Лечение гиперкальциемии, вызванной гипервитаминозом d

1. Прекращение лечения витамином D или поступления его с пищей.

2. Назначение глюкокортикоидов (преднизолон 20-30 мг каждые 12 ч). Эффект развивается только через 1-2 недели.

3. При тяжелом состоянии для выведения кальция с мочой применяют форсированный диурез; тиазиды не применяют, так как они вызывают задержку кальция почками.

4. При сопутствующей гипокалиемии для устранения действия кальция на сердце назначают препараты калия.

 

Витамин Е — a-токоферол. Источниками витамина Е являются растительные масла, молоко, яичный желток, зеленые листья салата.

Фармакокинетика. Как и другие жирорастворимые витамины, витамин Е хорошо всасывается в верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровяное русло через лимфатическую систему. В крови связывается с b-липопротеидами. Около 80% введенного в организм токоферола через неделю экскретируется желчью, а небольшая часть выводится в виде метаболитов с мочой.

Физиологические свойства. Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, т.е. защищает полиненасыщенные жирные кислоты и липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами. Токоферол может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Имеются данные, что in vitrо токоферол снижает продукцию простагландина и уменьшает агрегацию тромбоцитов. Однако в исследованиях in vivo это не было подтверждено.

Синдром дефицита витамина Е у человека не описан. Известно, что длительная недостаточность токоферола у крысы обусловливает стерильность самцов, выкидыш и рассасывание плодов у самок. Дефицит его у морских свинок приводит к поражениям миокарда и скелетной мускулатуры. Существуют данные, что мегалобластическая анемия у человека, резистентная к витамину В12 и фолиевой кислоте, может корригироваться при лечении витамином Е. Низкое содержание токоферола в плазме человека наблюдается при таких состояниях, как тромбоцитоз, периферические отеки. Не являясь основной причиной, токоферол имеет определенное значение в развитии ретролентальной фиброплазии у новорожденных, нейро-мышечной патологии у детей и неврологических заболеваний у взрослых.

Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях. Большинство сообщений об эффективности токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. Контролируемые исследования практически не проводились. Механизмы действия токоферола в большинстве случаев остаются не выясненными. В единичных исследованиях было показано терапевтическое действие токоферола (в дозах 200-600 мг в течение 3 месяцев) при фиброкистозе молочной железы, которое, возможно, связано с нормализацией нарушенного соотношения прогестерона с эстрадиолом. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств. Токоферол в дозе 450-600 мг в день оказывает терапевтический эффект у больных с синдромом перемежающейся хромоты, что, возможно, связано с улучшением реологических свойств крови. Терапевтические дозы витамина Е могут защищать генетически дефектные эритроциты при талассемии, недостаточности глютатионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В большинстве других случаев (стенокардия, гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие) эффективность витамина Е не подтвердилась.

Побочные эффекты. Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Возможные проявления токсического действия витамина Е при парентеральном введении больших доз — креатинурия, потенцирование коагулопатии при недостаточности витамина К и ухудшение заживленния ран — не имеют существенного клинического значения.

 

Витамин К — нафтохиноны. Витамин К существует в форме, по крайней мере, двух производных — К1 и К2.

Источником витамина К1 являются зеленые части растений (листья люцерны, шпината, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, зеленые томаты). Витамин К2 синтезируется нормальной микрофлорой верхних отделов кишечников и в малых количествах содержится в молоке, яйцах, свиной печени. В женском молоке содержание витамина К невелико. В качестве медикаментозного средства используют синтетический аналог витамина К — викасол, который в отличие от естественных витаминов является водорастворимым соединением.

Фармакокинетика. Абсорбция витамина К в кишечнике происходит при участии желчи. Всасывание снижается при хронической диарее или недостаточном поступлении желчи в кишечник. Викасол, водорастворимый аналог витамина К, всасывается в желудочно-кишечном тракте и в отсутствие желчи. Метаболизм и экскреция связаны с печенью. Действие естественного витамина К начинается довольно быстро и продолжается около 3-5 ч. Синтетические аналоги как жиро-, так и водорастворимые, отличаются отсроченным началом действия (до 24 ч) и большой продолжительностью действия (до несколких дней).

