Среди критических периодов внутриутробного развития плода наиболее значимыми являются:

- период с момента зачатия до 11-го дня беременности, когда под воздействием неблагоприятных факторов зародыш либо погибает, либо остается жизнеспособным;

- период с 11-го дня до 3-й недели, тип порока развития зависит от формирующегося в данный момент органа или системы;

- период между 4-й и 9-й неделями, когда тератогенное действие лекарств приводит к задержке развития плода;

- плодный период – с 9-й недели. В этот период возможно нарушение функционирования органов и систем;

- последний месяц беременности, для которого характерна существенная диссоциация между прекращением прироста массы плаценты и быстрым увеличением массы плода.

 

Эмбриотоксические эффекты препаратов тем более выражены, чем меньше срок внутриутробного развития плода и чем больше фармакологическая активность и дозаЛС. Введение ЛС требует предельного внимания и осторожности, особенно в первые недели беременности и в фетальном периоде; при этом желательно оценить соотношение между риском осложнений и положительным действием препарата (таблица 1).

 

Во время фетального периода необходимо различать два вида воздействий:

1) непосредственные воздействия и побочные эффекты, оказывающие влияние на организм плода;

2) косвенные воздействия на плод главным образом посредством изменений в материнско-плацентарном взаимодействии.

Действие препарата на плод связано с функциональной зрелостью органа-мишени последнего.Чем больше срок жизни у плода, тем чаще вероятность побочных реакций, вызываемыхЛС, соответствующим таковым у взрослых.

 

Основываясь на данных, полученных на людях и, в большей степени, на животных, лекарственные средства в настоящее время классифицируются по степени риска в ряде стран (США, Австралия, Швеция) на категории А, B, C, D, Х.

В клинической практике чаще применяют классификацию FDA: А – отсутствие риска; В («best» – лучшие) – нет доказательств риска; С («caution» – осторожность) – риск не исключен; D («dangerous» – опасные) – риск доказан; Х – противопоказаны при беременности.

                                                                                                                                                 34.

Таблица 1. Гестационный возраст, когда органы плода предрасположены к формированию врожденных дефектов.

 

Период развития

Эмбриональный период

Фетальный период

Гестационный возраст (месяцы)

1

2

3

Гестационный возраст (недель) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 После зачатия возраст (недель) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Развитие органа (ов)

 

                 

ЦНС *

 

 

Сердце

 

 

     

Ухо

 

 

 

Глаза

 

 

 

Конечности

 

 

       

Губы

   

 

         

Небо

     

 

     

Зубы

     

 

 

Наружные половые органы

       

 

 

вес унций

          1,3 1,6 2 2,6

грамм

          35 45 58 73

Длина дюйма

  0,16 0,39 0,63 0,91 1,22 1,61 2,13 2,64

сантиметров

  0,4 1 1,6 2,3 3,1 4,1 5,4 6,7

 

 

Категория X

• FDA (США). Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть.

 

 

                                                                                                                                                 35.

 

 

Таблица 2. Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные в период беременности (категория X)

 

 

Лекарства	Последствия для плода
Аминоптерин*	Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть плода
Андрогены	Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системы
Диэтилстилбестрол*	Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичек
Стрептомицин	Глухота
Дисульфирам	Спонтанные аборты, дефекты конечностей, косолапость
Эрготамин	Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС
Эстрогены	Врожденные дефекты сердца, феминизация мужского плода, аномалии сосудов
Ингаляционные анестетики(галотан)	Спонтанные аборты
Иод131	Кретинизм, гипотиреоз
Метилтестостерон*	Маскулинизация женского плода
Прогестины	Маскулинизация женского плода, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение
Хинин*	Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода
Талидомид*	Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-кишечного тракта
Триметадон*	Характерное лицо (V-образные брови и низко поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развития
Ретиноиды	Аномалии конечностей, черепно-лицевых отделов, аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин

 

 

                                                                                                           36.

Таблица 3. ЛС, обладающие тератогенным действием (категория D)

 

