Кальций как вторичный мессенджер гормонов. Кальмодулин. Понятие об инозитолтрифосфате и диацилглицероле как внутриклеточных сигнальных компонентах действия гормонов.

Уровень ионов кальция. Концентрация ионов Са2+ в цитоплазме нестимулированной клетки очень низка. Низкий уровень поддерживается кальциевыми АТФ-азами (кальциевыми насосами) и натрий-кальциевыми обменниками. Резкое повышение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме происходит в результате открывания кальциевых каналов плазматической мембраны или внутриклеточных кальциевых депо (гладкого и шероховатого эндоплазматического ретикулума). Открывание каналов может быть вызвано деполяризацией мембран или действием сигнальных веществ, нейромедиаторов, вторичных мессенджеров (ИФ3 и цАМФ.

Действие кальция опосредовано специальными Са2+-связывающими белками («кальциевыми сенсорами»), к которым принадлежат аннексин, кальмодулин и тропонин.

Кальмодулин — сравнительно небольшой белок (17 кДа) — присутствует во всех животных клетках. При связывании четырех ионов Са2+ кальмодулин переходит в активную форму, способную взаимодействовать с многочисленными белками. За счет активации кальмодулина ионы Са2+ оказывают влияние на активность ферментов, ионных насосов и компонентов цитоскелета.

Кальций-фосфолипидный механизм. По этому механизму действуют вазопрессин (через V1-рецепторы), адреналин (через α1-адренорецепторы), ангиотензин II.

Вместо аденилатциклазы мишеневым ферментом для α-субъединицы служит фосфолипаза С:

1. Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего.

2. Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц(α P, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ.

3.В результате взаимодействия с рецептором β- и -субъединицы отщепляются, одновременнов αp-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ.

4. Активированная таким образом α-субъединица стимулирует фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитолдифосфат (ФИФ2) вторичных мессенджеров диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИФ3).

5. Активность αp-субъединицы сохраняется до тех пор, пока ее ГТФ-азный центр не гидролизует ГТФ до ГДФ. После этого происходит быстрая ресборка G-белка, все возвращается в исходное состояние.

6. ИФ3 – вторичный мессенджер – в свою очередь открывает кальциевые каналы в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает увеличение концентрации ионов Cа2+ в цитоплазме и активацию определенных кальций-связывающих белков, меняя их активность (например, кальмодулина).

7. Диацилглицерол является активатором протеинкиназы С, которая в присутсвии ионов Ca2+фосфорилирует свои белковые субстраты. Протеинкиназа С в основном участвует в процессах клеточной пролиферации. Кроме этого, диацилглицерол имеет и другую сигнальную функцию: он может распадаться на 1-моноацилглицерол и полиеновую кислоту (чаще арахидоновую), из которой образуются эйкозаноиды.

Этапы передачи сигнала выглядят следующим образом:

 

         

Гормон отрывается от рецептора еще раньше:

 -если концентрация гормона в крови велика, то следующая его молекула присоединится к рецептору через малый промежуток времени и повторный запуск механизма произойдет быстро – в клетке активируются соответствующие процессы.

-если гормона в крови мало – для клетки наступает некоторая пауза, изменения метаболизма нет.

Центральная регуляция эндокринной системы. Нервно-рефлекторный и эндокринный пути действия центров гипоталамуса на эндокринный аппарат. Либерины, статины, гормоны гипофиза. Гормоны передней доли гипофиза: гормон роста, тиреотропин, кортикотропин. Структура и биологическая роль, влияние на обмен веществ, проявления гипо- и гиперпродукции в детском возрасте. Эндемический зоб.