Физиологическое действие. Витамин К является простетической группой фермента, ответственного за синтез в печеночных клетках II, VII, IX и X факторов свертывания крови. Как кофермент витамин К участвует в транпорте электронов и окислительном фосфорилировании.

Суточная потребность в витамине К чрезвычайно низка и составляет приблизительно 30-50 мкг в день. Такая потребность легко обеспечивается за счет диеты и кишечного синтеза.

Гиповитаминоз К проявляется кровоточивостью, обусловленной нарушением синтеза факторов свертывания. В практике наиболее доступен исследованию уровень фактора II — протромбина. При снижении содержания протромбина до 35% у взрослых возникает опасность кровоизлияний при травмах, а при уменьшении до 20% могут развиться тяжелые кровотечения. Кровоточивость как следствие диетической недостаточности витамина К у человека не развивается. Возможными причинами гиповитаминоза К у взрослых могут быть: 1) неадекватное питание в сочетании с дисбактериозом в результате длительного лечения антибиотиками и невсасывающимися сульфаниламидами; 2) заболевания, связанные с нарушением всасывания жиров — длительно существующая диарея, дизентерия, заболевания поджелудочной железы, обширные резекции кишечника; 3) заболевания, связанные с развитием обтурационной желтухи и сниженнным поступлением желчи в кишечник — желчные камни, новообразования, сужение желчного протока, фистулы желчного пузыря; 4) заболевания паренхимы печени с нарушением белковосинтетической функции печени — паренхиматозная желтуха, острая и хроническая печеночная недостаточность; 5) гипопротромбинемия может развиться как следствие передозировки непрямых антикоагулянтов (конкурентные антагонисты витамина К), а также салицилатов.

У новорожденных запасы витамина К невелики. Кроме того, кишечник новорожденного еще полностью не заселен микрофлорой, синтезирующей витамин К. Возможно поэтому в первые 6-7 дней жизни синтез факторов свертывания крови снижен. Показано, что у 1% новорожденных отмечается тенденция к кровоточивости. К группе риска могут быть отнесены дети до 5 мес жизни, находящиеся на искусственном вскармливании, если заменители молока содержат недостаточное количество витамина К.

Показанием к применению витамина К в лечебных дозах является гипопротромбинемия, развившаяся в результате перечисленных выше причин. Следует иметь в виду, что при недостаточной белковосинтетической функции печени применение витамина К становится малоэффективным.

С профилактической целью можно назначать витамин К новорожденным и недоношенным детям, особенно при родовой травме и в случае приема матерью непрямых антикоагулянтов незадолго до родов.

Фармакологические дозы витамина К не применяются.

Витамин К или его синтетические аналоги назначают короткими курсами под контролем уровня протромбина. Действие препаратов развивается не сразу, а через 12-18 ч после введения и даже позже и может продолжаться до нескольких суток.

Побочные эффекты. Прием внутрь даже больших доз витамина К редко сопровождается побочными эффектами. При внутривенном введении витамина К1 или его синтетических аналогов (менандион) могут возникать тяжелые реакции по типу анафилаксии. Применяемый в нашей стране викасол не разрешен для внутривенного введения. У новорожденных, особенно у недоношенных, парентеральное введение препаратов витамина К может сопровождаться развитием гемолитической анемии, гипербилирубинемии и желтухи. У более старших детей таких реакций не отмечено. У детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов может наблюдаться гемолиз. при развитии гипербилирубинемии необходимо иметь в виду, что аналоги витамина К и билирубин конкурируют между собой за одни и те же метаболические пути, поэтому введение больших доз витамина К может усилить желтуху.

 

Витамин С — аскорбиновая кислота. Пищевыми источниками аскорбиновой кислоты являются цитрусовые, томаты, картофель, капуста, шиповник, черная смородина и зеленые овощи. В злаковых витамин С отсутствует, но образуется при их брожении.

