Роль цитокинов в развитии заболеваний

Бронхиальная астма: бронхиальная астма является воспалительным заболеванием дыхательных путей и связана с гиперреактивностью бронхов и обратимой обструкцией дыхательных путей. Исследования показывают, что продукция Т-клеточных цитокинов, а не приток эозинофилов или синтез IgE обычно связаны с измененным поведением дыхательных путей [7]. Наблюдается увеличение количества CD4⁺ Th-клеток в дыхательных путях, которые преимущественно относятся к Th2-подтипу. Th2-клетки характеризуются секрецией IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 [3]. Повышенная экспрессия провоспалительного цитокина TNF-α усиливает воспалительный процесс и была связана с тяжестью заболевания. IL-4 является ключевым цитокином при астме и участвует в дифференцировке Th2-клеток и продукции IgE. Он стимулирует продуцирующие слизь клетки и фибробласты, участвующие в патогенезе ремоделирования дыхательных путей. У атопических астматиков IL-4 индуцирует эозинофилию дыхательных путей и вызывает гиперреактивность бронхов. IL-5 является основным цитокином, участвующим в производстве, дифференцировке, созревании и активации эозинофилов. Он имеет решающее значение для индуцирования эозинофильной инфильтрации в дыхательных путях. IL-13 присутствует в повышенных количествах в астматических дыхательных путях и обладает биологической активностью, очень похожей на IL-4 [7]. IL-4 индуцирует IgE-зависимую активацию тучных клеток, участвующих в аллергических реакциях / реакциях гиперчувствительности немедленного типа. В астматическом легком IL-4 стимулирует клеточное воспаление путем индукции молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) на эндотелии сосудов [8].

Исследования на людях также показали повышенную экспрессию IL-9 в образце бронхиальной биопсии астматиков. Данные in vitro указывают на то, что IL-9 стимулирует пролиферацию активированных Т-клеток, усиливает выработку IgE из В-клеток и способствует пролиферации и дифференцировке тучных клеток. TNF-α вызывает рекрутирование лейкоцитов за счет усиления регуляции молекул адгезии и индукции синтеза цитокинов и хемокинов. Повышенные уровни TNF-α были обнаружены в мокроте и BAL-жидкости (далее, бальной жидкости) от астматиков. Он обладает потенциалом стимулировать фибробласты или клетки гладких мышц, что указывает на его роль в патогенезе ремоделирования дыхательных путей [7]. IL-10 является плейотропным цитокином, который усиливает экспрессию противовоспалительного цитокина IL-1ra и подавляет провоспалительные функции цитокинов, такие как TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-8 [9]. Таким образом, это может оказать какое-то благотворное влияние при ремоделировании дыхательных путей, так как было показано, что оно уменьшает синтез коллагена и разрастание гладких мышц сосудов. IL-12 является необходимым кофактором для развития Th1. Он в первую очередь регулирует дифференцировку клеток Th1, подавляя при этом рост клеток Th2. IFN-γ, маркер Th1, оказывает ингибирующее действие на дифференцировку Th2-клеток [7].

Плейотропная активность Th2-цитокинов при аллергической астме: когда наивная Т-клетка сталкивается с антигеном в присутствии антигенпредставляющих клеток, таких как макрофаги, дендритные клетки и т.д., они индуцируют секрецию Т-хелперов типа 2. Эти активированные Т-хелперы 2-го типа влияют на выработку таких цитокинов, как IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13. Среди этих цитокинов IL-4, IL-9 и IL-13 связываются с В-лимфоцитами, стимулируя экспрессию IgE-антител. Кроме того, эти IgE-антитела связываются с высокоаффинным IgE-рецептором, т.е. FcεRI на тучных клетках-мишенях. Этот высокоаффинный IgE-рецептор активирует сфингозинкиназ-зависимую мобилизацию кальция в тучных клетках, что приводит к дегрануляции с высвобождением медиаторов воспаления, таких как гистамин, простагландин D₂ и лейкотриены, которые, в свою очередь, воздействуют на клетки гладких мышц, вызывая бронхоконстрикцию. С другой стороны, IL-5 и IL-9 действуют на эозинофилы, вызывая их активацию, созревание и дифференцировку и, в конечном итоге, приводят к повреждению тканей [10].

