Механизмы поддержания артериальной гипертензии

Фармакология антигипертензивных средств,

Показания.

1. Хроническое лечение (профилактика) артериальной гипертензии (клофелин, метилдофа)

2. Купирование гипертонического криза (клофелин).

 

Внимание! Поскольку клофелин и метилдофа не влияют на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (а по некоторым данным, даже улучшают их), то эти средства особенно полезны для лечения артериальной гипертензии, связанной с заболеваниями почек.

 

 

Побочные эффекты.

1. Ортостатический коллапс (резкое снижение артериального давления при переходе в вертикальное положение) (клофелин, метилдофа).

2. Синдром отмены (резкий подъем САД после резкой отмены препарата) (клофелин, метилдофа). Отсюда следует, что прием этих препаратов нужно отменять постепенно

3. Угнетение ЦНС – вялость, сонливость, иногда депрессия (клофелин, метилдопа). Точный механизм этого эффекта до конца не выяснен. Однако, предполагают, что это связано либо с активацией пресинаптических α₂-адренорецепторов (в прошлом семестре мы с вами учили, что это приводит к ограничению выброса из пресинаптических окончаний норадреналина – возбудительного медиатора ЦНС), либо с активацией постсинаптических α₂-адренорецепторов (что прямо затормаживает функцию некоторых нейронов ЦНС).

 

Внимание! Способность клофелина сильно снижать артериальное давление + угнетение ЦНС + усиление эффектов клофелина при приеме алкоголя используется злоумышленниками с целью ограбления или изнасилования, например, в купе поезда. Человеку, мирно едущему в поезде, в чай, пиво и др. напитки подмешивают клофелин, после чего у человека появляются сонливость, оглушенность, заторможенность, затем - сопор и кома. Понятно, что в этом состоянии человек не может оказывать сопротивление и становится жертвой злоумышленников.

КАК СЕБЯ ОБЕЗОПАСИТЬ? Нужно соблюдать очень простые правила. 1. Не пить алкогольные напитки вместе с незнакомыми людьми или в их присутствии. 2. Все остальные напитки, которые у вас есть с собой, должны находиться под вашим непрерывным вниманием (не годится, например, вариант, оставить в купе начатую бутылку кока-колы и пойти покурить. Возьмите ее с собой или уберите так далеко, чтобы малейшие попытки доступа к ней были для вас очевидны).  

 

Внимание! Следующие группы средств – ганглиоблокаторы, симпатолитики и различные α-адреноблокаторы мы учили в прошлом семестре. Так что, сейчас нам их нужно просто повторить.

Ганглиоблокаторы (пентамин)

Механизм действия. В норме ацетилхолин связывается с N-холинорецептором, что приводит к открытию сформированного им натриевого канала. В результате генерируется потенциал действия. Пентамин, не оказывая никакого влияния на место связывания ацетилхолина и N-холинорецептора, прямо блокирует натриевые каналы, нарушая генерацию потенциала действия (рис. 5). (То есть, пентамин неконкурентно блокирует N-холинорецепторы вегетативных ганглиев).

Вследствие блокады симпатических ганглиев по симпатическим нервам к артериолам и венулам перестают поступать нервные импульсы. С одной стороны, это приводит к расширению артериол и, соответственно, снижению ОПС и САД. С другой стороны, расширяются венулы, что ведет к уменьшению венозного возврата, снижению МОК и САД.

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

расширение венул → ↓венозного возврата → ↓МОК → ↓САД

 

Следовательно, пентамин снижает артериальное давление как за счет уменьшения ОПС, так и за счет снижения МОК.

 

ганглиоблокатор

N-холинорецептор со сформированным им натриевым каналом

Рис. 5. Неконкурентное связывание ганглиоблокатора с N-холинорецептором.

 

Краткая характеристика пентамина. Пентамин внутрь не применяют. При внутривенном введении действие развивается через 5 – 15 мин, достигает максимума через 30 мин, длится до 4 ч. В связи с большим количеством побочных эффектов и быстрым развитием привыкания используют только для купирования гипертонических кризов.

\

Побочные эффекты пентамина.

1. Ортостатический коллапс.