Фармакокинетика. Аскорбиновая кислота легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. После всасывания она циркулирует в плазме и концентрируется в железистой ткани. Содержание аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в плазме крови. В больших количествах она содержится в корковом и мозговом слоях надпочечников. Витамин С частично метаболизируется до щавелевой кислоты или других водорастворимых метаболитов, а частично выводится почками в свободной форме. Катаболизм аскорбиновой кислоты составляет 2,2-4,1% от общего ее запаса в организме, который в свою очередь оценивается в 1500 мг. Считается, что этого запаса хватает организму на 1-1,5 месяца при отсутствии витамина С в пище. Экскреция его с мочой начинается после насыщения депо более 1500 мг. У лиц со сниженными запасами витамин С может отсутствовать в моче даже при введении больших количеств внутрь или парентерально. Период полувыведения аскорбиновой кислоты составляет от 12,8 до 29,5 дня.

Физиологические свойства. Аскорбиновая кислота и продукт ее окисления — дегидроаскорбиновая кислота — участвуют в биологических реакциях окисления и восстановления. Аскорбиновая кислота необходима для функциональной интеграции сульфгидрильных групп ферментов, для образования коллагена и внутриклеточного структурного вещества, важного для формирования хрящей, костей, зубов и заживления ран. Она влияет на образование гемоглобина, созревание эритроцитов, превращение фолиевой кислоты в тетрогидрофолат, участвует в метаболизме углеводов, биосинтезе катехоламинов и гидроксилировании карнеоната (метаболит альдостерона). С участием аскорбиновой кислоты происходит инактивация свободных радикалов, метаболизм циклических нуклеидов, простагландинов и гистамина. Являясь антиоксидантом, аскорбиновая кислота предохраняет мембраны клеток и, в частности, лимфоцитов от повреждающего действия перекисного окисления. Это является основой иммуностимулирующих эффектов витамина С, которые проявляются в действии на гуморальные и клеточные механизмы иммунитета, миграцию лимфоцитов, хемотаксис, синтез и освобождение интерферона. Аскорбиновая кислота повышает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и способствует превращению окиси железа в закисную форму.

Суточная потребность в витамине С для взрослых составляет 30-60 мг, для детей до 3 лет — 20-45 мг.

Дефицит витамина С ведет к развитию цинги. Клинические проявления цинги развиваются, когда запасы витамина С в организме оказываются менее 300 мг. Типичными признаками ее у взрослых являются перифолликулярные кровоизлияния, петехии, экхимозы, особенно на опорных поверхностях и задней поверхности бедер, подкожные кровоизлияния, кровоизлияния в мышцы и суставы, отечность, воспаление, кровоточивость и разрыхление десен, плохое заживление ран, микроцитарная или нормоцитарная анемия (из-за нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте). У детей теряется аппетит, появляются апатичность и субпериостальные кровоизлияния, обусловливающие напряженность и ограничение подвижности конечности. Наблюдаются экхимозы и изменения десен, сходные с таковыми у взрослых.

Применение аскорбиновой кислоты в дозе 1 г в день при разможженных ранах повышает образование коллагена и способствует более быстрому заживлению ран. Отмечено улучшение при лечении хронической язвы голени у больных талассемией при добавлении в пищу витамина С.

Имеется много теоретических и экспериментальных предпосылок для применения витамина С с целью профилактики и лечения раковых заболеваний. Проведенные рандомизированные контролируемые исследования не подтвердили предполагаемых благоприятных эффектов. В то же время надо иметь в виду, что у раковых больных из-за истощения запасов витамина С в тканях нередко развиваются симптомы витаминной недостаточности, что требует дополнительного их введения.

Аскорбиновую кислоту благодаря ее редуцирующим свойствами можно использовать в дозе 300-1000 мг для лечения больных метгемоглобинемией, а также при дезинтоксикационной терапии, но она менее эффективна, чем метиленовый синий. Ее используют как антиоксидант в жировых и масляных эмульсиях, в некоторых инъекционных препаратах и глазных каплях. Ее применяют также как консервант.

Побочные эффекты. Витамин С является малотоксичным веществом. Введение больших доз витамина С связано с риском развития гипероксалурии, образования оксалатных камней в почках и повышением клиренса мочевой кислоты (по крайней мере у больных с подагрой). Прежнее утверждение, что большие дозы витамина С могут вызывать диарею, разрушение витамина В12 в пище и оказывать токсическое действие на плод, в настоящее время отвергнуты.

