Лекарственные препараты, вызывающие апластическую анемию

Класс	Сочетаемость
	частая	Редкая
Антибактериальные   Антиконвульсанты   Противодиабетические     Антигистаминные Анальгетики   Седативные препараты и транквилизаторы     Прочие	Хлорамфеникол Хинакрин     Фенитоин Триметадион     Фенилбутазон   Соединения золота	Стрептомицин Пенициллины Тетрациклины Сульфаниламиды Амфотерицин В Этосуксимид Карбамаземин Карбимазол Метимазол Ацетилсалициловая к-та Индометацин Мепробамид Хлордиазепоксид Фенотиазин Метиприлон Ацетазоламид D-пеницилламин Циметидин Тиоционат Висмут Метолазон

 

В₁₂ –дефицитная анемия обусловлена дефицитом цианокобаламина. В норме запасы витамина В₁₂ в организме составляют 3 – 5 мг (3 – 5 тысяч γ), из них 1 – 2 мг – в печени.

Симптомы дефицита возникают при уменьшении фонда В₁₂ в организме ниже 5%. Концентрация в сыворотке крови составляет 200 – 900 нг/л. Организм теряет в сутки около 0.1% от общего фонда. Суточная потребность зависит от возраста, при беременности и лактации потребность увеличивается.

Дефицит витамина В₁₂ может наступить в результате нарушения его всасывания вследствие:

1. Нарушения синтеза гастромукопротеина (95%):

· Аутоиммунные реакции с продукцией антител к париетальным клеткам дна желудка и к гастромукопротеину;

· Атрофический гастрит дна желудка;

· Наследственно обусловленное прекращение продукции гастромукопротеина;

· Гастрэктомия;

· Рак желудка;

· Злоупотребление алкоголем, в результате чего подавляется продукция гастромукопротеинов.

2. Нарушения всасывания В₁₂ в тонком кишечнике:

· Тяжелый хронический энтерит, целиакия, спру, болезнь Крона, амилоидоз и другие заболевания кишечника, сопровождающиеся выраженным синдромом мальабсорбции;

· Резекция тонкого кишечника;

· Рак тонкого кишечника;

· Врожденное отсутствие рецепторов к комплексу витаминов В₁₂ + гастромукопротеин в тонком кишечнике.

3. Конкурентного расхода витамина В₁₂:

· Инвазия лентецом широким;

· Резко выраженный дисбактериоз кишечника.

4. Многолетнего применения диеты, лишенной продуктов, богатых витамином В₁₂.

5. Снижения продукции в печени транскобаламина и нарушения транспорта витамина В₁₂ в костный мозг (в редких случаях тяжелого цирроза печени).

 

Клиника В₁₂ДА.

Независимо от причины дефицита витамина В₁₂ происходит поражение кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. Болеют чаще люди пожилого и старческого возраста.

Кроме общеанемических симптомов, у больных наблюдаются:

· Небольшая желтушность кожи и видимых слизистых вследствие гемолиза мегалобластов;

· Атрофия слизистой оболочки ротовой полости, сосочков языка, ощущение жжения и болей в языке;

· Тошнота, снижение аппетита, нарушение эвакуаторной функции желудка и кишечника;

· Увеличение печени и селезенки;

· Субфебрильная температура;

· Парестезии и нарушения чувствительности, ощущения холода, онемения в конечностях как проявления фуникулярного миелоза.

В 30% случаев дефицит витамина В₁₂ проявляется как нейропатия без симптомов анемии. При этом повреждения в области задних канатиков спинного мозга и пирамидных путей определяют клиническую картину. Из-за демиелинизирования задних канатиков спинного мозга нарушается чувствительность в области верхних и нижних конечностей, а также вибрационное чувство и ощущение положения тела; позднее возникает спинальная атаксия. Пирамидные нарушения приводят к повышению рефлексов и появлению судорог, которые тормозят моторные функции вплоть до тяжелых парезов. Могут возникнуть нарушения моторной функции желудочно-кишечного тракта (запоры, понос) и мочеполовых путей (паралич мочевого пузыря с недержанием мочи, импотенция). Наряду с фуникулярным миелозом, который может дополнительно сопровождаться офтальмологическими и психическими изменениями (спутанность сознания, апатия, ступор, слабоумие, маниакальный или депрессивный психозы и др.), наблюдаются и полинейропатии.

 

Фолиеводефицитная анемия: в организме почти 12 – 15 мг фолиевой кислоты, из них около 7 мг находится в печени. Печень играет центральную роль в регулировании передачи фолиевой кислоты к другим органам и тканям. Физиологический уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови составляет300 нг/мл.

Дефицит витамина В₁₂ ограничивает перенос и накопление фолиевой кислоты, содержание жeлеза в организме также может повлиять на использование фолиевой кислоты.

Причинами дефицита фолиевой кислоты могут служить:

· Неадекватное поступление с пищей (употребление большого количества консервированных продуктов без свежих овощей и фруктов);

· Повышенное потребности (беременность, детский и юношеский возраст, злокачественные новообразования, гемолитическая анемия, гемодиализ);

· Нарушение всасывания в кишечнике: тропическая и нетропическая спру, прием лекарственных препаратов (фенитоин, этанол, барбитураты), целиакия, глютеночувствительные энтеропатии;

· Нарушения метаболизма: действие ингибиторов дигидрофолатредуктазы (азатиоприм, метотрексат, триамтерен, триметоприм, аминосалициловая кислота, ацикловир, колхицин, фторурацил, мефенаминовая кислота, изониазид, меркаптопурин, неомицин, нитрофураны, оральные контрацептивы и др.); алкоголизм (самая частая причина); редко встречающиеся формы недостаточности ферментов (формиламинотрансферазы, дигидрофолатредуктазы и др.);

· Повышенное выведение фолиевой кислоты из организма (некоторые кожные заболевания, болезни печени, гемодиализ).