2. Побочные эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев. В прошлом семестре мы говорили, что для того, чтобы перечислить их, нужно вспомнить те фармакологические эффекты, которые вызывает атропин, и поставить перед ними слово «немного». Итак, пантамин немного расширяет зрачки, немного усиливает все 4 функции сердца (автоматизм, проводимость, возбудимость и сократимость), немного расширяет бронхи, немного уменьшает перистальтику желудка и кишечника и т.д. (для более подробной информации смотрите распечатку прошлого семестра по холинонегативным средствам).

 

Внимание! Поскольку сердце иннервируется как симпатическими, так и парасимпатическими ганглиями, а пентамин блокирует проведение возбуждения и в тех, и в других, то он не оказывает существенного влияния на работу сердца. Лишь немного преобладает блокада парасимпатических ганглиев, поэтому в побочных эффектах было указано, что пентамин немного усиливает все 4 функции сердца – автоматизм (↑ЧСС), проводимость, возбудимость и сократимость. Однако, этот эффект  не оказывает никакого влияния на формирование САД.

 

 

Симпатолитики (резерпин, октадин)

 

Механизм действия. Резерпин связывается с транспортными системами аминов, нарушая поступление в везикулы дофамина и норадреналина (рис. 6). Некоторое время адренергический синапс продолжает работать за счет тех молекул норадреналина, которые ранее были накоплены в везикулах (рис. 6, вверху). Однако, через 8 – 18 ч те запасы норадреналина, которые были в везикулах, исчерпываются, и везикулы становятся пустыми. В результате подавляется функция симпатического нерва, поскольку теперь он не способен высвобождать норадреналин и менять функцию исполнительных органов.

 

Рис. 6. Механизм действия резерпина.

 

Октадин связывается с транслоказой, расположенной в пресинаптической мембране, и переносится внутрь пресинаптических окончаний (рис. 7 вверху).. «Шумливой» и «недовольной» толпе молекул норадреналина ничего не остается, как с сожалением «провожать взглядом» черные треугольнички октадина, то и дело исчезающие в цитоплазму. Внутри пресинаптических окончаний октадин «чувствует себя хозяином» - то и дело «выталкивает» молекулы норадреналина из вне- и внутривезикулярного депо за пределы клетки; некоторая их часть попадает в синаптическую щель и активирует адренорецепторы, обусловливая возникновение «эфедриноподобной» стадии в механизме действия октадина. На нижнем рисунке видно, что спустя 2 – 3 ч запасы норадреналина внутри пресинаптических окончаний полностью исчерпываются. Начиная с этого момента, симпатический нерв больше не может оказывать влияние на исполнительные органы.

 

Рис. 7. Механизм действия октадина

 

 

Резерпин и октадин уменьшают влияние симпатических нервов на сердце, артериолы и венулы. Вследствие этого уменьшается частота и сила сердечных сокращений, что приводит к уменьшению МОК и САД. Кроме того, расширяются артериолы, что приводит к уменьшению ОПС и САД, и венулы, что приводит к уменьшению венозного возврата и снижению МОК и САД.

 

↓силы сердечных сокращений → ↓ударного объема сердца → ↓МОК → ↓САД

↓частоты сердечных сокращений

 

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

расширение венул → ↓венозного возврата → ↓МОК → ↓САД

 

Следовательно, резерпин и октадин снижают артериальное давление как за счет уменьшения ОПС, так и за счет снижения МОК.

 

Краткая характеристика. При назначении резерпина и октадина их действие развивается медленно. Это связано с тем, что, хотя перечисленные средства подавляют функцию симпатический нервов, последние продолжают еще некоторое время работать до полного истощения запасенного в них норадреналина. Соответственно, при приеме резерпина максимальная гипотензия развивается через 4 – 6 суток, октадина – через 2 – 3 суток. Учитывая это данные лекарственные средства можно использовать лишь для хронического лечения артериальной гипертензии. После их отмены системное артериальное давление остается сниженным еще в течение 2 – 4 недель.

 

Показания.

1. Хроническое лечения (профилактика) артериальной гипертензии.

 

Побочные эффекты.

1. Ортостатический коллапс.

2. Боли в животе и понос (в связи с повышением сократительной функции желудка и кишечника).

3. Заложенность носа (в связи с расширением сосудов).

