Б. Подострое, хроническое течение

Rp. Tab. Prednisoloni 0,005

D.S. Внутрь в дозе 30 мг/сут в утренние часы с 6-8 ч утра в течение 2-3 мес., после еды со снижением дозы по 1/4 таб. каждые 2 нед. Средние поддерживающей дозы 10-15 мг/сут длительно.

+

Rp. Sol. Methotreхаti 0,5% - 1,0

D.S. Начальная доза 10 мг (2 амп.) вводится в/м 1 р./нед. в вечернее время. Длительно под контролем НР.

+ (терапия сопровождения)

Rp. Tab. Folici acidi 0,001 № 50

D.S. Внутрь по 5 таб. во время или сразу после ужина, первое назначение препарата – через 24 ч после приема метотрексата вплоть до следующего его приема.

 

• Антифиброзная терапия.

Rp. Tab. D-Penicillamini 0,25

D.S. Внутрь, начиная с 1 таб./сут п/еды, постепенно увеличивая суточную дозу каждые 4 нед. до максимальной дозы 450-900 мг/сут в течение 6-12 мес. При достижении стойкого эффекта возможно снижение суточной дозы на 0,5 таб. каждые 4 нед. Средняя поддерживающая доза – 250 мг/сут.

• Сосудистая терапия (лечение синдрома Рейно).

Rp. Tab. Amlodipini 0,0025 N 30

D.S. Внутрь, независимо от приема пищи, начальная доза 2,5 мг 1 р./сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена (каждые 7-14 дней) под контролем АД и ЧСС до приемлемой в данной клинической ситуации (среднесуточная доза 5-10 мг в 1 приём). Пациентам невысокого роста, со сниженной массой тела, пожилым, при нарушении функции печени назначаемая доза снижается вдвое.

Rp. Сoncentrati Alprostadili 0,05%-0,2 (100 мкг)

D.S. В/в кап. очень медленно (в течение не менее 2 ч) по 50-200 мкг 1 р./сут, в тяжелых случаях по 100 мкг 2 р./сут (после предваритетельного растворения содержимого ампулы в 9,8 мл р-ра 5% глюкозы, а далее  в 100-500 мл стандартного растворителя). Курс лечения 7-14 дней (максимально, при необходимости, − 4 недели) под контролем НР. При отсутствии эффекта в первые 2 недели лечение следует прекратить. Продолжительность курса определяется клинической ситуацией (в среднем 10 дней).

 

Rp. Sol. Heparini Natrii 25 000 МЕ – 5,0

D.S. Вводится п/к по 5000 Ед. (1 мл) в область над гребнем подвздошной кости вертикально (собрав левой рукой кожную складку в области живота) иглой для п/к инъекций (игла погружается в складку полностью) каждые 6 ч. Кожная складка не расправляется до полного извлечения шприца. Не массировать, не растирать место инъекции!

 

Rp. Sol. Pentoxiphyllini 2% – 5,0

D.S. В/в кап по 5 мл на 250 мл 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра NaCl продолжительностью 90 мин и более (контроль переносимости) каждые 4-6 ч или в/в струйно в течение 10 мин на том же растворителе. Далее ч/з 3-5 дней переход на прием препарата per os длительно, насколько требует клиническая ситуация.

 

Rp. Tab. Pentoxiphyllini – retardi 0,6

D.S. Внутрь 2 р./сут ч\з 12 ч независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Возможен сочетанный приём препарата парентерально в утренние часы и в обед с приемом препарата внутрь в вечерние часы.

или

Rp. Tab. Dipyridamoli 0,075

D.S. Внутрь по 2 таб. за 1 ч до еды ч/з 6-8 ч (из расчёта 6-8 мг/кг массы тела).

 

Лечение системных васкулитов

Общие принципы терапии

Цели терапии:

– достижение и поддержание ремиссии;

– снижение риска обострений;

– предотвращение поражения жизненно важных органов;

– снижение риска развития побочных эффектов лекарственной терапии;

– увеличение продолжительности жизни.