Хроническая обструктивная болезнь легких: цитокины, выделяемые преимущественно из Т-клеток, управляют воспалением. Повышенная экспрессия IL-4 происходит в бальной жидкости у больных ХОБЛ. IL-4 имеет решающее значение для дифференцировки Th2-клеток от Th0-клеток и может играть важную роль в начальной сенсибилизации к аллергенам. IFN-γ является преобладающим цитокином при воспалении у пациентов, и он регулирует инфильтрацию Th1- и Tc-клеток в легких посредством усиления регуляции рецептора хемокинов CXCR3 на этих клетках и с высвобождением активирующих CXCR3 хемокинов, таких как CCL9, CCL10 и CCL11. Повышенная экспрессия IL-18 происходит в альвеолярных макрофагах дыхательных путей больных ХОБЛ и была связана с тяжестью заболевания. Мокрота и бальная жидкость экспрессируют повышенное количество провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1 и IL-6. Повышенные уровни хемокинов, таких как CCL2, также появляются в мокроте, бальной жидкости и легких больных ХОБЛ, а также экспрессируются альвеолярными макрофагами, Т-клетками и эпителиальными клетками [3].

ВИЧ-инфекция: ВИЧ-инфекция приводит к нарушению регуляции цитокинового профиля как in vitro, так и in vivo. Важную роль играют цитокины в контроле гомеостаза иммунной системы. Секреция Th1-цитокинов, таких как IL-2 и IFN-γ, снижается, в то время как продукция Th2-цитокинов IL-4, IL-10 и провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-α, увеличивается во время ВИЧ-инфекции. Кроме того, TNF-α, TNF-β, IL-1 и IL-6 стимулируют репликацию ВИЧ в Т-клетках и моноцитарных макрофагах (MDM). Таким образом, этот тип аномальной продукции цитокинов ухудшает клеточный опосредованный иммунитет, тем самым способствуя патогенезу заболевания. IL-2, IL-7 и IL-5 активируют ВИЧ-1 в Т-клетках, в то время как колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) стимулирует ВИЧ в MDM. IFN-α, IFN- и IL-16 представляют собой ВИЧ-супрессивные цитокины, которые ингибируют репликацию ВИЧ-1 в Т-клетках и MDM, тогда как IL-10 и IL-13 ингибируют его только в MDM. IFN-γ, IL-4 и GM-CSF, которые являются бифункциональными цитокинами, показали ингибирующее и стимулирующее действие на ВИЧ-инфекцию [11].

Ревматоидный артрит: это хроническое аутоиммунное заболевание, сопровождающееся ригидностью, болью и симметричным синовитом суставов диартродиального отдела. Многие цитокины принимают участие в ранних событиях в ревматоидном синовиуме (синовиальной оболочке). Механизм ревматоидного синовита остается неясным, но могут быть задействованы как антигенспецифические, так и неантигенспецифические механизмы. Патофизиологический процесс может быть инициирован активированными Т-клетками, экспрессирующими HLA-DR4 с общим эпитопом MHC [12]. Ответственные за это Т-клеточные антигены остаются неуловимыми, и они могут быть множественными, такими как вирусные или бактериальные продукты. Стимулированные Т-клетки могут перекрестно реагировать с аутоантигенами, что приводит к активации макрофагов путем секреции цитокинов, таких как IFN-γ, или путем прямого контакта между клетками. Инициирование ревматоидного синовита с помощью неантиген-специфических механизмов включает эпизодическое высвобождение TNF-α и GM-CSF из синовиальных фибробластов и макрофагов и может быть вызвано инфекциями, незначительной травмой, прививками, аллергическими реакциями или локальным отложением иммунного комплекса [13]. Дендритные клетки дифференцируются этими цитокинами в мощные антигенпредставляющие клетки, которые могут селективно представлять собственные антигены для индукции специфических Т-клеточных реакций. Наличие общего эпитопа уменьшает трансформацию острого реактивного синовита в быстро деструктивную синовиальную реакцию за счет увеличения презентации собственных антигенов дендритными клетками.