 

 

Селективные и неселективные α-адреноблокаторы

- неселективные α₁, α₂-адреноблокаторы (фентоламин)

- нейролептики-атарактики с неселективной α₁, α₂-адреноблокаторующей активностью (дроперидол)

- селективные α₁-адреноблокаторы (празозина гидрохлорид)

 

Механизм действия. Альфа-адреноблокаторы конкурентно блокируют α-адренорецепторы постсинаптической мембраны. Что значит «блокируют»? Это означает, что, связавшись с α-адренорецепторами, α-адреноблокаторы и сами их не активируют, и не дают это сделать норадреналину, который, как ни в чем не бывало, продолжает выделяться из симпатического нерва (рис. 8).

Альфа-адреноблокаторы блокируют α-адренорецепторы венул и артериол. С одной стороны, это приводит к расширению венул, что, однако, не приводит к снижению МОК (мы не будем разбирать здесь причины этого «безобразия» J). С другой стороны, расширяются артериолы, что ведет к снижению ОПС и САД.

 

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

 

Рис. 8. Видно, что альфа-адреноблокатор (обозначен черными треугольниками) связывается с альфа-адренорецепторами. При этом и сам их не активирует, и норадреналину е дает. Следовательно, альфа-адреноблокаторы конкурентно блокируют альфа-адренорецепторы.

Краткая характеристика. Фентоламин из-за развития привыкания не используют для систематического лечения гипертонической болезни, но применяют для купирования гипертонических кризов. Дроперидол относится к нейролептикам и оказывает сильное угнетающее влияние на ЦНС. Поэтому его тоже используют только для купирования гипертонических кризов.

Празозин применяют только внутрь. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3-4 ч, длительность действия до 10 ч. Используется только для хронического лечения артериальной гипертензии.

 

Показания.

1. Хроническое лечение (профилактика) артериальной гипертензии (празозин).

2. Купирование гипертонического криза (фентоламин, дроперидол).

 

Побочные эффекты.

1. Ортостатический коллапс (фентоламин, реже празозин).

2. Тахикардия (фентоламин, дроперидол).

3. Угнетение ЦНС (дроперидол).

 

Побочные эффекты.

При назначении этих средств очень часто снижение САД приводит к развитию рефлекторной тахикардии и увеличению МОК. В результате антигипертензивный эффект исчезает.

 

 

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, эналаприл).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (лозартан).

 

При возникновении ишемии почек (рис. 9) из юкстагломерулярных клеток выбрасывается ренин, который превращает ангиотензиноген в ангиотензин I. Затем ангиотензин I с помощью ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II. Последнее из перечисленных веществ – ангиотензин II – действует на ангиотензиновые рецепторы 1-го типа (АТ₁), расположенные

- на сосудах, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры и сужению сосудов → увеличение ОПС → повышение САД.

- на надпочечниках, что приводит к выбросу альдостерона. Альдостерон усиливает реабсорбцию ионов Na⁺ и воды → увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК) → увеличение венозного возврата → увеличение МОК → повыщение САД.

 

Внимание! Второе название ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) – пептидил-дипептидаза (ПДП). Дело в том, что этот фермент, помимо превращения ангиотензина I в ангиотензин II, осуществляет также разрушение брадикинина.

Механизм действия. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, эналаприл) нарушают превращение ангиотензина I в ангиотензин II (рис. 10). В результате в плазме крови снижается ангиотензина II, и поэтому он в меньшей степени действует АТ₁-рецепторы. Это приводит к развитию следующих эффектов:

- расслабление гладкой мускулатуры и расширение сосудов → уменьшение ОПС → снижение САД.

- уменьшается выброс альдостерона из надпочечников → ионы Na⁺ и вода выводятся из организма → уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) → уменьшение венозного возврата → снижение МОК → снижение САД.

Вследствие ингибирования АПФ перестает разрушаться брадикинин. то приводит к развитию еще одного эффекта:

- в плазме крови накапливается брадикинин, который посредством образования PgI₂ и NO расслабляет гладкомышечные клетки сосудов → расширение сосудов → снижение ОПС → снижение САД.

