Глава 13: Пауци-иммунный фокальный и сегментарный некротизирующий гломерулонефрит.

13.1: Инициальная терапия пауци-иммунного фокального и сегментарного некротизирующего гломерулонефрита

13.1.1: Мы рекомендуем циклофоефамид и кортикостсроиды в качестве; инициальной терапии. (I А)

13.1.2: Мы рекомендуем ритуксимаб и кортикостероиды в качестве альтернативного режима инициальной терапии у пациентов с менее тяжелыми формами заболевания и тем, у кого имеются противопоказания к циклофосфамиду. (1В)

13.2: Особые популяции больных

13.2.1:Мы рекомендуем дополнительно проведение плазмафереза; пациентам, требующим диализа, и пациентам с быстро нарастающим креатинином крови. (1С)

13.2,2: Мы предлагаем дополнительно проведение плазмафереза- пациентам с  диффузными легочными кровотечениями. (2С)

13.2.3: Мы предлагаем дополнительно проведение плазмафереза пациентам с перекрестным - синдромом сочетанием АНЦА-васкулита анти-ГБМ ГН, в соответствии с предложенными критериями и режимами для анти-ГБМ ГН (см. Главу 14). (2D)

13.2.4: Мы предлагаем отменять терапию циклофосфамидом через 3 месяца у пациентов, остающихся диализ-зависимыми и не имеющих внепочечных проявлений заболевания. (2С)

13.3: Поддерживающая терапия

13.31: Пациентам, достигшим ремиссии, мы рекомендуем проводить поддерживающую терапию. (1В)

13.3.2: Мы предлагаем проводить поддерживающую терапию как минимум в течение 18 месяцев у пациентов, остающихся в полной ремиссии. (2D)

13.3.3: Мы рекомендуем не проводить поддерживающую терапию пациентам, остающимся диализ-зависимыми и не имеющим внепочечных осложнений заболевания. (1С)

13.4:Выбор препаратов для поддерживающей терапии

13.4.1:Мы рекомендуем азатиоприн в дозе 1-2 мг/кг/сут внутрь в качестве поддерживающей терапии. (1В)

13.4.2: У пациентов с непереносимостью азатиоприна мы предлагаем применять в качестве поддерживающей терапии ММФ в дозе до 1 г два раза в день. (2С)

13.4.3:Мы предлагаем применять триметоприм-сульфаметоксазол в качестве дополнительного препарата для поддерживающей терапии у пациентов с поражением верхних дыхательных путей. (2В)

13.4.4; Мы предлагаем применять метотрексат (в начальной дозе 0,3 мг/кг/нед, 25 мг/нед) для поддерживающей терапии у пациентов с непереносимостью азатиоприна и ММФ, но только если СКФ ≥ 60 мл/мин. (1С)

13.4.5: Мы рекомендуем не использовать этанерсепт в качестве дополнительной терапии. (1 А)

13.5: Лечение обострений

13,5,1: Мы рекомендуем проводить лечение тяжелых обострений АНЦА васкулитов (с развитием орган-угрожающих и жизне-угрожающих симптомов) согласно рекомендациям по проведению инициальной терапии (см. раздел 13.1). (1С)

13;5.2: Менее тяжелые обострения АНЦА-васкулитов мы предлагаем лечить возобновлением иммуносупрессивной терапии или увеличением ее интенсивности, но без применения циклофосфамида (назначение кортикостероидов или увеличение их дозы с азатиоприном или ММФ, либо без них). (2С)

13.6: Лечение рефрактерных форм заболевания

13.6.1: При АНЦА ГН, резистентном к индукционной терапии циклофосфамидом и кортикостероидами, мы рекомендуем добавить к лечению ритукисмаб (1С), и предлагаем в качестве альтернативы использовать в/в иммуноглобулин (2С), или плазмаферез (2D).

