Цитокины и сердечно-сосудистые заболевания

IL-6, так же как IL-1, инициирует синтез белков острой фазы. Повышение уровней IL-1 и -6 ассоциируется с повторными коронарными событиями у больных ИБС. В ряде многочисленных исследований показано, что повышенный уровень IL-6 имеет более важное прогностическое значение по сравнению с hsСРБ для развития сердечно-сосудистой смерти и других кардиоваскулярных осложнений. У больных ОКС отмечалось достоверное повышение уровней IL-1, -4 и -10 по сравнению со здоровыми лицами. Обнаружено существенное повышение уровней IL-2, -4, -6, -12 и -18 у больных ИБС по сравнению со здоровыми лицами, причем уровень IL-6 был еще выше у пациентов с ИМ. TNFα обладает в основном иммуномодулирующим и провоспалительным действием. Концентрация циркулирующего TNFα обычно очень низка, однако резко возрастает (максимум за 1,5 часа) при возникновении острой ситуации. Определение уровней TNFα и IL-6 играет немаловажную роль в диагностике застойной сердечной недостаточности.

ЦИТОКИНЫ И АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (АИЗ)

Главным в возникновении и развитии АИЗ является распознавание собственных структур организма иммунокомпетентными клетками и их последующая активация, пролиферация и индукция воспаления. Большая часть лимфоцитов, направленных к собственным АГ, удаляются в тимусе в результате апоптоза, но некоторые избегают этого процесса и находятся в периферической лимфатической ткани. В большинстве случаев они остаются наивными, неактивированными. Однако если подходящий собственный АГ будет представлен специфической АПК, может начаться аутоагрессивная реакция. При презентации АГ, в том числе и собственного в качестве вторичного сигнала принимают участие так называемые костимуляторные молекулы – CD27, 28 и 30. Участие костимуляторных молекул подтверждается обнаружением повышенного уровня растворимого CD28 (sCD28) в крови пациентов с болезнью Бехчета. При болезни Грейвса появление аутоантител (auto- префикс означает «себя») ассоциировано с повышенной продукцией растворимого CD30.

Существуют данные, что развитию АИЗ, таких как рассеянный склероз, сахарный диабет I типа и др., способствуют Th1, и что в некоторых случаях снижение их ответа или переключение ответа на Th2 может ослабить заболевание. Однако известно множество исключений: данные о противоречивых эффектах IFN-γ (цитокина Th1) или о АИЗ, индуцированных Th2. Результаты измерений уровней хемокинов еще более усложняют картину, т.к. при многих АИЗ одновременно увеличены и Th1 (MIG/CXCL9), и Th2 (TARC/CCL17 и MDC/CCL22) хемотаксические факторы.

Принято считать, что ЦК, особенно TNF-α и IFN-α/β, являются необходимыми элементами развития АИЗ. Определение TNF-α в патогенезе РА и терапия антагонистами этого ЦК с успехом используется в иммунотерапии. IFN-α/β играют основную роль при системной красной волчанке (СКВ). Многие белки семейств TNF и его рецептора проявляют провоспалительные свойства в процессе активации иммунитета и участвуют в патогенных эффектах, наблюдаемых при АИЗ.

Белки семейства TNF-R, такие, как TNF-RI и II, CD134 (OX40) и CD137 (4-1BB) или их лиганды могут быть мишенями различных агентов, которые были специально разработаны для снижения клинических проявлений АИЗ. Данные доклинических исследований, особенно с использованием TNF-блокады, способствовали проведению клинических испытаний у пациентов с рассеянным склерозом и РА.

Метаболический путь CD40-CD40L участвует в развитии многих АИЗ, включая СКВ, РА и синдром Шегрена (СШ). Повышенные уровни CD40L в сыворотке связаны с активностью СКВ. Нарушения физиологии В-клеток и гуморального иммунитета, включая процессы с участием фактора активации В-клеток (BAFF), вовлечены в патогенез многих АИЗ. Нарушения регуляции экспрессии BAFF приводят к прогрессии болезни и сохранению гуморального аутоиммунитета. BAFF и его гомолог, индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL), выступают как мишени – кандидаты для терапии различных АИЗ. Повышенные уровни BAFF и sCD23, низкоаффинного рецептора IgE, экспрессируемого на В-клетках, обнаружены при различных АИЗ, включая СКВ, СШ и РА. АТ к аннексину V выявлены в связи со многими патологическими процессами, включая СКВ c/без антифосфолипидным синдромом, склеродермию и иммунные нейропатии.