Цитокины участвуют в следующей фазе ревматоидного синовита, который может характеризоваться миграцией иммунных и воспалительных клеток из крови в синовиальное пространство и ткани. TNF-α и IL-1, а также GM-CSF и IL-8 из активированных макрофагов увеличивают экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках в синовиальных посткапиллярных венулах [14]. Ядерные клетки в крови прикрепляются к этим стимулированным эндотелиальным клеткам и мигрируют в синовиум под влиянием хемокинов, таких как IL-8. IL-8 является основным хемокином, вовлеченным в ревматоидный артрит, но некоторые другие хемокины также присутствуют в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом, такие как MIP-1α и MCP-1 [15]. Хемокины в ревматоидном синовиуме в основном происходят из макрофагов и фибробластов. Эти молекулы затем инфильтрируют моноциты, Т-клетки и нейтрофилы в ревматоидный синовиум, где они индуцируются другими цитокинами.

Цитокины в головном мозге: различные цитокины и их рецепторы конститутивно экспрессируются и секретируются в нормальном человеческом мозге, и их уровни могут варьировать в астроцитах и микроглии. Однако у грызунов максимальная плотность рецепторов IL-1, IL-2, IL-6 и TNF-α была обнаружена в гиппокампе и гипоталамусе [16]. С возрастом в ЦНС повышается уровень различных цитокинов. Повышенная экспрессия IL-1 и активация микроглии наблюдались с возрастом в неврологически интактном мозге пациента [17]. Такое возрастное повышение уровня цитокинов может привести к повышению риска развития нейродегенеративных реакций.

Цитокины, особенно из семейства нейропоэтических, или gp130, регулируют нейроэпителиальные / радиальные глиальные клетки и их самообновление. Эти цитокины в головном мозге также функционируют как каркасы для мигрирующих нейронов и как предшественники для всех макроглий, нейронов (астроцитов и олигодендроцитов) и взрослых предшественников. Радиальные глиальные клетки сначала дают начало нейронам, а затем глии и другим цитокинам, включая gp130. Морфогенетические костные белки играют основную роль в формировании глии из нейрона. Хемокины дают сигнал для миграции новообразованных нейронов и глии и являются модуляторами определения пути аксонов. Недавнее исследование на животных показало, что нарушение регуляции материнских цитокинов может вызывать поразительный поведенческий дефицит у потомства [1].

В нейронах гиппокампа TNF-α модулирует синаптическую силу, стимулируя поверхностную экспрессию рецепторов глутамата AMPA-типа (AMPAR) [18]. Cingolani et al. [19] продемонстрировали, что TNF-α опосредует этот эффект посредством процесса, который включает повышенную регуляцию экспрессии интегрина-β3 на AMPAR.

Рассеянный склероз: рассеянный склероз-это аутоиммунное нейродегенеративное заболевание белого вещества ЦНС. Нейродегенерация является следствием демиелинизации, которая порождает бляшки в белом веществе и является характерной патологией заболевания. IL-6 и IFN-γ вызывают воспалительную реакцию в белом веществе головного мозга, приводящую к развитию бляшек. Введение IFN-γ усугубляет рассеянный склероз. IFN-γ является наиболее популярным методом лечения, который слегка снижает частоту рецидивов у пациентов с рассеянным склерозом. IFN-γ, сигнатурный цитокин для клеток Th1, способен вызывать ухудшение рассеянного склероза. TGF-β может участвовать в подавлении воспаления на поздних стадиях хронической болезни. Однако активация TGF-β1 связана с повышенным воспалением в рецидивирующей ремиттирующей ранней фазе рассеянного склероза. Блокада TNF-α снова связана с ухудшением рассеянного склероза. Недавние исследования показали, что IL-17 присутствует при поражениях рассеянного склероза. Кроме того, рецепторы для IL-17 и IL-22 также присутствуют на эндотелиальных клетках на гематоэнцефалическом барьере [20].

Болезнь Альцгеймера: Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции, встречающейся в пожилом возрасте. Он характеризуется прогрессирующим дефицитом памяти, когнитивными нарушениями и изменениями личности. До сих пор продолжаются исследования, касающиеся роли различных цитокинов в развитии болезни Альцгеймера. Провоспалительные цитокины, особенно IL-1α и IL-1β, были обнаружены в мозге людей с этим заболеванием. Животные модели показали, что передача сигналов TGF-β участвует в патогенезе заболевания. Далее было показано, что ингибирование передачи сигналов TGF-β было связано со снижением воспаления в головном мозге на животных моделях болезни Альцгеймера [20].