Этапы терапии:

- индукция ремиссии (3-6 мес.) ® поддержание ремиссии (2-5 лет);

- эскалационная терапия (при невозможности индукции ремиссии).

Медикаментозная терапия. Основные группы ЛС: ГКС и цитостатики (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн). При ряде форм системных васкулитов используют экстракорпоральные методы очищения крови (плазмаферез), иммунокоррекция - введение иммуноглобулина человека нормального (ИГЧН).

ГКС являются основными базисными препаратами в лечении гигантоклеточного артериита (ГКА) и артериита Такаясу (АТ), а также некоторых форм некротизирующих васкулитов при отсутствии признаков прогрессирования, например болезни (синдрома) Чардж-Стросса (ЧС) и криоглобулинемического васкулита.

ЦФ является препаратом выбора при следующих состояниях:

- системные некротизирующие васкулиты (гранулематоз Вегенера, микроскопичес-кий полиангиит, узелковый полиартериит при отсутствии маркеров репликации вируса гепатита В);

- тяжелые формы геморрагического васкулита и синдрома ЧС с серьезным и быстропрогрессирующим поражением сосудов и почек, несмотря на хороший начальный клинический ответ на терапию ГКС.

Азатиоприн (АЗТ) используют для поддержания ремиссии при некротизирующих васкулитах (реже вызывает НР). Оптимальная доза составляет 1-3 мг/кг/сут, поддерживающая доза составляет 50 мг/сут.

Пульс-терапия метилпреднизолоном (МП)используется при неэффективности монотерапии ГК, в случаях с высокой активностью СВ, наличием поражения жизненно- важных органов и неблагоприятных прогностических признаков, в сочетании с инфузионной терапией циклофосфаном (ЦФ).

Комбинированная терапия циклофосфамидом и ГК показана при АНЦА-ассоциированных васкулитах, тяжелых формах ГВ, классическом УП, крио-глобулинемическом васкулите, рефрактерном течении артериита Такаясу и ГКА. Лечние ЦФ продолжается в течение 3- 12 месяцев.Более длительный прием ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, в первую очередь инфекционных. Применение ЦФ в режиме пульс- терапии в сравнении с назначением внутрь позволяет снизить кумулятивную дозу при сохранении терапевтического эффекта и уменьшить частоту побочных реакций.

Таблица Модификация дозы в/в Циклофосфана в зависимости от возраста пациента и уровнякреатинина сыворотки крови.

Возраст	Креатинин <300 ммоль/л	Креатинин 300- 500 ммоль/л
< 60	15 мг/кг/пульс	12,5 мг/кг/пульс
60- 70	12,5 мг/кг/пульс	10 мг/кг/пульс
> 70	10 мг/кг/пульс	7,5 мг/кг/пульс

До начала и во время лечения ЦФ (через 7- 9 дней после каждого в/в введения, 1 раз в 7 дней в начале приема внутрь) мониторируют лабораторные показатели безопасности и эффективности лечения: мочевой осадок, уровень гемоглобина, число лейкоцитов, тромбоцитов, уровень креатинина, активность АЛТ, АСТ. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10⁹/л, тромбоцитов менее 100·10⁹/л, повышении концентрации АЛТ/АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение прекращают до купирования токсических эффектов ЦФ. Появление признаков геморрагического цистита является абсолютным противопоказанием для продолжения лечения. Кардиотоксическое действие ЦФ наиболее выражено в первые дни лечения.

АЗТ в сочетании с ГК назначают в качестве индукционной терапии при ГВ, в случаях неэффективности или непереносимости  метотрексата (МТ), при артериите Такаясу и ГКА, в качестве поддерживающего лечения после проведения индукционного курса при АНЦА-ассоциированных васкулитах, классическом УП, криоглобулинемическом васкулите.