ЦИТОКИНЫ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

После трансплантации васкуляризированные органы, особенно сердце и почки, подвергаются риску развития гиперострого отторжения трансплантата, особенно если у пациента уже присутствуют донорспецифические аллоантитела (Allo- префикс означает «другой»), появившиеся в результате предыдущей трансплантации, переливания крови или беременности. Гиперострое отторжение опосредовано активацией системы комплемента и секрецией различных ЦК воспаления, таких как TNF-α, инициацией фибринолитической и коагулирующей систем.

Основную роль при остром отторжении играют лимфоциты, активированные АГ трансплантата. Активация Т-клеток требует взаимодействия АГ с Т-клеточным рецептором (TCR), который обеспечивает специфичность иммунного ответа. Дополнительные сигналы костимуляторных молекул поддерживают и дополняют передачу сигнала TCR, улучшая пролиферацию и дифференцировку клеток. Наиболее хорошо охарактеризован путь костимуляции с участием CD28, экспрессируемого на Т-клетках, который связывает лиганды CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), продуцируемые АПК. CD40L, CD27, CD30, интегрины тоже являются костимуляторами, взаимодействующими с соответствующими компонентами АПК: CD40, CD27L, CD30L и ICAM-1.

Прохождение первичного сигнала (обеспечиваемого TCR) в отсутствии вторичных сигналов (костимуляции) приводит к апоптозу или толерантности. Активированные лимфоциты инфильтрируют трансплантат под действием хемокинов и молекул адгезии: ICAM-1, VCAM-1, селектинов и интегринов. CD4+ и CD8+ лимфоциты индуцируют различные эффекторные механизмы трансплантационного иммунитета, такие как прямой цитотоксический эффект или гиперчувствительность замедленного типа. Она развивается с участием макрофагов и сопровождается секрецией IFN-γ, IL-4, IL-10, TNF-α. Хроническое отторжение характеризуется фиброзом, ишемией ткани и прогрессирующей потерей функциональной активности трансплантата. Патогенез этого осложнения на сегодняшний день не ясен. Возможно, это происходит при участии и клеточного и гуморального механизмов иммунитета. Для подавления реакции отторжения используются иммуносупрессирующие препараты (циклоспорин, кортикостероиды). Циклоспорин блокирует транскрипцию IL-2, IL-4, IFN-α и IL-2R, тем самым ингибирует продукцию ЦК, индуцирующих активацию и дифференцировку аллореактивных Т-клеток. Кортикостероиды индуцируют лизис некоторых подтипов Т-клеток и блокируют транскрипцию генов IL-1, IL-6 TNF-α в макрофагах.

ЦИТОКИНЫ И ОНКОЛОГИЯ

Особо важную роль ЦК играют в патогенезе опухолевых заболеваний ИС. Гены ЦК сопряженно активируются с онкогенами при хромосомных аберрациях и при ретровирусных инфекциях. Вследствие этого опухолевые клетки продуцируют ЦК, стимулирующие пролиферацию неопластических иммунокомпетентных клеток. Исследование роли IL в опухолевом процессе было начато с получения данных о том, что IL-2 является активным стимулятором функций различных цитотоксических клеток, которые экспрессируют рецепторы к этому ЦК. В последующем было установлено, что такой способностью обладают и другие IL, в частности IL-4, -15 и -18. В связи с этим изучение указанных ЦК при злокачественном росте параллельно с их активным применением для иммунотерапии рака было доминирующим в течение длительного периода времени.

К числу ЦК, которые могут принимать участие в противоопухолевой защите, относится IL-23 – член семейства IL-12, обладающий свойствами провоспалительных ЦК. Его биологические активности связаны со способностью усиливать пролиферацию Т-лимфоцитов на начальных этапах активации наивных CD4+ и CD8+ Т-клеток, усилением продукции IFNγ, секрецией IL-17, увеличением продукции IL-10 указанными клетками, усилением активности дендритных клеток и др. IL-23, подобно IL-12, может быть эффективным противоопухолевым воздействием, однако противоопухолевый эффект IL-23 осуществляется иными механизмами по сравнению с IL-12, т.к. в действии последнего основная роль принадлежит CD8+ Т-клеткам.