ЛС	Последствия для плода
Антибиотики
Стрептомицин	Ототоксичность
Тетрациклин	Дисколорация зубов, гипоплазия зубной эмали
Антидепрессанты
Диазепам	Гипотермия, гипотония, раздвоение и аномалии конечностей
Литий	Врожденные заболевания сердца, зоб, гипотония, неонатальный цианоз
Имипрамин	Нарушения со стороны органов дыхания, дефекты конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром
Нортриптилин*	Неонатальный дистресс-синдром, цианоз, гипертония, тремор, задержка мочи
Анальгетики
Аспирин	Неонатальное кровотечение, внутричерепное кровотечение у недоношенных, стойкая гипертензия легочной артерии
Индометацин	Неонатальная гипертензия легочных артерий, нарушение сердечно- легочной адаптации, смерть плода
Антикоагулянты
Варфарин	Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к летальному исходу
Противосудорожные
Фенобарбитал	Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отмены, гипертензия
Фенитоин	Аномалии конечностей и черепно-лицевого отдела, задержка умственного развития, врожденные заболевания сердца, кровотечения
Вальпроат натрия	Расщелина позвоночника
Этосуксимид*	Монголоидная внешность, короткая шея, лишний сосок, задержкаразвития, дермоидная фистула
Гипотензивные
Хлоротиазид	Холестаз, панкреатит
Резерпин	Гиперемия слизистой носа, летаргия, гипотермия, брадикардия
Противомалярийные
Хлорохин	Ототоксичность
Противоопухолевые
Азатиопирин*	Стеноз легких, полидактилия, лицевой дисморфогенез
Бусульфан*	Задержка внутриутробного и послеродового развития, помутнение роговицы
Хлорамбуцил	Нарушения функции почек
5-фторурацил	Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела
Колхицин*	Спонтанные аборты, трисомия 21
Меркаптопурин	Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела
Метотрексат	Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, аборты, задержка послеродового развития
Винкристин	Маленький плод, неправильное положение плода
Антитиреоидные
Метимазол*	Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы
Гипогликемические
Хлорпропамид*	Частые пороки развития, гипогликемия
Транквилизаторы
Хлордиазепоксид	Депрессия, полусознательное состояние, синдром абстиненции,гипервозбудимость
Мепробамат*	Врожденные дефекты сердца, синдром абстиненции, пороки диафрагмы
Витамины
Витамин А в дозах свыше 10.000 МЕ в сутки	Дефекты сердечно-сосудистой системы, ушных раковин и др.

Физиологические изменения, приводящие к изменению концентрации лекарственных препаратов в крови у беременных:

• увеличение внутрисосудистого объема

• повышение скорости клубочковой фильтрации

• снижение уровня белков в плазме крови, приводящее к ослаблению связи препарата с белками крови и увеличению клиренса препарата

• истончение мембраны, отделяющей плод от матери, в результате чего увеличивается трансплацентарная диффузионная способность, а также способность лекарств проникать через плаценту

• снижение двигательной активности желудочно-кишечного тракта, сопровождающееся задержкой всасывания лекарств при их приме внутрь

• ускорение метаболических процессов в печени

•

Рациональное и эффективное применение лекарственных препаратов во время беременности предполагает выполнение следующих условий:

1) необходимо использовать лекарственные средства только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма;

2) при назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ранний или поздний. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, необходимо повременить с применением лекарств до 5-го месяца беременности;

3) во время фармакотерапии необходимо проводить тщательный контроль засостоянием матери и плода/8,9/.

 

Особенности применения ЛС в период кормления грудью. Большинство ЛС, принимаемые кормящей матерью, выделяются с молоком. Факторами, влияющими на проникновение лекарственных веществ в грудное молоко, являются кровоток в молочных железах, метаболизм лекарственных веществ, их молекулярная масса, степень ионизации, растворимость в воде и жирах, степень связывания с белками молока и плазмы, различие рН материнской плазмы и молока. Концентрация лекарственного препарата в плазме ребенка, кроме того, зависит от времени, частоты, продолжительности кормления, объема потребленного молока, способности организма ребенка метаболизировать препарат. При этом незрелость ферментативных систем у ребенка приводит к тому, что период полувыведения ЛС из организма новорожденного может быть значительно больше, чем у матери.

К числу препаратов, применение которых противопоказано во время кормления грудью, относят ципрофлоксацин (артропатии), левомицетин (подавление костного мозга), радиоактивный йод (деструкция щитовидной железы), препараты золота (сыпь, нефрит, гепатит), циклофосфамид (нейтропения), йодсодержащие препараты и амиодарон (поражение щитовидной железы), андрогены, эрготомин (рвота, диарея), слабительные препараты (диарея).

                                                                                                                                                 39.

Кроме того, необходимо помнить, что некоторые лекарственные препараты подавляют лактацию ( бромкриптин, тиазидовые диуретики, комбинированные оральные контрацептивы), поэтому их применять у лактирующих женщин также не следует.