В период лечения АЗТ ежемесячно мониторируют лабораторные показатели: число лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови, активность АЛТ, АСТ. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10⁹/л, тромбоцитов менее 100·10⁹/л, повышении концентрации АЛТ/ АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение прекращают до купирования токсических эффектов.

Метотрексат (МТ) применяют в сочетании с ГКС при лечении гранулематоза Вегенера (ГВ) без быстропрогрессирующего нефрита и тяжелого поражения легких, как правило, при непереносимости ЦФ или для поддержания ремиссии заболевания, а также при лечении артериита Такаясу (АТ). Применение при АТ метотрексата (17,5 мг/нед.) в сочетании с низкими дозами ГКС позволяет достичь ремиссии у подавляющего большинства пациентов.

Ритуксимаб применяют при АНЦА-ассоциированных васкулитах, при этом клинически выраженный эффект на их применения развивается к концу 3-го месяца терапии.

Микофенолат мофетил (ММ) применяют для поддержания ремиссии у больных с ГВ, в случаях неэффективности или непереносимости метотрексата (МТ) при артериите Такаясу и ГКА, в качестве поддерживающего лечения после проведения индукционного курса при АНЦА-ассоциированных васкулитах, классическом УП, криоглобулинемическом васкулите.

Циклоспорин применяют для поддержания ремиссии при ГВ при неэффективности других схем терапии или при наличии противопоказаний к их использованию, а также для подавления активности и лечения увеита при болезни Бехчета. Ограничения применения препарата связаны с его потенциальной нефротоксичностью.

А. Лечение АНЦА-позитивных (некротизирующих) васкулитов зависит от тяжести состояния.

       Индукция ремиссии - комбинированная пульс-терапия ЦФ и ± ГКС или ритуксимабом.

Схема 1.

Rp. Pulv. Cyclophosphamidi 0,2

D.S. В/в кап, медленно из расчета 15 мг/кг (не более 1 г) (предварительно растворенного препарата) каждые 2 нед. (первые 3 инфузии), а затем с интервалом 3 нед. Максимальная доза для в/в введения не должна превышать 1500 мг, а суммарная доза в течение жизни не должна превышать 25 г. Контроль безопасности и НР.

+

      Rp. Pulv. Methylprednisoloni 0.25

D.S. В/в медленно 0,5-1 г/сут 3 дня, а далее приём препарата внутрь (в остальные дни месяца) в дозе 1 мг/кг/сут до достижения эффекта,с последующем снижением дозы по на 25% в месяц до достижения 20 мг/сут, затем снижение на 10% каждые 2 недели до 10 мг/сут. В дальнейшем возможно снижение дозы на 1,25 мг каждые 4 недели.

Rp. Tabl. Prednisoloni 0,005

D.S. Внутрь из расчета 1 мг/кг в утренние часы с 6-8 ч утра, после еды до достижения ремиссии с постепенным снижением в течение 12 нед. суточной дозы до 15 мг/сут (поддерживающая доза).

Поддерживающая терапия (не менее 24 мес.): азатиоприном или лефлуномидом в сочетании с ГКС. При их непереносимости или недостаточной эффективности возможно применение ММ или циклоспорина.

Rp. Tabl. Prednisoloni 0,005

D.S. Внутрь по 5-10 мг однократно в утренние часы с 6-8 ч утра.

+

Rp. Tabl. Azathioprini 0,05

D.S. Внутрь из расчета 2 мг/кг/сут с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/ сутки через год.

или:

Rp. Tab. Leflunomidi 0,02 № 30

D.S. Внутрь по 20-30 мг (1-1,5 таб.) 1 р./сут. Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Терапию препаратом следует проводить под контролем общеклинического (количество лейкоцитов и тромбоцитов) и биохимического (АсАТ, АлАТ, щелочная фосфатаза, билирубин) анализов крови каждые 2 нед. в течение первых 6 мес. лечения, в последующем – 1 раз каждые 6-8 нед., функции почек (уровни креатинина и мочевины крови каждые 8 нед.), измерения и оценки артериального давления (каждые 8 нед.).