Связующим звеном между эндокринной и нервной системами служит гипоталамус, являющийся одновременно и нервным образованием, и эндокринной железой.
Гипоталамус – высший центр эндокринной системы.
Он контролирует и объединяет эндокринные механизмы регуляции с нервными, являясь также мозговым центром вегетативной нервной системы. В гипоталамусе находятся нейроны, способные вырабатывать особые вещества – нейрогормоны, регулирующие выделение гормонов другими эндокринными железами. Центральным органом эндокринной системы является также гипофиз. Остальные эндокринные железы относят к периферическим органам эндокринной системы. Это обусловлено тем, что в гипоталамусе локализованы нервные ядра и центры, имеющие непосредственное отношение к регуляции голода и насыщения, теплообмена, осморегуляции. В гипоталамусе идентифицированы полисенсорные нейроны, реагирующие сдвигами функциональной активности на изменения концентрации глюкозы, водородных ионов, температуры тела, осмотического давления, т.е. важнейших гомеостатических констант внутренней среды организма. В ядрах гипоталамуса осуществляется анализ состояния внутренней среды организма и формируются управляющие сигналы, которые посредством эфферентных систем приспосабливают ход метаболизма к потребностям организма

Гормоны гипоталамуса

В ядрах гипоталамуса в ответ на нервные или химические импульсы секретируются и транспортируются в аденогипофиз биологически активные пептиды, которые регулируют продукцию гипофизарных гормонов. Названия этих регуляторных гормонов отражает их биологическое значение. Все гипоталамические гормоны – олигопептиды. Функция либеринов –активация, а статинов – торможение продукции соответствующих гормонов в основном их органе-мишени – аденогипофизе. Исключением является соматостатин – его мишенью также является поджелудочная железа, где этот гормон продуцируется и тормозит секрецию инсулина и глюкагона.

Гормоны гипофиза.

Гипофиз совместно с гипоталамусом, где вырабатываются нейрогормоны, регулирующие образование и выделение гормонов гипофиза, обеспечивают нейрогуморальную регуляцию гомеостаза и адаптацию организма к изменениям внешней и внутренней среды. В передней доле гипофиза синтезируются 6 гормонов, контролирующих развитие и функции других желез внутренней секреции. Эти гормоны реализуют свое действие на функции периферических желез через  аденилатциклазную систему.

1) Тиреотропный гормон (ТТГ) относится к сложным белкам гликопротеинам. Продукцию гомона активирует тиролиберин, тормозят гормоны щитовидной железы по принципу обратной связи. ТТГ контролирует функцию щитовидной железы. Он способствует поглощению иода клетками щитовиднойжелезы, стимулирует синтез тиреоидных гормонов и способствует выделению тироксина. Наряду с клетками щитовидной железы мишенями гормона являются клетки жировой ткани, где гормон ускоряет липолиз. ТТГ применяют при лечении заболеваний щитовидной железы, связанных с нарушением ее функций.

Гипофункция: гипотиреоз.

Гиперфункция: гипертиреоз.

2) Адренокортикотропный гормон (АКТГ).

Строение. Представляет собой пептид, включающий 39 аминокислот.

Регуляция синтеза и секреции: Максимальная концентрация в крови достигается в утренние часы, минимальная в полночь.

Активируют: кортиколиберин при стрессе (тревога, страх, боль), вазопрессин, ангиотензин II,катехоламины

Уменьшают: глюкокортикоиды.

Мишени и эффекты:

Функции:

1) стимулирует синтез гормонов коры надпочечников; (стимулирует образование белка и нуклеиновых кислот для роста их ткани)

2) оказывает катаболическое, гипергликемическое, липолитическое и меланоцитстимулирующее действие. В жировой ткани стимулирует липолиз, активирует синтез холестерола и его образование из эфиров, синтез прегненолона.

Гиперфункция:

Болезнь Иценко-Кушинга –

· гипергликемия после сахарной нагрузки или после еды и из-за активации глюконеогенеза,

· ожирение лица и туловища – буйволиный горбик, лягушачий живот, лунообразное лицо

· глюкозурия

· остеопороз (усиление потерь кальция и фосфатов из костной ткани)

· иммунодефициты

· истончение кожи

Гипофункция

· Вторичный гипокортицизм - гипогликемия, повышенная чувствительность к инсулину, слабость, гипопигментация кожи.