 

Рис. 9. Функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

 

 

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (лозартан) не нарушают образование ангиотензина II. Они блокирую АТ₁-рецепторы, расположенные на сосудах и надпочечниках (рис. 10), вызывая те же самые фармакологические эффекты, что и ингибиторы АПФ. Отличие будет заключаться только в одном моменте: поскольку лозартан не влияет на АПФ, то этот фермент продолжает разрушать брадикинин как ни в чем не бывало. Следовательно, брадикинин в плазме крови не накапливается.

 

 

Краткая характеристика препаратов. Каптоприл действует 6 – 8 ч, эналаприл до 24 ч.

 

Показания.

1. Хроническое лечение артериальной гипертензии (каптоприл, эналаприл).

 

Побочные эффекты.

1. Сухой кашель (у 10% пациентов); сыпь на коже, сопровождающаяся зудом и высокой температурой (ингибиторы АПФ). Все перечисленные признаки связаны с накоплением брадикинина.

 

Внимание! Поскольку блокаторы ангиотензиновых рецепторов не увеличивают содержание брадикинина в плазме крови, то все перечисленные осложнения при их приеме встречаются реже.

 

2. Агранулоцитоз (каптоприл).

3. Ототоксическое действие с возможностью частичной потери слуха (эналаприл).

 

 

Рис. 10. Механизм действия ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

 

 

Показания.

1. Хроническое лечение артериальной гипертензии (β-блокаторы, тиазидные диуретики)

2. Купирование гипертонического криза (фуросемид).

 

Побочные эффекты.

1. Провоцирование бронхоспазма у лиц, склонных к его развитию (анаприлин).

2. Гипокалиемия (петлевые и тиазидные диуретики). Ее корректируют с помощью калий-сберегающих диуретиков.

 

АНТИГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

(повторяем прошлые темы этого и прошлого семестра!)

 

Лекарственные средства

1. Непрямые адреномиметики (эфедрина гидрохлорид)

Механизм действия. Усиливают высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний → стимуляция преимущественно α_1-адренорецепторов → повышение активности фосфолипазы С → накопление инозитолтрифосфата → увеличение внутрицитоплатической концентрации ионов Са²⁺ → улучшение взаимодействия актина и миозина → сокращение гладких мышц сосудов → сужение сосудов → увеличение САД.

Дополнительно эфедрин увеличивает частоту и силу сердечных сокращений за счет стимуляции β₁-адренорецепторов.

 

Показания. Профилактика острой сосудистой недостаточности (коллапса) периферического происхождения (например, перед спинно-мозговой анестезией). Для купирования коллапса их не используют вследствие медленного механизма действия.

 

2. Селективные и неселективные α₁-адреномиметики

- норадреналин (хорошо влияет на оба подтипа альфа-рецепторов: α₁= α₂)

- мезатон (преимущественно влияет на α₁-адренорецепторы)

 

Механизм действия. Стимуляция α_1-адренорецепторов → повышение активности фосфолипазы С → накопление инозитолтрифосфата → увеличение внутрицитоплатической концентрации ионов Са²⁺ → улучшение взаимодействия актина и миозина → сокращение гладких мышц сосудов → сужение сосудов → увеличение САД.

Показания. Профилактика и купирование коллапсов периферического происхождения (норадреналин, мезатон), включая тот, который развивается при передозировке пентамина.

 

3. Аналептики (коразол, кордиамин, бемегрид, кофеин).

 

Механизм действия. С тимулируют работу сосудодвигательного центра → сужение сосудов → увеличение ОПС → увеличение САД.

Показания. Их используют для купирования острой сосудистой недостаточности (коллапса) центрального происхождения, возникающего при передозировке наркозных средств, отравлении снотворными, отравлении алкоголем.

 

4. Плазмозамещающие растворы.

- солевые расторы (изотонический раствор натрия хлорида, сложный раствор натрия хлорида, трисоль)

 

Механизм действия. Временно увеличивают объем циркулирующей крови → увеличение венозного возврата → увеличение МОК → увеличение САД.

Показания. Гиповолемия при дегидратационом и интоксикационном синдроме

 

- коллоидные растворы, содержащие низкомолекулярные декстраны (неогемодез, реополиглюкин) + раствор глюкозы

 

Механизм действия. Неогемодез и реополиглюкин адсорбируют на своей поверхности токсины и выводят их из организма. Временно увеличивают объем циркулирующей крови → увеличение венозного возврата → увеличение МОК → увеличение САД.