В нетяжелых случаях при отсутствии признаков поражения внутренних органов (прежде всего легких и почек) предпочтение отдают МТ, а при его непереносимости – ММ.       

      Rp. Sol. Methotrexati 0,5 % - 1,0

D.S. В/м в начальной дозе 10 мг (2 амп.) вводится 1р./нед в вечернее время длительно (не менее 12 мес.) под контролем НР. Для достижения стойкой ремиссии возможно увеличение дозы до 25-30 мг/сут.

Альтернативная терапия.

     Микофенолат мофетил (ММ) − селективный иммуносупрессант - ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы

Rp. Tabl. Mycophenolatis  mofetili 0,5

D.S. Внутрь натощак по 1-2 г/сут (в зависимости от активности процесса) в 1-2 приёма (в зависимости от переносимости препарата) в течение не менее 6 мес. в сочетании со стандартной дозой преднизолона. Обязателен контроль НР (мониторинг содержания лейкоцитов, тромбоцитов периферической крови, активности АлТА, АсТА).

Нормальный иммуноглобулин человека в/в из расчета 0,4- 2 г/кг 1 р./сутки продолжительностью курса от 3-х до 5 суток. Возможно проведение повторных курсов 1 раз в месяц на протяжении 6 месяцев. Является вспомогательным средством.

Плазмаферез 7- 10 процедур в течение 14 суток с удалением 60 мл/кг плазмы и замещением равным объёмом 4,5 - 5% альбумина человека. Присоединяют при неэффективности индукционной терапии, в случаях активного тяжелого заболевания с повышением уровня креатинина более 500 ммоль/л или с геморрагическим альвеолитом.

При неэффективности приведенной выше терапии подключается ГИБТ. Препаратом выбора является ритуксимаб. Можно выделить 2 группы пациентов, которым ритуксимаб назначается в качестве препарата первой линии при индукции ремиссии - молодые пациенты, у которых возможно развитие бесплодия при лечении ЦФ и пациенты с высоким риском инфекционных осложнений.

Схема 1

Rp. Concentrati Rituximabi 0,5/50,0

D.t.d. № 4 in flac.

D.S. В/в медленно 1 р./сут в 1 и 15-й дни терапии. Перед введением препарата содержимое двух флаконов (1000 мг в 100 мл) разводят в стеклянном флаконе или инфузионном пакете с 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекции или 5% р-ром декстрозы, после чего немедленно начинают внутривенную инфузию ритуксимаба с начальной скоростью введения препарата 50 мг/ч, при отсутствии инфузионных реакций увеличивают скорость введения на 50 мг/ч каждые полчаса до достижения максимальной скорости введения – 400 мг/ч.

Схема 2

Препарат вводится в\в по той же методике, но из расчета 0,375 мг/ м² 1 раз в неделю на протяжении 4 недель.

Препарат совнутрь четают с назначением ГКС в стандартной дозе, поддерживающей терапией азатиоприном или микофенолата мофетилом.

Б. Схемы терапии отдельных васкулитов (УП и АНЦА-негативных):

• узелкового полиартериита (УП) в зависимости от конкретной клинической ситуации (ЛС выбора):

– ограниченное поражение сосудов и отсутствие признаков прогрессирования заболевания

Преднизолон внутрь 1-2 мг/кг/сут (не более 80 мг) в 2-3 приема в течение 7-10 сут. Далее, при положительной динамике переход на прием указанной дозы 1 р./сут до достижения стойкого клинического эффекта, как правило, не менее 1 мес. с последующим постепенным снижением дозы.

– обострение УП на фоне снижения дозы ГКС

Циклофосфамид в/в - пульсовое введение из расчета 15 мг/кг (не более 1 г), далее:

Rp. Tab. Cyclophosphamidi 0,05

D.S. Внутрь, из расчета 1-2 мг/кг/сут в 1-2 приёма п/еды в течение 10-14 сут с постепенным снижением дозы. Скорость снижения дозы определяется клинической картиной и показателями анализа крови.