Относительно противопоказаны: салицилаты, аминохинолины, аминогликозиды, ко-тримоксазол, этамбутол, метронидазол, изониазид, левамизол, сульфанмламиды, налидиксовая кислота, новокаинамид, хинидин, клофелин, диуретики, антидепрессанты (ингибиторы МАО), барбитураты, бензодиазепины, галоперидол, фенотиазин, глюкокортикостероиды, пероральные сахароснижающие препараты, антигистаминные препараты, пероральные бронхолитики, теофиллин, эргометрин, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, сульфасалазин/10/.

 

Назначение антибиотиков следует ограничивать только строгими показаниями, на основе потенциально возможного серьезного исхода инфекции («Priusquamincipias, consultoopusest» – «Прежде, чем начать, обдумай», лат.). Принцип выбора ЛС должен учитывать категории риска тератогенности(см. определение категорий A-X по рекомендациям FDA), т.к. «Gravioraquademsuntremediapericulis» – «Некоторые лекарства хуже болезни»,лат.

 

В утвержденной инструкции по медицинскому применению производитель указывает возможность применения ЛС в период беременности. С осторожностью – официальные запреты на применение препарата в период беременности не установлены, научные сведения о возможности применения препарата в период беременности отсутствуют или противоречивы. Применение возможно только по строгим показаниям или при угрожающих жизни состояниях, при уверенности врача, что потенциальная польза от применения ЛС у беременных превышает возможный вред для плода. Запрещено–имеются противопоказания к применению при беременности.

 

В озможность применения ЛС в период лактации:

С осторожностью – официальные запреты на применение препарата в период грудного вскармливания не установлены, научные сведения о возможности применения препарата в период кормления грудью отсутствуют или противоречивы. Целесообразно на время лечения воздержаться от грудного вскармливания. В тех случаях, когда такой возможности нет, и кормление грудью продолжается, ЛС может применяться по строгим показаниям, при этом необходимо тщательно сопоставить пользу от его применения с возможным риском для грудного ребенка.

Запрещено – применение препарата во время кормления грудью противопоказано.

                                                                                                                                                 40.

Препарат	Категория FDA	Официальная   информация   производителя:     Беременность/ Кормление грудью	Особенности   действия при   беременности	Особенности   действия при   кормлении грудью

Антибактериальные препараты

 