13.7: Мониторирование

13.7.1: Мы предлагаем не менять режим иммуносупрессии на основании только изменений титров АНЦА. (2D)

 13.8: Трансплантация

13.8,1: Мы рекомендуем отложить трансплантацию почки до тех пор пока длительность полной ремиссии внепочечных проявлений не составит 12 месяцев. (1С)

13.8.2: Мы рекомендуем не откладывать трансплантацию пациентам, находящимся в стадии Полной ремиссии, но остающимся АНЦА позитивными. (1С)

Глава 14: Лечение гломерулонефрита, обусловленного антителами к гломерулярной базальной мембране

14.1: Лечение анти-ГБМ ГН

14.1.1: Мы рекомендуем начинать иммуносупрессию циклофосфамидом, кортикостероидами и плазмаферезом (см. таблицу 31) всем пациентам анти-ГБМ ГН, за исключением тех, кто является диализ-зависимым на момент установки диагноза, по данным адекватной нефробиопсии имеет 100% полулуний, и не имеет легочных кровотечений. (1В)

 14.1.2: Лечение анти-ГБМ ГН следует начинать безотлагательно, как только диагноз подтвержден. Если имеется высокий индекс подозрений целесообразно начать лечение высокими дозами кортикостеройдов и плазмаферезом (см. Таблицу 31), и проводить его пока диагноз не будет подтвержден, (нет степени)

14.1.3: Мы рекомендуем не проводить поддерживающую иммуносупрессивную терапию при анти-ГБМ ГН. (1D)

14.1.4: Трансплантацию почки после анти-ГБМ ГН следует отложить тех пор, пока антитела к ГБМ не будут отсутствовать в крови в течении как минимум 6 месяцев, (нет степени)

Таблицы

Таблица 9. Причины развития ФСГС

Идиопатический ФСГС

Вторичный ФСГС

1) Семейный

1. Мутации a-actinin 4
2. Мутации NPHS1 (нефритн)
3. Мутации NPHS2 (подоцин)
4. Мутации WT-
5. Мутации TRPC6
6. Мутации SCARB (LIMP2)
7. Мутации INF2 (формин)
8. Мутации CD2-ассоциированного белка
9. Митохондриальный цитопатии

2) Вирус ассоциированный

1) ВИЧ-ассоциированная нефропатия

2) Парвовирус В19

3) Лекарства

1) Героиновая нефропатия

2) Интерферон – а

3) Литий

4) Памидронат/алендронат

5) Анаболические стероиды

4) Адаптивный структурно-функциональный ответ, вероятно медиируемый гипертрофией клубочков или гиперфильтрацией

4.1) Уменьшение массы почечной ткани

1. Олигомеганефрония
2. Единственная почка
3. Дисплазия почечной ткани
4. Кортикальный некроз
5. Рефлюкс нефропатия
6. Нефрэктомия
7. Хроническая трансплантационная нефропатия
8. Поздняя стадия любого заболевания почек со снижением массы действующих нефронов

4.2) Изначально нормальная масса почечной ткани

1. Сахарный диабет
2. Гипертензия
3. Ожирение
4. Врожденные «синие» пороки сердца
5. Серповидно-клеточная анемия

5) Злокачественные новообразования (лимфома)

6) Неспецифические ФСГС-подобные изменения, вызванные сморщиваниемпочек при гломерулярных заболеваниях

a. Очаговый пролиферативный гломерулонефрит (IgA-нефропатия, волчаночный нефрит, малоиммунный очаговый некротизирующий и полулунный ГН)

b. Наследственный нефрит (синдром Альпорта)

с. Тромботическая микроангиопатия

Адаптировано из Deegens JK, Steenbergen EJ, Wetzels JF. Review on diagnosis and treatment of focal segmental glomerulosclerosis. Neth J Med 2008; 66:3-12 with permission from Van Zuiden Communications B.V.; 155 accessed http://www.njmonline.nl/getpdf.php?t=a&id=10000260