3)Соматотропный гормон (СТГ) или гормон роста.

Строение. Представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту с молекулярной массой 22 кДа и периодом полураспада 20-25.

Регуляция синтеза и секреции. Активируют:

-гипогликемия (при физической нагрузке и кратком голодании),

-гормоны – андрогены и эстрогены, трийодтиронин (через высвобождение соматолиберина),

-некоторые аминокислоты (например, аргинин),

-медленная фаза сна (вскоре после засыпания, особенно у детей).

Уменьшают: гипергликемия.

Механизм действия.. Аденилатциклазный, кроме него стимулирующим эффектом гормона играет инсулиноподобный фактор роста-1(ИФР-1), вырабатываемый в клетках после воздействия на нее СТГ.

Мишени и эффекты. Мишенью для СТГ и ИФР-1 являются костная, хрящевая, мышечная, жировая ткани и печень.

Белковый обмен: вызывает положительный азотистый баланс, повышает транспорт аминокислот в печень, мышечную, хрящевую и костную ткани, активирует все стадии биосинтеза белка. Рост-активирующее действие гормона на кости и мышцы наиболее отчетливо проявляется в детском и подростковом возрасте.

Нуклеиновый обмен: активирует синтез РНК и ДНК.

Углеводный обмен:

-снижает чувствительность к инсулину, подавляет переход глюкозы в периферические ткани, стимулирует глюконеогенез в печени, что вызывает гипергликемию.

-в печени повышает запасы гликогена (вместе с глюкокортикоидами и инсулином).

-в мышцах подавляет гликолиз и стимулирует синтез гликогена.

-у детей стимулирует образование хондроитин сульфата в костной ткани.

Липидный обмен: активирует липолиз, накопление жирных кислот в крови и, при недостатке инсулина, кетогенез. В целом СТГ переводит ткани на использование жирных кислот.

Минеральный обмен: способствует задержке Са, Р, К в тканях

-Регулирует рост, развитие организма.

Гипофункция:

Гипофизарный нанизм (карликовость). Проявляется в раннем детстве (на 1-4 году), критерием служит снижение скорости роста до 4 см в год и менее.

Гиперфункция:

-у детей возникает гигантизм, так как еще нет зарастания эпифизарных щелей и возможен ускоренный рост кости,

 -у взрослых развивается акромегалия –увеличение размера носа, стопы, кистей, челюсти                  Причины эндемического зоба

Недостаток йода

Основной причиной развития эндемического зоба- дефицит йода. Хроническая недостаточность микроэлемента запускает компенсаторные механизмы в клетках. Железа увеличивается, чтобы захватывать большее количество йода, необходимого для синтеза гормонов Т3 и Т4.

Различают два вида йодной недостаточности:

-Абсолютная – развивается на фоне низкого содержания йода в еде и воде;

-Относительная – развивается в результате болезней, врожденных патологий щитовидной железы.

Генетический фактор

Риск развития зоба повышается у пациентов с наследственной предрасположенностью к заболеваниям щитовидной железы. Патология может развиться на фоне генетических отклонений, нарушающих выработку тиреоидных гормонов.

Среда обитания

Установлена четкая взаимосвязь развития эндемического зоба щитовидной железы и окружающей среды в районе проживания человека. Повышенное содержание урохрома, нитратов, кальция, гуминовых веществ в воде затрудняет усвоение йода в организме. Длительное проживание в таких районах способствует развитию зоба. Аналогичные процессы в железе вызывает нехватка молибдена, марганца, меди, цинка, селена, кобальта, вследствие которой снижается активность ферментов, ответственных за синтез гормонов.

Нарушения иммунитета

Причиной эндемического зоба может стать нарушение клеточного иммунитета и синтеза аномальных иммуноглобулинов. Неполноценные белки запускают в клетках механизмы выработки антител против здоровой ткани железы.