Обзор отдельных экспериментальных препаратов

Ремдесивир

Ремдесивир, формально известный как GS-5734, представляет собой монофосфатное пролекарство, которое подвергается метаболизму до активного аналога С-аденозин нуклеозидтрифосфата. Этот агент был обнаружен в процессе скрининга противомикробных препаратов, обладающих активностью против РНК-вирусов, таких как Coronaviridae и Flaviviridae. Исследования и разработки этого препарата продемонстрировали многообещающие результаты в период вспышки вируса Эбола из-за его низкой ЕС₅₀ и селективности к полимеразе-хозяина против вируса Эбола.30 В настоящее время ремдесивир является многообещающей потенциальной терапией для лечения COVID-19 из-за его широкого спектра действия, Мощная активность in vitro против нескольких nCoV, включая SARS-CoV-2 со значениями EC₅₀ и EC₉₀ 0,77 мкм и 1,76 мкм, соответственно.31,58 На мышиных моделях инфекции легких с MERS-CoV, ремдесивир предотвращал кровоизлияние в легкие и уменьшал вирусные титры в легких больше, чем другие сравниваемые молекулы.32

Безопасность и фармакокинетика ремдесивира были оценены в клинических испытаниях фазы 1, с одно- и многократным дозированием.63 Внутривенные инфузии в дозе от 3 до 225 мг переносились хорошо, без каких-либо признаков токсичности для печени или почек. Ремдесивир продемонстрировал линейную фармакокинетику в этом диапазоне доз и период внутриклеточного полувыведения более 35 часов. После многократного введения произошли обратимые повышения аспартатаминотрансферазы и аланинтрансаминазы. Текущая исследуемая доза представляет собой однократную нагрузочную дозу 200 мг с последующей ежедневной инфузией 100 мг. В настоящее время не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от функции печени или почек, но не рекомендуется начинать лечение у пациентов с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин.

Первое клиническое применение ремдесивира было для лечения лихорадки Эбола64; тем не менее, сообщалось об успешных случаях использование ремдесивира для COVID-19.65,66 Продолжаются клинические испытания для оценки безопасности и противовирусной активности ремдесивира у пациентов с легкой и средней или тяжелой COVID-19 (NCT04292899, NCT04292730, NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705). Особое значение

имеют Национальные институты здравоохранения, которые спонсируют адаптивное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое позволит пролить свет на эффективность ремдесивира по сравнению с поддерживающей  терапией  (NCT04280705).40                                                  Поскольку ожидаются результаты РКИ, включение этого агента для лечения COVID-19 может быть рассмотрено. Примечательно, что ремдесивир в настоящее время не одобрен FDA и может быть получен с помощью специальной программы сострадательного применения (только для детей младше 18 лет и беременных женщин), расширенного доступа или для участия в клинических исследованиях.

Review Clinical Review & Education

 

Фавипиравир

Фавипиравир, ранее известный как Т-705, является пролекарством пуринового нуклеотида, фавипиравира рибофуранозил-5'-трифосфата. Активный агент ингибирует РНК- полимеразу, останавливая репликацию вируса. Большая часть доклинических данных о фавипиравире основана на его активности в отношении гриппа и вируса Эбола; тем не менее, он также продемонстрировал широкую активность против других РНК-вирусов.67 In vitro ЕС₅₀ фавипиравира против SARS-CoV-2 составило 61,88 мкм/л в клеточной линии Vero E6.58

Различные режимы дозирования были предложены в зависимости от типа инфекции. Изменения дозы, вероятно, связаны с более низкими значениями EC₅₀ фавипиравира, описанными для гриппа, по сравнению с лихорадкой Эбола и SARS-CoV-2.68,69 Для лечения COVID-1969 следует рассматривать высокие дозы. Рекомендуется нагрузочная доза (от 2400 до 3000 мг каждые 12 часов × 2 дозы) с последующей поддерживающей дозой (от 1200 мг до 1800 мг каждые 12 часов). Период полувыведения составляет приблизительно 5 часов.70 Препарат имеет умеренный профиль побочных эффектов и в целом хорошо переносится, хотя сведения о профиле побочных эффектов для схем с более высокими дозами ограничены.44,69,71,72 Фавипиравир в настоящее время доступен в Япония для лечения гриппа, но не доступен в Соединенных Штатах для применения в клинике.