 

Витамин В1 — тиамин. Источниками тиамина являются горох, фасоль, овес, отруби злаковых, арахис, ткани органов млекопитающих. В меньших количествах он содержится в овощах и фруктах, незначительно синтезируется в кишечнике. Нет убедительных данных, что синтез тиамина кишечными бактериями представляет собой доступный источник витамина.

Фармакокинетика. В желудочно-кишечном тракте тиамин всасывается главным образом в двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке. Быстрое и полное всасывание наблюдается при внутримышечном его введении. Распределяется тиамин по всем тканям. Приблизительно около 1 мг его ежедневно метаболизируется.

Фосфорилирование тиамина происходит в печени. В моче он появляется только после насыщения депо (печень, сердце, мозг, почки, селезенка).

Физиологические функции. Физиологически активной формой этого витамина является тиамина пирофосфат, который выполняет функцию простетической группы декарбоксилаз, участвующих в метаболизме пирувата и a-кетоглутаровой кислоты, играющих важную роль в промежуточном метаболизме углеводов.

Имеются данные о способности тиамина защищать мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, т.е. выступать в качестве антиоксиданта и иммуностимулятора.

Суточная потребность в тиаминее составляет 0,5-2 мг в зависимости от возраста.

Клинические проявления недостаточности. Резко выраженный дефицит витамина В1 сопровождается развитием симптомокомплекса, названного бери-бери, который может проявляться в двух формах. У взрослых — в виде периферических невритов и мышечных атрофий (вследствие демиелинизации в ЦНС) или застойной сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом. У детей наблюдается только “влажная” форма, развивающаяся в первые месяцы жизни. Состояние характеризуется сердечной недостаточностью с высоким сердечным выбросом, цианозом, тахикардией, судорогами, анорексией, рвотой, зеленоватым окрашиванием каловых масс и иногда заканчивается внезапной смертью. При всех формах наблюдается повышенная нервная возбудимость, раздражительность и депрессия.

Помимо бери-бери, при тяжело протекающем дефиците тиамина развивается энцефалопатия Вернике, для которой типичны спутанность сознания, офтальмоплегия, нистагм, тремор и часто периферическая нейропатия. Некоторые симптомы корсаковского психоза при хроническом алкоголизме связаны с дефицитом витамина В1. Пеллагра и невриты беременных также могут быть следствием недостаточности тиамина. Симптомы гиповитаминоза витамина В1: боли в эпигастральной области, анорексия, метеоризм, запоры, заторможенность, легко возникающая утомляемость.

Доклинические формы дефицита тиамина могут быть выявлены с помощью достаточно чувствительных биохимических реакций (тест толерантности пирувата). Некоторые химиопрепараты являются антагонистами кокарбоксилазы в транскетолазных реакциях. Длительное лечение ими приводит к развитию биохимически выявляемого дефицита витамина В1.

Причиной недостаточности тиамина чаще всего является длительное несбалансированное питание, а также поражения печени с развитием цирроза. При алкогольном циррозе печени дефицит витамина В1 встречается в 24% случаев. У новорожденных детей недостаточность тиамина может быть следствием малого его содержания в молоке матери.

Дефицит витамина В1 легко предупреждается коррекцией питания или приемом профилактических доз тиамина по 2-5 мг в сутки. Лечение тяжелых форм бери-бери начинают с парентерального введения 10-30 мг тиамина с переходом на поддерживающие дозы 5-10 мг внутрь. Лечение невритов при бери-бери, алкоголизме и беременности сразу начинают с дозы 5-10 мг в день, комбинируя тиамин с другими витаминами группы В. Улучшение состояния во всех случаях за исключением неврита при корсаковском психозе наступает быстро. Так, при бери-бери через несколько часов после введения тиамина наступает увеличение диуреза и отеки исчезают за 48-72 ч.

Фармакологические дозы тиамина традиционно применяют при заболеваниях, сходных по проявлениям с симптомами витаминной недостаточности: периферические невриты различного генеза, невралгии, заболевания сердечно-сосудистой и центральной нервной системы. Высокие дозы тиамина предложены для лечения интоксикаций, фиброкистоза молочной железы.

Однако научные данные, подтверждающие эффективность тиамина при состояниях, не связанных с его дефицитом, отстутствуют.

