Цитокины как терапевтические мишени

IL-1 и IL-2 показали потенциал в качестве естественных иммуностимуляторов для борьбы с иммунодефицитом СПИДа. Клинические и экспериментальные исследования подтвердили гипотезу о том, что иммуностимулирующие цитокины могут помочь нейтрализовать иммуносупрессию рака и СПИДа.

Аналогичные эффекты были также предложены для TNF-α у онкологических больных. Однако тревожная воспалительная реакция цитокинов, таких как L-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12, Ил-12 или TNF-α у человека, приводила к побочному эффекту такой терапии. Единственным цитокином, получившим одобрение на лечение рака, является IL-2, но его провоспалительные эффекты плохо переносились, и, следовательно, их эффективность в таких условиях, как меланома и почечно-клеточный рак, была низкой. IL-10 был хорошим кандидатом для различных аутоиммунных заболеваний, поскольку он подавлял продукцию IFNγ, IL-1, TNF-α и IL-6, а также обладал другими противовоспалительными активностями. Несколько испытаний рекомбинантного человеческого IL-10 показали ограниченную эффективность при псориазе, ревматоидном артрите и болезни Крона, но цитокин никогда не был одобрен для терапевтического применения. С другой стороны, колониестимулирующие факторы, такие как G-CSF или GM-CSF, используются для лечения подавления костного мозга, связанного с облучением, химиотерапией или трансплантацией. GM-CSF также использовался для лечения болезни Крона. Эритропоэтин (EPO) обычно используется для большого числа пациентов с анемией и недостаточностью костного мозга. Кроме того, IFN-α вводят пациентам с гепатитом B и C. IFN-β для лечения рассеянного склероза также эффективен [5].

Как было подтверждено предыдущими данными, что цитокины участвуют в каждом важном биологическом процессе, терапия антагонистами цитокинов является быстро растущей и развивающейся областью клинической практики с большим фармацевтическим воздействием. Поскольку цитокины являются потенциальными молекулами, ограничивающими скорость развития различных заболеваний, они являются отличными мишенями для биотехнологических продуктов, таких как моноклональные антитела и антителоподобные рецепторы: Fc-слитые (химерные) белки для фармацевтической промышленности [29]. Одно из самых первых применений показало, что лечение блокатором IFN-α подавляет активность заболевания и ослабляет деформацию и разрушение суставов при ревматоидном артрите, что подчеркивает важность антагонистов цитокинов в развитии заболевания [30,31].

Лечение афелимомабом, антителом против TNF-α, у пациентов с тяжелым сепсисом показало значительное ослабление уровней IL-6, TNF-α и тяжести дисфункции органов [32]. Лечение этанерцептом, антагонистом TNF-α, в течение двенадцати недель у пациентов с рефрактерной астмой показало значительное улучшение контроля астмы и системного воспаления [33]. Блокада IL-6 показала благоприятный эффект как в экспериментальных моделях, так и при заболеваниях человека, а ингибирование сигнализации IL-6 с помощью тоцилизумаба могло обратить вспять или предотвратить симптомы, обычно ассоциированные с ревматическими заболеваниями [34]. Трастузумаб (Герцептин), являющийся HER2-специфическим моноклональным антителом, применяют для лечения аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода, а также агрессивной формы рака молочной железы [35,36].

G-CSF клинически используется при идиопатической нейтропении, врожденной нейтропении, фебрильной нейтропении, лейкемической нейтропении и апластической анемии для увеличения количества PMNL, что улучшает качество жизни и снижает заболеваемость и смертность у пострадавших лиц [37].

FDA одобрило использование IFN-γ для лечения хронической гранулематозной болезни (CGD) [38]. IFN-γ также оказывает иммуномодулирующее действие при других специфических синдромах иммунодефицита. Он является эффективным вспомогательным терапевтическим средством в сочетании с другими традиционными антимикробными средствами при кожном и висцеральном лейшманиозе, диссеминированной атипичной микобактериальной инфекции или лепроматозной проказе больных [39 - 41]. Он также активирует альвеолярные макрофаги и играет эффективную роль в иммунитете хозяина против M. tuberculosis. IFN-γ в качестве аэрозольной формы был использован у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью [42]. Антитела против цитокинов типа IL-4, IL-5, IL-13 используются для лечения бронхиальной астмы. Для профилактики псориаза применяют IL-10, IL-11, анти-IL-12, анти-TNF-α. Цитокины противовоспалительной природы, такие как IL-10 и IL-11, используются при болезни Крона и язвенном колите [2]. Лечение альтракинцептом, рекомбинантным человеческим растворимым рецептором IL-4, нейтрализует эндогенно продуцируемый IL-4 у больных бронхиальной астмой [43]. Лечение моноклональными антителами против IL-5 показало снижение количества эозинофилов в крови и мокроте, гиперреактивность дыхательных путей и поздний астматический ответ у пациентов с астмой [44]. В различных исследованиях на животных и in vitro введение антитела против IL-13 предотвращает или обращает вспять симптомы бронхиальной астмы [45].

Цитокины IL-2 и IFN-α одобрены FDA, IL-2 для лечения метастатической меланомы и почечно-клеточного рака при высоких дозах болюса и IFN-α в качестве адъювантной терапии меланомы III стадии, гематологических злокачественных новообразований, связанной со СПИДом саркомы Капоши, а также с бевацизумабом в качестве антиангиогенного средства при распространенном раке почек. В последнее время различные цитокины, а именно: IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 и GM-CSF находятся в стадии клинических испытаний при прогрессирующем раке [46].

Таблица 1: Цитокины как мишени для терапевтического лечения заболеваний.