Пенициллины     Проходят через плаценту, однако неблагоприятное влияние на плод, как правило, отсутствует. При беременности увеличен клиренс пенициллинов Проникают в грудное молоко. Возможно изменение кишечной микрофлоры, сенсибилизация ребенка, кандидоз, кожная сыпь Амоксициллин B С осторожностью /С осторожностью Амоксициллин проходит плацентарный барьер и концентрация в плазме крови плода может составить 25-30% от уровня содержания в плазме крови матери. Применение амоксициллина во время беременности и грудного вскарм-ливания возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода/младенца.   Проникает в грудное молоко и в редких случаях может привести к развитию диареи и/или грибковой колонизации слизистых у новорожденных. Также необходимо учитывать возможность сенсибилизации новорожденного к β-лактамным антибиотикам. Амоксициллин/ клавуланат В С осторожностью / С осторожностью Проходит через плаценту в высоких концентрациях Проникает в грудное молоко   Ампициллин, ампициллин/ сульбактам B С осторожностью / С осторожностью Быстро проходит через плаценту, но в низких концентрациях. Снижает как плазменный уровень, так и экскрецию эстриола с мочой путем нарушения гидролиза конъюгированных стероидов в кишечнике. Эстриол мочи используется для оценки состояния фетоплацентарной системы, снижение его уровня может быть признаком дистресс-синдрома Проникает в грудное молоко Препарат назначается, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.   Бензилпенициллин, бензатинбензилпенициллин В Противопоказания: беременность, период лактации     Оксациллин В С осторожностью / С осторожностью Проходит через плаценту в высоких концентрациях Проникает в грудное молоко в низких концентрациях Пиперациллин В С осторожностью / С осторожностью Быстро проходит через плаценту. Отрицательного влияния на плод не выявлено Проникает в грудное молоко в низких концентрациях Тикарциллин/ клавуланат В С осторожностью / С осторожностью Тиментин следует назначать во время беременности только по жизненным показаниям. Возможно назначение Тиментина в период грудного вскармливания, так как препарат не оказывает пагубного влияния на вскармливаемых младенцев. Цефалоспорины     Проходят через плаценту в низких концентрациях. Отрицательного влияния на плод не выявлено Проникают в грудное молоко. Возможно изменение кишечной микрофлоры, сенсибилизация ребенка, кандидоз, кожная сыпь Цефадроксил, цефазолин, цефалексин В С осторожностью / С осторожностью Проходят через плаценту в высоких концентрациях. Отрицательного влияния на плод не выявлено Проникают в грудное молоко в очень низких концентрациях Применение в период лактации оправдано лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.   Цефаклор, цефуроксим В С осторожностью / С осторожностью Быстро проходят через плаценту. Отрицательного влияния на плод не выявлено Цефуроксим применять с осторожностью Цефиксим, цефоперазон, цефоперазон/ сульбактам, цефотаксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтриаксон, цефепим В С осторожностью / С осторожностью Проходят через плаценту, особенно хорошо цефоперазон и цефтазидим. Отрицательного влияния на плод не выявлено Проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Не следует применять цефиксим и цефтибутен из-за отсутствия соответствующих клинических исследований Карбапенемы         Имипенем/ циластатин C С осторожностью / С осторожностью Есть данные о тератогенном действии у животных. Исследований у человека не проведено Нет данных о безопасности применения при кормлении грудью Меропенем В С осторожностью / С осторожностью Безопасность применения Меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Меропенем может применяться во время беременности, только в исключительных случаях, после оценки показания польза риск, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под прямым наблюдением врача Меропенем не должен применяться у кормящих грудью женщин, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для ребенка. При необходимости применения препарата в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.   Монобактамы         Азтреонам В С осторожностью / С осторожностью Проходит через плаценту. Адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено Проникает в грудное молоко в низких концентрациях Макролиды     Адекватных и строго контролируемых исследований у женщин не проводилось. Ряд препаратов применяется в период беременности для лечения хламидиоза, токсоплазмоза Проникают в грудное молоко. Отрицательного влияния на ребенка не выявлено Азитромицин В Противопоказания: беременность и период лактации Применяется при хламидийной инфекции у беременных. Отрицательного влияния на плод не выявлено Нет данных Джозамицин - С осторожностью/ С осторожностью Разрешено применение при беременности и лактации по показаниям. Европейское отделение ВОЗ рекомендует джозамицин в качествепрепарата выбора при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин. Проникает в грудное молоко в высоких концентрациях Кларитромицин C Запрещено / Запрещено Безопасность применения при беременности не определена Есть данные об эмбриотоксическом действии у животных Проникает в грудное молоко в высоких концентрациях Мидекамицин, рокситромицин - Запрещено / Запрещено Нет данных Проникают в грудное молоко в высоких концентрациях Спирамицин - С осторожностью/ Запрещено Проходит через плаценту в высоких концентрациях. Данных об увеличении числа врожденных аномалий нет. Применяется при лечении токсоплазмоза беременных Проникает в грудное молоко в высоких концентрациях Эритромицин В С осторожностью / С осторожностью Данных об увеличении числа врожденных аномалий нет. Проходит через плаценту в низких концентрациях. Во время беременности противопоказан эритромицина эстолат Проникает в грудное молоко в низких концентрациях Аминогликозиды     Проходят через плаценту. Высокий риск ототоксичности и нефротоксичности Проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможно влияние на микрофлору кишечника Амикацин D Запрещено/ С осторожностью Проходит через плаценту в высоких концентрациях. Высокий риск ототоксичности Проникает в грудное молоко в низких концентрациях. Адекватных и строго контролируемых исследований не проводилось Гентамицин С По жизненным показаниям/ С осторожностью Проходит через плаценту в средних концентрациях. Адекватных и строго контролируемых исследований у женщин не проводилось Проникает в грудное молоко в низких концентрациях Канамицин D Запрещено/ С осторожностью Проходит через плаценту в высоких концентрациях. Высокий риск ототоксичности Проникает в грудное молоко в низких концентрациях Неомицин - Запрещено/ С осторожностью Данные о безопасности отсутствуют Данные о безопасности отсутствуют Нетилмицин D С осторожностью / С осторожностью Проходит через плаценту в высоких концентрациях Проникает в грудное молоко в низких концентрациях Стрептомицин D Запрещено в I триместре, в остальных - по жизненным показаниям/ С осторожностью Быстро проходит через плаценту в высоких концентрациях. Высокий риск ототоксичности Проникает в грудное молоко в низких концентрациях Тобрамицин D По жизненным показаниям/ С осторожностью Проходит через плаценту в высоких концентрациях. Высокий риск ототоксичности Проникает в грудное молоко в низких концентрациях Тетрациклины         Доксициклин, тетрациклин D Запрещено / Запрещено Проходят через плаценту, накапливаются в костях и зубных зачатках плода, нарушая их минерализацию. Высокий риск гепатотоксичности Проникают в грудное молоко. Нарушение развития зубных зачатков, линейного роста костей, фотосенсибилизация, изменение кишечной микрофлоры, кандидоз Хинолоны/ Фторхинолоны     Адекватных и строго контролируемых исследований у женщин не проведено. Высокий риск артротоксичности Проникают в грудное молоко. Высокий риск артротоксичности Левофлоксацин С Запрещено / Запрещено Нет данных Нет данных Ломефлоксацин С Запрещено / Запрещено Нет данных Нет данных Моксифлоксацин С Запрещено / Запрещено Нет данных Нет данных Норфлоксацин С Запрещено / Запрещено Проходит через плаценту в высоких концентрациях Нет данных Офлоксацин С Запрещено / Запрещено Проходит через плаценту в высоких концентрациях Проникает в грудное молоко Пефлоксацин С Запрещено / Запрещено Проходит через плаценту Проникает в грудное молоко Спарфлоксацин   Запрещено / Запрещено Нет данных Нет данных Ципрофлоксацин С Запрещено / Запрещено Проходит через плаценту Проникает в грудное молоко в высоких концентрациях