Побочные реакции. При употреблении тиамина внутрь побочных реакций обычно не наблюдают. Однако введение больших доз внутримышечно или внутривенно может сопровождаться развитием аллергических реакций (отек Квинке, крапивница, анафилактический шок). Токсический эффект тиамина у детей проявляется артериальной и мышечной гипотонией, нарушением дыхания и угнетением ЦНС. Большие дозы тиамина могут нарушать метаболизм других витаминов группы В.

 

Витамин В2 — рибофлавин. Источниками рибофлавина являются печень, почки, мясо, яйца, молоко, дрожжи и зеленые овощи. Витамин В2 синтезируется в толстой кишке, но всасывается ли он в ней, неизвестно.

Фармакокинетика. Рибофлавин и его активные метаболиты легко всасываются в тонкой кишке. Фосфорилирование рибофлавина до активных форм происходит в стенке кишечника, печени и эритроцитах. Депонируется он в печени и почках. Только 9% принятой внутрь дозы появляется в моче, судьба остального количества вещества в организме не известна.

Физиологические функции. Активными формами рибофлавина являются флавинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид, которые выполняют функции коэнзимов для флавопротеидов в окислительно-восстановительных реакциях.

Суточная потребность в рибофлавине для взрослых составляет 1,5-3 мг, а у детей 0,6-2 мг в зависимости от возраста.

Дефицит рибофлавина проявляется ангулярным стоматитом, глосситом и специфической фуксиновой пигментацией языка, десквамацией эпителия у слизисто-кожной границы губ с покраснением, блеском и воспалением, себорейным фолликулярным кератозом в области носогубных складок, носа и лба, дерматитом в области половых органов и чувством жжения подошвенной поверхности. Часто наблюдаются конъюнктивит, блефароспазм, фотофобия, чувство жжения, слезотечение и васкуляризация роговицы со снижением остроты зрения.

Симптомы авитаминоза развиваются при недостатке его в пище или при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени. Больные хроническим алкоголизмом (или циррозом печени другой этиологии) и люди пожилого возраста, недостаточно потребляющие рибофлавин с пищей, входят в группу риска развития гипо- и авитаминоза.

Применение. В настоящее время единственной областью применения является предупреждение и лечение арибофлавиноза. Профилактически назначают 1-4 мг в день, для лечения — по 5-10 мг в сутки внутрь, подкожно или внутримышечно. Обычно при лечении арибофлавиноза его назначают в комплексе с другими витаминами группы В. Фармакологические дозы витамина В2 не применяются.

При использовании рибофлавина побочные эффекты не наблюдаются. Экскреция больших количеств рибофлавина и его метаболитов вызывает флюоресценцию мочи.

 

Витамин В3 — никотиновая кислота (витамин РР). Антипеллагрической активностью, помимо никотиновой кислоты, обладает также и амид никотиновой кислоты.

Богатыми источниками никотиновой кислоты являются рисовые отруби, печень, молоко, яйца, растительное масло. Меньше его содержится в картофеле и овощах. Никотинамид может синтезироваться из триптофана, поступающего с пищей, а также синтезироваться бактериями кишечника.

Фармакокинетика. Как никотиновая кислота, так и никотинамид быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и при парентеральном введении. Они равномерно распределяются по всем органам и тканям и инактивируются главным образом путем метилирования и меньше путем конъюгирования. Продукты биотрансформации экскретируются с мочой. Витамин может появляться в моче в активной форме, если в организм поступают большие его количества.

Физиологические функции и фармакологические свойства. Никотиновая кислота и никотинамид в форме никотинамидадениннуклеотида (НАД) и его фосфата (НАДФ) входят в состав многих ферментов, участвующих в метаболизме протеидов, необходимых для клеточного дыхания, гликолиза и синтеза жиров.

В больших дозах никотиновая кислота (но не никотинамид) обладает фармакологическими эффектами. Они снижают синтез липопротеидов низкой и очень низкой плотности и активирует фибринолиз. Никотиновая кислота вызывает расширение периферических сосудов.

Суточная потребность в витамине В3 составляет 15-20 мг.

Дефицит никотиновой кислоты проявляется симптомокомплесом, названным пеллагрой. Типичным для него является дерматит и пигментация кожи (особенно на открытых частях тела, подвергающихся солнечному воздействию и плотно соприкасающихся с одеждой), анорексия, стоматит, глоссит, диарея, спутанность сознания, заторможенность, слабоумие и мегалобластная анемия.

