Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией

Рекомендуются всем больным с диагнозом стенокардии при отсутствии противопоказаний.

Антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель). Обязательными средствами лечения Ст Ст являются антитромбоцитарные препараты (антиагреганты).

АСК остается основой профилактики артериального тромбоза. Доза аспирина должна быть минимально эффективной, чтобы обеспечить баланс между терапевтическим действием и желудочно-кишечными побочными эффектами. Оптимальная доза АСК составляет 75-150 мг.сут. Длительный регулярный прием АСК больными стенокардией, особенно перенесшими ИМ, снижает риск развития повторного ИМ в среднем на 23%. Длительное применение антиагрегантов оправдано у всех больных, не имеющих очевидных противопоказаний к препаратам данного ряда – язвенной болезни желудка, болезней системы крови, гиперчувствительности и др. Побочные действия (ульцерогенное и геморрагическое) выражены меньше у лиц, получающих АСК в низких дозах. Дополнительную безопасность обеспечивают препараты АСК, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, кроме того разработана новая группа препаратов АСК с антацидами (гидроксид магния), хотя доказательства их безопасности. При невозможности по каким-либо причинам назначения АСК может использоваться клопидогрель как средство с доказанными эффективностью и безопасностью. Профилактическое назначение ингибиторов протонного насоса или цитопротекторов, используемых обычно для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, больным, принимающим АСК в дозах 75-150 мг/сут, не рекомендуется. При необходимости приема нестероидных противовоспалительных препаратов отменять АСК не следует. В этих случаях предпочтительнее применять селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Ингибиторы ЦОГ-2 и НПВП. Эти лекарственные средства снижают образование простациклина, который оказывает сосудорасширяющее действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Имеются указания, что некоторые ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск коронарных осложнений у больных с различным сердечно-сосудистым риском. Кроме того, препараты этой группы повышают риск инсульта, сердечной недостаточности и АГ. Неселективные ингибиторы ЦОГ (НПВС), если их применение у больных СтСт необходимо по другим показаниям, следует сочетать с аспирином в низкой дозе, чтобы обеспечить эффективное подавление функции тромбоцитов. В таких случаях целесообразно избегать назначения ибупрофена, так как он блокирует действие аспирина на ЦОГ-1 тромбоцитов. Диклофенак – это относительно селективный ингибитор ЦОГ-2, который слабо влияет на функцию тромбоцитов, однако он не ухудшает эффекты аспирина и может использоваться в комбинации с ним.

Клопидогрель и тиклопидин являются неконкурентными блокаторами АДФ-рецепторов и по антитромбоцитарной активности сопоставимы с аспирином. Основным исследованием, в котором была продемонстрирована эффективность клопидогреля у больных стабильной стенокардией, было CAPRIE. В нем клопидогрель в дозе 75 мг/сут по эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений несколько превосходил аспирин в дозе 325 мг/сут у больных высокого риска. При сравнении результатов лечения в 3 подгруппах польза клопидогреля была продемонстрирована только у больных атеросклерозом периферических сосудов. Желудочно-кишечные кровотечения при лечении клопидогрелем развивались лишь незначительно реже, чем при лечении аспирином, несмотря на относительно высокую дозу последнего.

После коронарного стентирования или при остром коронарном синдроме клопидогрель применяют в комбинации с аспирином в течение определенного срока (6 – 12 мес.), однако комбинированная терапия двумя препаратами при стабильной стенокардии не обоснована.

Антитромбоцитарная терапия у больных с желудочно-кишечной непереносимостью аспирина. Клопидогрель является альтернативным антитромбоцитарным средством, который не оказывает прямого действия на слизистую оболочку желудка и реже вызывает диспептические симптомы, однако риск желудочно-кишечных кровотечений может повыситься при применении любых антитромбоцитарных средств. В случае развития эрозий слизистой оболочки при лечении аспирином могут быть использованы ингибиторы желудочной секреции. Эрадикация Helicobacter pylori также снижает риск желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приемом аспирина. Совместное применение эзомепразола и АСК (80 мг/сут) более эффективно в профилактике повторных язвенных кровотечений у больных с язвой и сосудистыми заболеваниями, чем перевод их на клопидогрель.