Фиброз: интерстициальный фиброз обычно характеризуется аномальной активацией фибробластных клеток и чрезмерным накоплением функционально неблагоприятного коллагенового внеклеточного матрикса. Цитокины стимулируют экспрессию множества генов, участвующих в производстве внеклеточного матрикса и отложении коллагена и протеогликанов. Они влияют на пролиферацию, миграцию и дифференцировку эпителиальных клеток [21]. Трансформирующий фактор роста, являющийся вездесущим цитокином, способствует активации фибробластов, перепроизводству коллагена и фиброзу тканей [22]. Этот коллагеновый субстрат приводит к апоптозу эпителиальных клеток в присутствии TGF-β. Таким образом, TGF-β обладает антипролиферативными эффектами в большинстве эпителиальных и эндотелиальных клеток, которые могут способствовать дифференцировке. Следовательно, TGF-β является классическим примером профибротического фактора роста, который регулируется внеклеточным матриксом [21].

Другие заболевания: индукция и регуляция IL-23 и Th-клеток участвуют в патогенезе вульгарного псориаза и псориатического артрита. Псориатическая кожа характеризуется выраженным воспалением и гиперпролиферативными, слабо дифференцированными кератиноцитами. IL-17 и IL-22 могут приводить к гиперпролиферативным кератиноцитам и синовиоцитам, что приводит к клеточной пролиферации и воспалению как в коже, так и в суставах. Кроме того, связанные с заболеванием цитокины в синовиальной ткани могут также способствовать образованию остеокласта, что приводит к эрозии кости [23].

TNF-α в моноцитах независимо связан с инсультом и инфекцией, связанной с инсультом. Количество моноцитов повышено у пациентов с тяжелым инсультом или инфекцией, связанной с инсультом. Инфекция, связанная с инсультом, может быть результатом иммуносупрессивного и противовоспалительного действия кортикоидов, катехоламинов, IL-10 и дезактивированных моноцитов [24].

Экспрессия IL-1β ВИЧ-инфицированными клетками может быть одним из важных факторов для индукции ВИЧ-энцефалита. Считается, что цитокины, такие как TNF-α и IL-1β, оказывают токсическое воздействие на клетки ЦНС, а также участвуют в индукции гибели нейронов. Выделение цитокинов при энцефалите ВИЧ в основном опосредуется линией макрофагов / микроглии. Кроме того, неинфицированные макрофаги / микроглия, а также некоторые астроциты экспрессируют IL-1β и TNF-α, которые могут играть роль в патогенезе комплекса деменции при СПИДе (ADC) [25].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) играет решающую роль в воспалительной реакции при атеросклерозе, сепсисе и ревматоидном артрите. VEGF через рецептор VEGF2 преимущественно индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и связанного с ростом онкогена-Альфа в эндотелиальных клетках. Таким образом, это объясняет новое понимание механизма провоспалительной активности VEGF в воспалительных реакциях хозяина при нескольких болезненных состояниях [26].

Арсеникоз - это мультисистемное расстройство, связанное с гиперкератозом и раком кожи. Кожная токсичность является связанным действием различных цитокинов, таких как IL-8, TGF-β, TNF-α и GM-CSF. Мышьяк вызывает апоптоз через образование свободных радикалов. Гистопатологические находки гиперкератоза и диспластических клеток при кожных поражениях при арсеникозе могут быть связаны с повышенной экспрессией цитокератинов, кератина-16, который является маркером гиперпролиферации, и кератина-8 и -18, которые являются маркерами для менее дифференцированных эпителиальных клеток [27].

Психологический стресс является мощным индуктором противовоспалительного цитокина IL-10 и гомологом IL-19 через активацию β-адренорецепторов, а также может быть ключевым медиатором стресс-индуцированной иммуносупрессии. Результаты исследований свидетельствуют о том, что стресс усиливает выработку иммуносупрессивных цитокинов, которые могут оказывать влияние на связанные со стрессом патологические процессы [28].