Таблица 14. Известные причины МН

Аутоиммунные Аутоиммунные заболевания Системная красная волчанка Ревматоидный артрит Смешанное заболевание соединительной ткани Дерматомиозит Анкилозирующий спондилит Системная склеродермия Миастения gravis Буллезный пемфигоид Аутоиммунный тиреоидит Синдром Шегрена Височный артериит Болезнь Крона Реакция трансплантат-против хозяина	Инфекции Гепатит В Гепатит С Вирус иммунодефицита человека Малярия Шистосомиаз Филяриаз Сифилис Эндокардит (вызванный энтерококком) Эхонококкоз Лепра
Злокачественные новообразования
Карциномы Легких Пищевода Толстой кишки Молочной железы Желудка Почки Яичников Простаты Полости рта и гортани	Не карциномы Ходжкинская лимфома Не-ходжкинская лимфома Хронический лимфолейкоз Мезотелиома Меланома Опухоль Вильмса Аденома печени Ангиофолликулярная лимфома Шваннома Нейробластома Ганглионейрома надпочечников
Лекарства/токсины Золото Пеницилламин Буцилламин Ртутные препараты Каптоприл Пробеницид Триметадион Нестероидные противовоспалительные препараты Ингибиторы циклооксигеназы-2 Клопидогрель Литий Формальдегид Углеводородные соединения	Редкие Сахарный диабет (ассоциация ли причина?) Саркоидоз Серповидно-клеточная анемия Поликистоз Дефицит альфа1-антитрипсина Болезнь Вебера-Кристиана Первичный билиарный цирроз Системный мастоцитоз Синдром Гиен-Барре Уртикарный васкулит Гемолитико-уремический синдром Герпетиформный дерматит Миелодисплазия

 

Таблица 15. Циклическая кортикостероидно-цитостатическая терапия при ИМН («схема Понтичелли»)

Месяц 1: в/в метил-преднизолон (1г) ежедневно трижды затем внутрь метил-преднизолон (0.5 мг/кг/сут) в течение 27 дней

Месяц 2: Хлорамбуцил внутрь (0,15-0,2 мг/кг/сут), или циклофосфамид внутрь (2,0 мг/кг/сут) в течение 30 дней*

Месяц 3: повторить месяц 1

Месяц 4: повторить месяц 2

Месяц 5: повторить месяц 1

Месяц 6: повторить месяц 2

*Контролировать креатинин сыворотки, альбумин, лейкоциты периферической крови и экскрецию белка с мочой каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем ежемесячно до 6 месяцев. Если количество лейкоцитов в периферической крови снижается до <3500/тт³, отменить хлорамбуцил или циклофосфамид до восстановления лейкоцитов до >4000/ тт³.

 

Таблица 18. Режимы применения КНИ при ИМН

Циклоспорин: 3.5 – 5.0 мг/кг/сут внутрь в два приема в равных дозах с интервалом в 12 часов, в комбинации с преднизолоном 0.15 мг/кг/сут, в течение 6 месяцев. Мы предлагаем начинать терапию с наименьшей рекомендованной дозы и постепенно повышать ее при необходимости, во избежание острой нефротоксичности (Сандиммун, Неорал, и генерики циклоспорина считаются эквивалентными). Такролимус: 0.05 – 0.075 мг/кг/сут внутрь в два приема с интервалом в 12 часов, без преднизолона, в течение 6-12 месяцев. Мы предлагаем начинать терапию с наименьшей рекомендованной дозы и постепенно повышать ее при необходимости, во избежание острой нефротоксичности.

Примечание: необходимо мониторировать концентрацию препаратов в крови

 

Таблица 20. Заболевания ассоциированные с гистологической картиной мембрано-пролиферативного ГН

Хронические инфекции (особенно гепатит С)

Аутоиммунные заболевания (особенно ВН)

Моноклональные гаммапатии (особенно, болезнь отложения легких цепей и болезнь моноклонального IgG)

Нарушения регуляции комлемента (особенно дефицит фактора H)

Хронические тромботические микроангиопатии и их последствия

 

Таблица 21. Инфекции, ассоциированные с гломерулонефритом

Бактериальные Mycobacterium leprae, M. tuberculosis Treponema pallidum Salmonella typhi, S. paratyphi, S. typhimurium Streptococcus pneumonia, S. virdans, S. pyogenes Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. albus Leptospira speciesa Yersinia enterocoliticaa Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeaea Corynebacterium diphtheriaea Coxiella burnettif Brucella abortusa Listeria monocytogenesa	Вирусные Гепатит В и С Вирус иммунодефицита человека Вирус Эпштейн – Барр Вирус Коксаки В Вирус ЕСНО Цитомегаловирус Ветрянка Свинка Краснуха Грипп
Грибковые Histoplasma capsulaturrf Candidaa Coccidiodes immitisa
Протозойные Plasmodium malariae, P. falciparum Leishmania donovani Toxoplasma gondii Trypanosoma cruzi, T. bruci Toxocara canis Strongyloides stercoralisa	Гельминтные Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. haematobium Wuchereria bancrofti Brugia malayi Loa loa Onchocerca volvulus Trichinella spiralisa