Дипиридамол не рекомендуется использовать в качестве антитромботического препарата при Ст Ст, учитывая его низкую эффективность и риск нарастания симптомов стенокардии за счет феномена межкоронарного обкрадывания. Антикоагулянты (варфарин и ингибиторы тромбина) не следует назначать больным Ст Ст при отсутствии специальных показаний, таких как фибрилляция предсердий.

Гиполипидемические средства. Важнейшим аспектом медикаментозного лечения больных Ст Ст является применение лекарственных средств, понижающих содержание липидов в крови – липиднормализующая терапия. Первенство в гиполипидемической терапии принадлежит статинам. Эти препараты снижают риск атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений в условиях как первичной, так и вторичной профилактики. Они оказывают наиболее выраженный гипохолестеринемический эффект, безопасны при длительном применении, хорошо переносятся и удобны в применении (один раз в день).

В исследовании 4S было убедительно показано, что назначение симвастатина больным с ИБС (часть которых перенесла ИМ) и повышенным уровнем ОХ за 5,4 летний период существенно снижает общую смертность. Исследование LIPID показало, что назначение правастатина больным, перенесшим ИМ или нестабильную стенокардию, с разной степенью повышения уровня холестерина в плазме крови через 5 лет приема снижало вероятность смерти от ИБС на 24% и вероятность повторного ИМ на 29%. В 6-летнем проспективном исследовании HPS назначение симвастатина больным с небольшим повышением уровня холестерина в плазме крови или даже нормальным уровнем холестерина (41% больных ранее перенесли ИМ) способствовало существенному снижению общей смертности и вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Результаты метаанализа 16 исследований с использованием статинов при СтСт показали снижение общего ХС на 22% и ХС ЛНП на 30%, риска общей смертности на 22%, смертности от всех ССЗ на 28%, от мозговых инсультов на 29%.

При применении статинов обычно наблюдают небольшое снижение уровня ТГ на 6–12% и повышение уровня ХС ЛВП в плазме крови на 7–8%.

В ряде исследований последних лет была доказана способность статинов тормозить рост атеросклеротических бляшек. В рандомизированном исследовании REVERSAL было продемонстрировано, что назначение аторвастатина в дозе 80 мг в течение 18 месяцев, приводившее к снижению уровня холестерина ЛНП до 1,8 ммоль/л, способствовало существенному замедлению роста атеросклеротических бляшек. В нерандомизированном исследовании ASTEROID впервые было показано, что значительное снижение уровня холестерина ЛНП (в среднем до 1,6 ммоль/л) с помощью розувастатина в дозе 40 мг в течение 2 лет способствовало регрессу атеросклеротических бляшек, по данным внутрисосудистого ультразвукового сканирования. Таким образом, назначение статинов больным СтСт, перенесшим ИМ или имеющим высокий риск его развития, может существенно улучшить прогноз их жизни. Эти препараты следует назначать независимо от исходного уровня холестерина в крови с целью достижения уровня холестерина ЛПНП ниже 2,0 ммоль/л. Благоприятные эффекты статинов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений могут объясняться и другими механизмами: противовоспалительными и антитромботическими свойствами. Так, назначение аторвастатина в дозе 40 мг/сут в течение 7 дней перед чрескожным вмешательством на коронарных артериях привело к уменьшению степени поражения миокарда, связанного с процедурой (на основании биохимических маркеров), по сравнению с плацебо. Защитный эффект аторвастатина в высокой дозе может быть следствием его нелипидных (плейотропных) эффектов. Результаты лечения статинами были сходными у больных с различными сывороточными уровнями холестерина, в том числе "нормальными". Таким образом, решение вопроса о лечении статинами зависит не только от уровня холестерина, но и уровня сердечно-сосудистого риска.