Налидиксовая кислота

 

 

Список литературы

 Альбицкий В.А. Репродуктивное здоровье и поведение женщин России. Казань: Медицина. 2010. 248 с.

 Брун Б.П., Дмитриев В.И. О влиянии социальных и медико-демографических факторов на уровень рождаемости в России. Здравоохранение Российской Федерации 2008;(2):20-24.

 Бруэггеманн И. Планирование семьи в 21 веке: Перспективы деятельности Международной федерации планирования семьи. Планирование семьи 2007;(4):3-7.

 Бурдули Г.М., Фролова О.Г. Репродуктивные потери (клинические и медико-социальные аспекты). Москва: Триада-Характер; 2007. 188 с.

 Коновалов О.Е. Характеристика медицинской активности городских семей по воспитанию здорового ребенка. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины 2008;(3):27-30.

 Лавров А.Н. Медико-социальная и экономическая эффективность программы улучшения репродуктивно-демографических процессов. Экономика здравоохранения 2004;(8):23-26

 Лисицын Ю.П. Концепция факторов риска и образа жизни. Здравоохранение Российской Федерации 2008;(4):49-52.

 Стародубов В.И., Ступаков И.Н., Самородская И.В. Факторы, влияющие на показатели и оценку состояния общественного здоровья и здравоохранения. Часть 1. Менеджер здравоохранения 2005;(10):38-44.

 Стародубов В.И., Ступаков И.Н., Самородская И.В. Факторы, влияющие на показатели и оценку состояния общественного здоровья и здравоохранения. Часть 2. Менеджер здравоохранения 2005;(11):37-46.

 Трифонова Н.Ю., Борсова Ф.Р. Влияние курения на состояние здоровья женщин с неразвивающейся беременностью. Вестник Медико-стоматологического института 2011;(2):69-72.

 Вилкинсон Л. Б., Уоринг С. В., Кокрофт Д. Р. Артериальная гипертония. Будапешт; Elsevier Scince Ltd; 2003.

 Ткачева О. Н., Барабашкина А. В. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных. М.: Пагри; 2006.

 Reece Е. A. Perspectives оn obesity, pregnancy and birth outcomes in the United States: the scope of the problem. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2008; 198 (1): 23-30.

 Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет. М: Универсум Паблишинг; 2003.

 Martin J. A. Births: Final data for 2004. Nat. Vital Stat Rep. 2006; 55: 29.

 Tuzcu E., Kapadia S., Tutar E. et al. High prevalence of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and young adults / Circulation 2001; 103: 2705-2710.

 Katz H. About the sudden natural death in pregnancy. During delivery and the puerperium. Arch. Gynaekol. 1922; 115: 283-312.

 Badui E., Enciso R. Acute myocardial infarction during pregnancy and puerperiurn: a review. Angiology 2006; 47: 739—756.

Hankins G. D., Wendel G. D., Leveno K. J., Stoneham J. Myocardial infarction during pregnancy: a review. Obstetr. and Gynecol. 2005; 65: 139-146.

 Hartel D., Sorges E., Carlsson J. et al. Myocardial infarction and thromboembolism during pregnancy. Herz 2003; 28 (3): 175-184.

 Roth A., Elkayam U. Acute myocardial infarction associated with pregnancy. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 171-180.

 Ladner H., Danielsen В., Gilbert W. Acute myocardial infarction in pregnancy and the puerperium: a population-based study. Obstetr. and Gynecol. 2005; 105 (3): 480-484.

 James A., Jamison M., Biswas M. et al. Acute myocardial infarction in pregnancy: a United States population-based study. Circulation 2006; 113: 1564-15