– быстропрогрессирующее тяжелое поражение сосудов

Циклофосфамид в/в пульсовые введения 15 мг/кг (не более 1 г) через 2 недели в течение 3 суток, далее каждые 3 недели.

+ Метилпреднизолон в/в 0,5- 1 г/сутки 3 дня подряд с последующим назначением преднизолона внутрь 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг) однократно утром до достижения эффекта, как правило, не менее месяца. После достижения эффекта постепенно снижают дозу (по 1,25 мг) на 25% в месяц до 20 мг/сутки, затем на 10% каждые 2 недели до 10 мг/сутки. Далее возможно снижение дозы ПЗ на 1,25 мг каждые 4 недели.

или

     Циклофосфамид внутрь 4 мг/кг/сутки в 2- 3 приема, 3 суток, затем внутрь 2 мг/кг/сутки (не более 200 мг/сутки) в 2- 3 приема в течение 7 суток,  с последующим постепенным снижением дозы на 25- 50 мг/месяц в течение 2- 3 месяцев. При повышении сывороточного креатинина (> 300 ммоль/л) или в пожилом возрасте пациента дозу снижают на 25- 50%.

   + Преднизолон внутрь 1-2 мг/кг/сутки (не более 80 мг) однократно утром до достижения эффекта, как правило, не менее месяца, с последующим постепенным снижением дозы.

   – поддерживающая терапия

     Преднизолон внутрь в дозе 5-10 мг/сут в 1 прием длительно.

+

     Азатиоприн внутрь 2 мг/кг 1 р./сут с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сутки через год с длительностью поддерживающей терапии не менее 24 месяцев.

При обнаружении маркеров активной репликации ВГВ возможно использование противовирусных ЛС (интерферона – альфа, видарабина) в сочетании со средними дозами ГКС и повторными процедурами плазмафереза. Применение высоких доз цитостатиков нецелесообразно.

• артериита Такаясу

На ранних этапах заболевания лечение ограничивается назначением ГКС.

Преднизолон внутрь в дозе 1 мг/кг/сут в 2-3 приема, 1 мес. с постепенным снижением по общепринятой схеме.

Длительность терапии ГКС зависит от динамики клинических проявлений, как правило, лечение продолжают не менее 2-5 лет. Подерживающая терапия не должна превышать 10 мг/сут.

Если на фоне полной отмены преднизолона наступает обострение процесса, то назначается пульс-терапия метилпреднизолоном в сочетании с ЦФ.

Циклофосфамид в/в 500-700 мг/кг/ м² 1 р./мес. в течение  9-12 мес.

+

Метилпреднизолон  в/в 10 мг/кг/сут 1 р./мес., 9-12 мес.

Альтернативная схема

Метотрексат  внутрь в дозе 0,3 мг/кг/сут. в 2 приема через 12 ч 1 р./нед. Начальная доза при этом не превышает 15 мг/нед., а максимальная − 25 мг/нед.

+

Преднизолон внутрь в дозе 5-10 мг 1 р./сут.

Продолжительность данным вариантом терапии определяется клиническим эффектом.

• геморрагического васкулита

Приналичии инфекции показана антимикробная химиотерапия, поражения кожи и суставов хорошо контролируются назначением НПВС (рецептуру см. в разделе по лечению РА).

Патогентически всем пациентам при отсутствии противопоказаний необходимо назначить гепарин или низкомолекулярные гепарины (рецептура приведена в разделе по лечению коллагенозов).

Варианты терапии в зависимости от клинической ситуации

Поражение внутренних органов, особенно тяжелого течения (абдоминальный синдром, кровохарканье и др.) диктуют назначение ГКС.

Преднизолон внутрь в дозе 1 мг/кг/сут в 1-2 приема, длительность определяется клиническим случаем, но не менее двух недель. Затем дозу препарата уменьшают (см. алгоритм снижения дозы выше)