Могут наблюдаться и другие изменения психики, галлюцинации, дегенеративные изменения спинного мозга с развитием спастического паралича в качестве осложнения. Хотя дефицит никотиновой кислоты является основной причиной пеллагры, последние данные свидетельствуют о том, что причиной мегалобластной анемии вероятнее всего является дефицит фолиевой кислоты, а дефицит рибофлавина, необходимого для превращения триптофана в никотиновую кислоту и пиридоксин, является причиной хилеза, стоматита, вагинита и проктита.

Пеллагра развивается главным образом при дефиците витамина в диете, например, у лиц, питающихся преимущественно маисом, в котором низко содержание как никотиновой кислоты, так и триптофана. Пеллагра встречается также у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, при синдроме мальабсорбции разного генеза, карциноидном синдроме, циррозе печени, тяжелом сахарном диабете и кахексии, обусловленной злокачественными опухолями.

Применение. С профилактической целью никотиновая кислота назначается в таблетках по 15-30 мг в день, с терапевтической — по 50-250 мг в день. Никотинамид применяют в тех же дозах. При тяжелых проявлениях пеллагры суточную дозу увеличивают до 500 мг в день. Лечение споровождается быстрым (в течение 24 ч) улучшением состояния психики, кожных покровов и функции желудочно-кишечного тракта. При нейропатиях, поражении кожи лица и губ иногда необходимо дополнительно назначать рибофлавин.

В дозе 100-300 мг подкожно или внутрь никотиновую кислоту применяют как вазодилататор при болезни Меньера и заболеваниях, обусловленных изменениями периферических сосудов, в том числе обморожениях. Для снижения уровня сывороточного холестерина требуются высокие дозы витамина — до 3-6 г в день, однако не удалось доказать, что при этом происходит обратное развитие ИБС.

Уже более 30 лет никотиновая кислота используется в лечении шизофрении. Основой для этого послужила однотипность некоторых нарушений психики, развивающихся при шизофрении и пеллагре. Однако адекватно проведенные контролируемые и сравнительные исследования не подтвердили эффективность никотиновой кислоты ни как основного, ни как дополнительного средства лечения шизофрении. По данным этих же исследований, эффективность других витаминов группы В и аскорбиновой кислоты, традиционно применявшихся в психиатрии для лечения депрессий, неврастении, деменции и других нарушений психики, не отличается от действия плацебо.

Побочные эффекты. Помимо покраснения кожи, сыпей и зуда, которые могут возникать при применении никотиновой кислоты в больших дозах, препарат может вызывать развитие фурункулеза, гиперпигментации, слабости, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, обострение течения пептической язвы, двустороннюю амблиопию, желтуху и нарушение функции печени, снижение переносимости глюкозы и гиперурикемию. Большая часть этих побочных явлений обратима при отмене никотиновой кислоты. Побочных явлений при приеме никотинамида, как правило, не отмечается.

 

Витамин В6 — пиридоксин. Витамин В6 существует в трех формах: пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин.

Источниками витамина В6 являются дрожжи, злаковые, бобовые, молоко, мясо и другие продукты. Он также синтезируется микрофлорой кишечника.

Фармакокинетика. Все три формы витамина легко всасываются в желудочно-кишечном тракте и превращаются в печени в пиридоксальфосфат — активную форму витамина. Конечным продуктом метаболизма является 4-пиридоксиловая кислота, которая выводится почками.

Физиологические функции и фармакологические эффекты. Пиридоксальфосфат служит ферментом для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен. Он тесно связан с процессом синтеза и разрушением катехоламинов, гистамина, допамина, ГАМК, превращением триптофана в никотиновую кислоту и серотонин. Пиридоксин является частью ферментативной системы, отвечающей за синтез аминолевулиновой кислоты — первое звено в синтезе веществ, составляющих гем.

Пиридоксин может удлинять время свертывания и ингибировать агрегацию тромбоцитов, что, вероятно, объясняется связыванием пиридоксальфосфата с фибриногеном и со специфическими аминогруппами на поверхности тромбоцитов.