Показания. Гиповолемия при интоксикационном синдроме.

 

- коллоидные растворы, содержащие высокомолекулярные декстраны (полиглюкин)

 

Механизм действия. Полиглюкин, будучи высокомолекулярным веществом, обеспечивает высокое онкотическое давление в кровяном русле и удерживает его в течение 2 - 3 суток. Высокое онкотическое давление заставляет жидкость из тканей выходить в кровеносное русло и удерживаться в нем. В результате на длительное время увеличивается объем циркулирующей крови → увеличение венозного возврата → увеличение МОК → увеличение САД.

Показания. Гиповолемия вследствие шока (дегидратационного, интоксикационного, травматического).

 

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРОПИСЫВАНИЯ РЕЦЕПТОВ:

 

Гипертоническая болезнь

Гипертонический криз

 

 

МЕХАНИЗМЫ ПОДДЕРЖАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

 

Совет: все те механизмы регуляции, которые описаны ниже, сразу же отслеживайте по рис. 1.

 

Избыточная активация симпатоадреналовой системы (симпатическая система + надпочечники) ведет к увеличению силы и частоты сердечных сокращений (рис. 1).

Увеличение силы сердечных сокращений приводит к тому, что за 1 удар сердце начинает выбрасывать крови больше, чем обычно – то есть, растет ударный объем сердца. Понятно, что если за 1 удар сердца крови выбрасывается больше, то за 1 минуту работы сердца крови тоже будет перекачиваться больше по сравнению с обычными условиями. Следовательно, растет минутный объем кровотока (МОК), что приводит к увеличению системного артериального давления (САД).

Увеличение частоты сокращений приводит к тому, что за 1 минуту работы сердце перекачивает крови больше, чем обычно. То есть, растет МОК, что приводит к увеличению САД.

Симпатоадреналовая система может прямо увеличивать нейрогенный тонус сосудов, суживая их посредством активации α₁-адренорецепторов, расположенных на гладкомышечных клетках.  Сужение артериол приводит к росту общего периферического сопротивления (ОПС) сосудов току крови и, соответственно, росту САД. Сужение венул приводит к увеличению венозного возврата крови к сердцу. Вследствие этого сердце лучше заполняется кровью во время диастолы, соответственно, больше крови выбрасывается за 1 сокращение сердца (растет ударный объем сердца). Это ведет к росту МОК и САД.

При ишемии почек из юкстагломерулярных клеток высвобождается ренин, который превращает ангиотензиноген в ангиотензин I. На следующем этапе ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), называемый также пептидил-дипептидазой (ПДП), превращает ангиотензин I в ангиотензин II. Последний из образованных продуктов - ангиотензин II – проявляет несколько эффектов:

а) воздействует на гладкомышечные клетки артериол и вызывает их сужение. Это приводит к росту общего периферического сопротивления (ОПС) сосудов и, соответственно, росту САД. Данный эффект ангиотензина II усиливается также за счет того, что АПФ разрушает брадикинин, который мог бы оказывать сосудорасширяющее действие.

б) воздействует на надпочечники и стимулирует высвобождение из них альдостерона. Данный гормон усиливает реабсорбцию ионов Na⁺ и задержку воды в организме. Вследствие этого увеличивается объем циркулирующей крови (ОЦК), что  приводит к увеличению возврата венозной крови к сердцу. Вследствие этого сердце лучше заполняется кровью во время диастолы, соответственно, больше крови выбрасывается за 1 сокращение сердца (растет ударный объем сердца). Это ведет к росту МОК и САД.

 

Внимание! Нейрогенный тонус сосудов называется так потому, что он зависит от состояния симпатической нервной системы. Миогенный тонус сосудов определяется гуморальными факторами – ангиотензинном II, брадикинином, адреналином (выделяется из надпочечников) и пр. - и не зависит от симпатических влияний.

 

			нейрогенный тонус венул
				увеличение венозного возврата

 

Рис. 1. Механизмы, ответственные за поддержание артериальной гипертензии.