В современных европейских рекомендациях целевой уровень общего холестерина у больных ИБС и пациентов, относящихся к группе высокого риска составляет ≤ 4,5 ммоль/л и ХС ЛПНП ≤ 2,0 ммоль/л. Статины целесообразно назначать в дозах, в которых они снижали заболеваемость и смертность в клинических исследованиях. Если такая доза оказалась неэффективной для снижения уровней общего холестерина и ЛПНП до целевых значений, то она может быть увеличена. Суточная доза симвастатина в указанных выше исследованиях составляла 40 мг, правастатина – 40 мг и аторвастатина – 10 мг. Лечение статинами должно проводиться постоянно, т.к. уже через один месяц после прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Терапию статинами начинают с небольшой дозы – 5-10 мг в сутки. Постепенно дозу повышают до той, при которой удается достичь целевого уровня ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л для больных ИБС (табл. 5).

Таблица 5. Уровни ХС ЛНП (моль/л), при которых следует начинать терапию и целевые уровни ХСЛПНП у больных с различными категориями риска ССЗ (Российские рекомендации "Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза" 2007 г.)

Категория риска	Уровень ХС ЛНП для начала немедикаментозной терапии	Уровень ХС ЛНП для начала медикаментозного лечения	Целевой уровень ХС ЛНП
Очень высокий риск	> 2,0	> 2,0	≤ 2,0 (оптимально 1,8)
Высокий риск	> 2,5	> 2,5	≤ 2,5
Умеренный риск	> 3,0	> 3,5	≤ 3,0
Низкий риск	> 3,5	> 4,0	≤ 3,5

Примечание: * Если в течение 3-х месяцев у пациентов с умеренным и низким риском мероприятия по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) оказалось недостаточно для достижения целевого уровня ХС ЛНП, необходимо назначить медикаментозную терапию. У больных сдиагностированной ИБС и ее эквивалентами, у пациентов без клинических проявлений ССЗ, у которых 10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE ≥ 5 % наряду с немедикаментозными мероприятиями следует одновременно начать медикаментозную терапию.

Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 1 месяц, т.к. за этот период достигается наибольший эффект препарата. Иногда с течением времени отмечается незначительное уменьшение гиполипидемического действия статинов, что, по-видимому, связано с компенсаторным повышением синтеза ХС.

Если статины плохо переносятся и не позволяют добиться контроля уровня липидов, то возможно снижение дозы и присоединение ингибитора всасывания холестерина – эзетимиба. Возможно также использование других гиполипидемических препаратов: фибратов, никотиновой кислоты замедленного высвобождения.

Больным со сниженным холестерином липопротеинов высокой плотности, повышенным уровнем триглицеридов, имеющих сахарный диабет или метаболический синдром, показано назначение фибратов. Возможно совместное назначение статинов и фибратов (в первую очередь фенофибрата), однако при этом надо регулярно контролировать уровень КФК в крови.

β -адреноблокаторы< /p>

В многочисленных исследованиях было показано, что?-адреноблокаторы (ББ) существенно снижают вероятность внезапной смерти, повторного ИМ и увеличивают общую продолжительность жизни у больных, перенесших ИМ. ББ значительно улучшают прогноз жизни больных в том случае, если ИБС осложнена сердечной недостаточностью. В настоящее время очевидно, что предпочтение следует отдавать селективным ББ (они реже, чем неселективные ББ, дают побочные действия и имеют меньше противопоказаний). Их эффективность была доказана в крупных клинических исследованиях. Такие данные были получены при использовании метопролола замедленного высвобождения, бисопролола, небиволола, карведилола. Поэтому только эти ББ рекомендуют назначать больным, перенесшим ИМ. Напротив, при использовании альпренолола, атенолола, окспренолола положительных результатов получить не удалось.

Хорошо известны и основные принципы действия БАБ. На эффект этих препаратов при Ст Ст можно рассчитывать лишь в том случае, если при их назначении достигают отчётливого эффекта блокады?-адренорецепторов. Для этого необходимо поддерживать ЧСС покоя в пределах 55–60 ударов в мин. В рекомендациях по лечению хронической ИБС особо отмечено, что "у больных с более выраженной стенокардией можно уменьшать ЧСС до 50 ударов в мин при условии, что такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и не развивается АВ-блокада".