Суточная потребность в витамине В6 составляет 0,5-2,6 мг в зависимости от возраста.

Дефицит витамина В6 у взрослых проявляется поражением кожи в области рта, напоминающим состояние при арибофлавинозе и пеллагре, периферическим невритом. Изменения психики чаще наблюдаются у алкоголиков. Могут возникать также судороги и гипохромная микроцитарная анемия. У детей описан синдром дефицита, развивающийся при кормлении их молочными смесями, содержащими недостаточное количество пиридоксина. Типичными проявлениями при этом бывают раздражительность, вздутие живота, гипотрофия, гипохромная микроцитарная анемия и судороги. Анемия, возможно, обусловлена недостаточной утилизацией железа в процессе эритропоэза.

В развитых странах недостаточное содержание пиридоксина в пище редко является причиной авитаминоза. Чаще дефицит витамина В6 связан с заболеваниями, нарушающими всасывание или необычно высокое потребление витамина В6 в процессе синтеза гемоглобина. В последнем случае развивается относительная недостаточность витамина В6, что проявляется специфической так называемой пиридоксинзависимой анемией. Дефицит витамина В6 обнаруживается у части женщин, принимающих оральные контрацептивы, содержащие эстрогены.

Применение. С профилактической целью пиридоксин назначается внутрь в дозе 5-10 мг в день. У младенцев при судорогах, обусловленных дефицитом пиридоксина, его вводят парантерально в дозе 4 мг/кг ежедневно.

Пиридоксинзависимая анемия (микроцитарная, гипохромная с повышенным уровнем железа в плазме) требует введения 50-200 мг и выше витамина в день.

В дозе 20-100 мг/сут пиридоксин применяют при рвоте беременных и лучевой болезни. Эмпирически его используют при мышечных дистониях, болезни Рейно, гиперкинетическом синдроме у детей, предменструальном синдроме и некоторых других состояниях. Однако эффективность его при этих состояниях еще не доказана. Воздействию пиридоксина поддаются периферические невриты и анемии, обусловленные лечением изониазидом, неврит зрительного нерва, вызванные пеницилламином, и алкогольнае невриты, Пиридоксин корригирует изменения толерантности к глюкозе и психические нарушения, обусловленные приемом оральных контрацептивов. Даже в малых дозах пиридоксин может снижать или устранять терапевтический эффект леводопы.

Применение пиридоксина в дозе 150 мг в день в комплексе с другими витаминами для лечения шизофрении оказалось неэффективным.

Побочные эффекты. Применение физиологических доз пиридоксина не сопровождается токсическими эффектами. Однако очень большие дозы могут обусловить развитие судорог и периферической нейропатии.

 

Витамин В12 — цианкобаламин. Витамин В12 относится к группе кобаламинов, веществ, содержащих в своей структуре кобальт. Витамин В12 существует по крайней мере в 2 метаболически неактивных формах: в виде цианкобаламина, содержания которого в организме чрезвычайно мало, и в виде гидроксикобаламина. Обе формы должы превратиться в организме в активные соединения — метилкобаламин и аденозилкобаламин.

Пищевыми источниками витамина В12 являются мясо, печень, почки, устрицы, рыба и яичный желток. Молочные продукты содержат небольшие количества витамина. Женское молоко содержит витамин В12 в виде метилкобаламина — основной форме, в которой витамин находится в плазме человека. Коровье молоко содержит значительно больше витамина В12 в виде аденозилкобаламина и гидроксикобаламина. Он почти полностью отсутствует в продуктах растительного происхождения. Витамин В12 синтезируется микрофлорой почвы, воды в кишечнике человека и жвачных животных. Однако синтезируемый у человека витамин В12 не является достаточным его источником, поскольку он плохо абсорбируется.

