненноймнительностьюснавязчивымиидеямиболезниинеприятнымиощущениямивразличныхобластяхтела, тревожнымиопасениямипоповодусостояниясвоегоздоровьясобостреннымсамонаблюдением.

 

Прифобии появляетсянавязчивый, непреодолимыйстрахопределенныхпредметов, движений, действий, поступков, ситуаций (например, агорафобия - боязньоткрытыхпространств).

 

Обсессия характеризуетсянепроизвольным, непреодолимымвозникновениемчуждыхличностибольного, обычнонеприятныхмыслей, представлений, воспоминаний, сомнений, страхов, влечений.

 

Компульсиями называютповедение, действияипоступки, возникающиевсвязиснепреодолимымвлечениемисовершаемыенасильственно. Ковсемэтимнарушениямбольныеотносятсякритически, осознаютихкакнеприемлемые.

 

Седативныеанксиолитикиприменяют такжедлялеченияинсомнии, спастичностискелетныхмышц, острыхпсихозов (вкомбинациисантипсихотическимисредствами), абстинентногосиндрома, каккорректорыакатизииипозднейдискинезии. Диазепамифеназепам * вливаютвнутривеннодляата-ралгезии, премедикацииипотенцированногонаркоза, купированиясудорог.

Дневныеанксиолитикиприменяютпри тревогесявлениямиапатииипониженнойактивности, атакжепристрессеуздоровыхлюдей.

Фабомотизол эффективенприфобии, простыхтревожныхитревожно-астеническихрасстройствах, меньшеулучшаетсостояниебольныхприобсессиииипохондрии.

Гидроксизин считаютсредствомвыборадляпремедикациипередэлектросудорожнойтерапией.

Этифоксин применяютприрассеянномсклерозеихроническомболевомсиндроме, таккаконповышаетпродукциюнейростерои-довспротивовоспалительнымиинейропротективнымисвойствами, ускоряетрегенерациюнервныхволокон.

Лечениеанксиолитикамиобычнопродолжается 1-2 мес, ноприпаническомигенерализованномтревожномрасстройствелечениеболеедлительное. Послепрекращениятерапиианксиолитикамивозможенприемантидепрессантовспротивотревожнымэффектом, антипсихотическогосредстваквети-апинаилипротивоэпилептическогосредствапрегабалина.