Ингибиторы АПФ

Применение ингибиторов АПФ после перенесённого ИМ у больных с признаками сердечной недостаточности или нарушением функции ЛЖ способствовало существенному снижению смертности и вероятности повторного ИМ. Такие результаты были получены с каптоприлом (исследование SAVE), рамиприлом (исследование AIRE), трандолаприлом (исследование TRACE), зофеноприлом (исследование SMILE), эналаприлом (исследование SOLVD). Признаки сердечной недостаточности или перенесённый ИМ, сопровождающийся дисфункцией ЛЖ — абсолютные показания к назначению ингибиторов АПФ при хронической ИБС. При плохой переносимости этих препаратов их заменяют на антагонисты рецепторов ангиотензина, на основании принципов доказательной медицины отдают предпочтение двум из них — кандесартану или вальсартану.

В последнее время рекомендуют использовать ингибиторы АПФ у больных с неосложнённой ИБС (без сердечной недостаточности или АГ). Масштабные контролируемые исследования с этими препаратами дали неоднозначные результаты: если в исследованиях HOPE и EUROPA, в которых использовали соответственно рамиприл и периндоприл, было доказано положительное влияние этих препаратов на вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений, то в исследованиях QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) и PEACE, в которых использовали соответственно квинаприл и трандолаприл, чёткого влияния этих препаратов на течение ИБС доказать не удалось. По-видимому, профилактическое действие при хронической ИБС (Ст Ст) способны оказывать не все ингибиторы АПФ (т.е. это свойство не класс-эффект). Особого внимания заслуживают результаты исследования EUROPA (2003 г.). Согласно результатам этого исследования у пациентов, принимавших периндоприл (8 мг) в течение 4,2 лет, в сравнении с группой плацебо, суммарный риск смерти от всех причин, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, остановки сердца с успешной реанимацией, был снижен на 20%. Количество фатальных и нефатальных ИМ достоверно сократилось на 24%. Значительно (на 39%) снизилась необходимость госпитализации больных в связи с развитием сердечной недостаточности.

Таким образом, применение ингибиторов АПФ целесообразно у больных стенокардией в сочетании с АГ, СД, сердечной недостаточностью, бессимптомной дисфункцией левого желудочка или перенесенным ИМ. При отсутствии последних следует взвешивать ожидаемую пользу лечения и затраты/риск побочных эффектов.

Антагонисты кальция. В настоящее время нет данных, подтверждающих благоприятное влияние АК на прогноз у больных не осложненной Ст Ст, хотя препараты этой группы, снижающие ЧСС, могут быть альтернативой ББ (в случае их плохой переносимости) у больных, перенесших ИМ и не страдающих СН.

Рекомендации по фармакотерапии, улучшающей прогноз у больных стабильной стенокардией (ЕОК, 2006).

Класс I

1. Аспирин 75 мг/сут у всех больных при отсутствии противопоказаний (активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия на аспирин или его непереносимость) (А)
2. Статины у всех больных с коронарной болезнью сердца (А)
3. Ингибиторы АПФ при наличии артериальной гипертонии, сердечной недостаточностиь, дисфункции левого желудочка, перенесенного инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка или сахарного диабета (А)
4. Бета-блокаторы внутрь больным после инфаркта миокарда в анамнезе или с сердечной недостаточностью (А)

Класс II а

1. Ингибиторы АПФ у всех больных со стенокардией и подтвержденным диагнозом коронарной болезни сердца (В)
2. Клопидогрель как альтернатива аспирину у больных стабильной стенокардией, которые не могут принимать аспирин, например, из-за аллергии (В)
3. Статины в высоких дозах при наличии высокого риска (сердечно-сосудистая смертность более 2% в год) у больных с доказанной коронарной болезнью сердца (В)

Класс II b

1. Фибраты при низком уровне ЛПВП или высоком содержании триглицеридов у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом (В)