Фармакокинетика. При назначении в микродозах, т.е. в количестве, в котором он содержится в пищевых продуктах, витамин В12 может всасываться только в присутствии гликопротеида – внутреннего фактора, вырабатываемого париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Внутренний фактор служит переносчиком витамина В12 к месту его всасывания, т.е. к подвздошной кишке и облегчает этот процесс. Для следующего этапа всасывания — связывания комплексированого витамина В12 с рецепторами тощей кишки — необходим ионизированный кальций. При низком значении pН, что наблюдается при хроническом панкреатите, может нарушаться его всасывание. Активный транспорт через слизистые кишечника, осуществляемый с помощью внутреннего фактора, обеспечивает поступление 90% введенного внутрь витамина. Большие дозы витамина, измеряемые миллиграммами, могут всасываться и без участия внутреннего фактора путем простой диффузии. Однако такой тип всасывания малоэффективен, так как обеспечивает поступление лишь 1,5% от принятой дозы витамина. После приема физиологической дозы максимальное всасывание происходит через 8-12 ч и не зависит от концентрации его в крови.

При подкожном или внутримышечном введении цианкобаламин всасывается быстро. Максимальное содержание в крови при этом наблюдается через 1 ч. Оксикобаламин всасывается медленнее. Степень связывания его с белками выше, чем цианкобаламина. В плазме крови витамин В12 в виде метилкобаламина на 1-10% связан с g-глобулином-транскобаламином-2.

Витамин В12 проникает через плацентарный барьер и уровень его в крови пупочной вены новорожденного значительно выше, чем в крови матери.

Основным местом депонирования витамина В12 является печень. Большое количество его поглощается селезенкой и почками, несколько меньше — мышцами. Общие запасы кобаламина в организме взрослого человека составляют около 2-5 мг. Метаболизм витамина происходит очень медленно. Период полужизни цианкобаламина в печени составляет около 12 месяцев.

Экскретируется он желчью в количестве 0,2-0,3% за сутки от общего его содержания в организме. В кишечнике основная часть его реабсорбируется, т.е. ему свойственна энтерогепатическая циркуляция. Свободная фракция витамина экскретируется c мочой до 0,25 мкг в сутки. Оксикобаламин как лекарственная форма обладает некоторыми преимуществами. Он элиминируется еще медленнее, чем цианкобаламин, и поэтому в течение длительного периода в крови поддерживается более высокий уровень его.

Таким образом, благодаря сохранению кобаламинов в организме с помощью энтерогепатической циркуляции и медленной экскреции для развития дефицита витамина при сниженном поступлении его в организм требуется длительной время: около 5-6 лет.

Физиологические функции. Метилкобаламин осуществляет метилирование гомоцистеина в метионин, который необходим для превращения фолиевой кислоты в фолиновую. Последняя, в свою очередь, необходима для осуществления нормобластического типа кроветворения в костном мозге и нормальной функции желудочно-кишечного тракта.

Аденозилкобаламин служит коэнзимом для превращения метилмалоновой кислоты в сукциниловую кислоту. Значительное ингибирование этой реакции ведет к развитию опасного для жизни состояния — метилмалоновой ацидурии.

Витамин В12 имеет значение в депонировании фолатов в эритроцитах. Возможно, коэнзим А витамина В12 участвует в связывании жиров и метаболизме углеводов. Он необходиим для синтеза протеидов, нуклеопротеидов, где бы он ни происходил, и гемопозза.

Витамин В12 обеспечивает образование фермента, необходимого для продукции липопротеида в миелиновой ткани. Дефицит этого фермента, возможно, приводит к развитию таких неврологических осложнений, как периферические невриты, атрофия зрительного нерва и подострые комплексные изменения дегенеративного характера в спинном мозге. Однако прямых доказательств, подтверждающих взаимосвязь этих изменений в организме человека, пока не имеется.

Витамин В12 участвует в поддержании восстановленного состояния сульфгидрильных групп, главным образом глутатиона в эритроцитах и печени.

Минимальная суточная потребность в витамине В12 для взрослого человека точно не установлена, но считают, что она невысока – около 1 мкг в сутки. Принимая во внимание неполное всасывание витамина В12, рекомендуют принимать его в дозе 2 мкг в день, в период беременности и лактации — 3 мкг в день, детям грудного возраста — 0,3 мкг/день.

Дефицит витамина В12 приводит к синтезу дефектной ДНК, которая присутствует в каждой клетке. Наиболее выраженные изменения развиваются в пролиферирующих клетках, например, в клетках костного мозга, полости рта, языка и желудочно-кишечного тракта, что ведет к развитию мегалобластического типа кроветворения, глоссита, стоматита