Имеется ограниченный клинический опыт, подтверждающий использование фавипиравира для лечения COVID-19. В проспективном                             рандомизированном       многоцентровом исследовании фавипиравир (n = 120) сравнивали с арбидолом (n = 120) для лечения средне и тяжелых пациентов с COVID-19. Различия в клиническом выздоровлении на 7 день наблюдались у пациентов средней тяжести (71,4% фавипиравира и 55,9% арбидола, P = 0,019). Никаких существенных различий не наблюдалось в группе тяжелого течения или тяжелого и среднетяжелого (комбинированной).73 Эти данные поддерживают дальнейшее исследование в РКИ эффективности фавипиравира для лечения COVID-19.

Этот обзор предлагаемых препаратов выборочный. В недавнем обзоре, проведенном отделом Американского химического общества, проанализированы научные данные, касающиеся терапевтических агентов и вакцин при коронавирусах человека с 2003 года, с использованием как опубликованной литературы, так и патентов по всему миру.74 В ходе этого анализа было обнаружено более 130 патентов и более 3000 малых молекул кандидатов потенциально активных против коронавирусов человека. Тот же анализ выявил более 500 патентов на биологические агенты с активностью против коронавирусов, включая терапевтические антитела, цитокины, РНК-терапию и вакцины. Опубликованный препринт анализа карт взаимодействия белков SARS-CoV-2-человек выявил 332 высоконадежных белок-белковых взаимодействия, в результате которых было выявлено 66 потенциальных белков человека или факторов-хозяина, подходящих для воздействия либо уже одобренных FDA, либо исследуемых препаратов.75 Это большое количество потенциальных агентов может дать больше кандидатов для появления новых лекарств в этой гонке поиска эффективного лечения или профилактике COVID-19.

Вспомогательная терапия

В настоящее время в отсутствии доказанной терапии SARS-CoV-2 краеугольным камнем лечения пациентов с COVID-19 остается поддерживающая терапия, начиная от симптоматического амбулаторного лечения и заканчивая интенсивной терапией с полной поддержкой. Тем не менее, 3 дополнительных метода лечения, которые заслуживают особого упоминания, включают кортикостероиды, антицитокины или иммуномодулирующие средства и терапия иммуноглобулинами.

jama.com

Кортикостероиды

Основанием для использования кортикостероидов является необходимость снижения воспалительных реакций в легких, которые могут приводить к острому повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). Однако польза от кортикостероидов может быть перекрыта неблагоприятными последствиями, включая замедление вирусного клиренса и повышенный риск вторичной инфекции. Хотя прямые доказательства результатов применения кортикостероидов при COVID-19 ограничены, обзоры результатов при других вирусных пневмониях поучительны.76 Обсервационные исследования у пациентов с SARS и MERS не выявили улучшение выживаемости, но продемонстрировали что кортикостероиды ассоциировались с замедлением вирусного клиренса дыхательных путей и крови, а также c высоким уровнем осложнений, включая гипергликемию, психоз и аваскулярный некроз.37,77 Кроме того, мета-анализ 2019 года 10 наблюдательных исследований на 6548 пациентах с гриппозной пневмонией показал, что кортикостероиды были связаны с повышенным риском смертности (относительный риск risk ratio [RR], 1,75 [ДИ 95%, 1.3-2.4]; Р <0,001) и двукратным увеличением риска

вторичных инфекций (RR 1,98 [ДИ 95%, 1.0-3.8]; Р = 0,04).78

 

Хотя эффективность кортикостероидов при ОРДС и септическом шоке в целом остается дискуссионной, Russell и его коллеги76 утверждают, что польза от кортикостероидов более вероятна при бактериальной, а не вирусных инфекции. Недавнее ретроспективное исследование 201 пациента с COVID-19 в Китае показало, что у пациентов с ОРДС, лечение метилпреднизолоном было связано со сниженным риском смерти (23/50 [46%] со стероидами vs 21/34 [62%] без стероидов; HR 0.38 [95% ДИ 0.20– 0.72]).47 Однако авторы отметили, что в этом наблюдательном исследовании могут существовать систематическая ошибка и остаточное смешение (резидуальный конфаундинг) между теми, кто получал или не принимал стероиды. Таким образом, потенциальный вред и отсутствие доказанной пользы для кортикостероидов предостерегает от их обычного использования у пациентов с COVID-19 вне рамок РКИ, если нет сопутствующих показаний, таких как обострение хронической обструктивной болезни легких или рефрактерный шок.