Клиника.

Дефицит фолиевой кислоты клинически выражается следующими симптомами:

· общеанемический синдром – бледность кожи и слизистых оболочек, слабость, быстрая утомляемость, одышка, головокружение, тахикардия как клинические проявления тканевой гипоксии;

· желтушность слизистых оболочек и кожных покровов;

· при исследовании картины периферической крови определяются гиперхромная анемия, макроцитоз, пойкилоцитоз, анизоцитоз, снижение уровня ретикулоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов;

· в костном мозге обнаруживаются мегалобласты;

· в отличие от мегалобластной анемии, вызванной дефицитом витамина В₁₂, достаточно редки изменения со стороны нервной системы (фуникулярный миелоз);

· более выражена, чем при В₁₂- дефиците, симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта: глоссит, хейлоз, диарея, часто приводящая к нарушению питания.

При дефиците фолиевой кислоты клиницисты давно наблюдают разнообразные психические изменения, в частности, депрессию, шизофрению, слабоумие.

 

Патофизиологическая сущность гемолитических анемий состоит в укорочении срока жизни эритроцитов (вместо обычных 120 дней), то есть в более быстром их старении и распаде, которые не могут быть компенсированы костным мозгом за счет усиленного эритрообразования.

    Причинами этого могут быть как приобретенные, так и врожденные нарушения:

· образование различного вида (тепловых, холодовых, двуфазных) антиэритроцитарных антител на фоне заболеваний крови (чаще гемобластозов) – симптоматические аутоиммунные гемолитические анемии (АГА) и без фона – идиопатические АГА;

· воздействие химических (в том числе лекарственных – чаще сульфаниламидов и антибиотиков) или физических факторов;

· изменение структуры мембраны эритроцитов вследствие соматической мутации – болезнь Макиафавы – Микеле; наследственные дефекты: формы эритроцитов (микросфероцитарная анемия Минковского – Шоффара); ферментных систем эритроцита (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); строения и синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии, гематологические проявления порфириновой болезни).

При гемолитических анемиях обследование больного должно быть направлено на уточнение аутоиммунного (обычно приобретенного) или неаутоиммунного (часто наследственного) вариантов гемолитической анемии.

 Приобретенная АГА может быть первичной и симптоматической (при гемоблатозах). К наследственным относится микросфероцитарная гемолитическая анемия Минковского-Шоффара и гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Положительная реакция Кумбса (непрямая в сыворотке, прямая на эритроцитах) обычно помогает диагностике (диагноз АГА подтверждает прямая проба Кумбса).

 

Лечение ЖДА.

При установлении причины ЖДА основные терапевтические мероприятия должны быть направлены на ее устранение (лечение энтеритов, удаление фибромиомы матки, иссечение геморроидальных узлов и др.). Для большинства больных ЖДА основным методом заместительной терапии является прием препаратов железа внутрь (табл.9). Для восстановления уровня гемоглобина необходимо, чтобы суточная доза двухвалентного железа составляла 100 мг с учетом истощенных запасов железа. При выборе препарата железа, его суточной дозировки следует ориентироваться не только на общее содержание в нем железа, но главным образом на количество двухвалентного железа. В подавляющем большинстве случаев назначают таблетированные препараты железа.

Предпочтительнее назначение препаратов с более высоким содержанием двухвалентного железа в связи с удобством приема для больного (1 – 2 раза в сутки). Составные части многих лекарств (аскорбиновая, янтарная кислоты, фруктоза, никотинамид, цистеин и др.) способствуют лучшему всасыванию железа. Для лучшей переносимости препараты железа следует принимать во время еды.

    Необходимо помнить, что под влиянием некоторых веществ (фосфорная кислота, фитин, соли кальция и магния, танин), а также при одновременном приеме ряда лекарств (антациды, тетрациклин, фторхинолоны, Н₂ –антагонисты, холестирамин и другие) всасывание железа может уменьшиться.

Все соли железа оказывают дозозависимое раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ; у 5% пациентов, получающих лечение, наблюдаются побочные реакции – тошнота, рвота, понос. Усилить побочное действие препаратов железа могут НПВС, салицилаты.

Эффект от перорального лечения железом развивается постепенно: через 5-7 дней улучшается самочувствие, через 8-10 дней повышается число ретикулоцитов (ретикулоцитарный криз), прирост показателей гемоглобина наблюдается через 3 - 4 недели, затем каждые две недели концентрация гемоглобина увеличивается на 1 г/дл. Однако в ряде случаев (при сохранении причины ЖДА, неполном ее устранении) сроки нормализации гемоглобина затягиваются до 6-8 недель. Иногда повышение уровня гемоглобина происходит скачкообразно. После нормализации уровня гемоглобина терапию железом продолжают еще 6 месяцев, чтобы восстановить его запасы.

Если источник повышенной кровоточивости невозможно устранить, прием препаратов железа должен постоянно повторяться. Существуют различные схемы поддерживающего лечения:

· ежедневное назначение 1-2 таблеток (20 – 40 мг ЭЖ);

· 1-2 таблетки в течение нескольких дней подряд с последующим 2-4-недельным перерывом;

· препарат железа назначается раз в неделю или в период повышенной кровоточивости.

Независимо от тактики лечения необходимо, чтобы прием препаратов железа и контроль лечения (определение гемоглобина) были систематическими.

 

                                                                                              Таблица №9