 

Таблица 23. Коррекция доз лекарственных препаратов для лечения HBV-инфекции в зависимости от функции почек (по клиренсу эндогенного креатинина)

Препарат	КлКр>50 мл/мин	КлКр 50-30 мл/мин	КлКр 30-10 мл/мин	КлКр <10 мл/мин
Ламивудин	100 мг внутрь 1 раз в день	100 мг однократно, затем 50 мг один раз в день	100 мг однократно, затем 25 мг один раз в день	35 мг однократно, затем 15 мг один раз в день*
Адефовир	10 мг внутрь 1 раз в день	10 мг внутрь 1 раз в 2 дня	10 мг внутрь 1 раз в 3 дня	Не рекомендуется
Этекавир	0,5 мг внутрь 1 раз в день	0,25 мг внутрь 1 раз в день	0,15 мг внутрь 1 раз в день	0,05 мг внутрь 1 раз в день
Этекавир у пациентов рефрактерных к ламивудину	1 мг внутрь 1 раз в день	0,5 мг внутрь 1 раз в день	0,3 мг внутрь 1 раз в день	0,1 мг внутрь 1 раз в день
Телбивудин	600 мг внутрь 1 раз в день	600 мг внутрь 1 раз в 2 дня	600 мг внутрь 1 раз в 3 дня	600 мг внутрь 1 раз в 4 дня
Тенофовир	300 мг внутрь 1 раз в день	300 мг внутрь 1 раз в 2 дня	300 мг внутрь 1 раз в 3-4 дня	300 мг внутрь 1 раз в неделю

* Ламивудин следует назначать в дозе 35 мг и затем по 10 мг в день пациентам с КлКр<15 мл/мин.

Приводится с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Kidney International. Olsen SK. Brown RS, Jr. Hepatitis B treatment: Lessons for the nephrologist. Kidney Int 2006; 70:1897-1904387 accessed http://www.nature.com/ki/journal/v70/n11/pdf/5001908a.pdf.

Supplemented with data from ref 389.

Таблица 24. Спектр заболеваний почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.

ВИЧ-АН коллабирующий ФСГС

Артериолонефросклероз

Иммунокомплексный ГН

- МПГН – подобные повреждения

- Волчаночно-подобный ГН

Идиопатический ФСГС

HCV и криоглобулинемия

Тромботические микроангиопатии

Мембранозная нефропатия

-ассоциированная с HBV

-злокачественные новообразования

Нефропатия минимальных изменений

IgA – нефропатия

Диабетическая нефропатия

Постинфекционный ГН

- инфекционный эндокардит

- другие инфекции: Candida, Cryptococcus

Амилоидоз

Хронический пиелонефрит

Острый и хронический интерстициальный нефрит

Кристаллические нефропатии

-индинавир, атазанавир, в/в ацикловир, сульфадиазин

Острый тубулонекроз

Тубулопатии проксимальных канальцев (Синдром Фанкони)

-Тенофовир

ФСГС – фокальный сегментарный гломерулосклероз; ГН – гломерулонефрит; HBV – вирус гепатита В; HCV – вирус гепатита С; ВИЧ-АН – нефропатия, ассоциированная с вирусом иммунодефицита человека; IgA – нефропатия – иммуноглобулин-А нефропатия; МПГН – мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит.

Таблица 28. Режимы инициальной терапии ВН класс III/класс IV

Режим	A.NTH*	B.Euro-Lupus*	С.ЦФ внутрь	D.ММФ
Циклофосфамид	в/в 0.5 – 1 г/м2 ежемесячно в течении 6 месяцев	в/в 500 мг каждые 2 нед, в течение 3 мес.	1,0-1,5 мг/кг/сут (макс. 150 мг/сут) 2-4 мес
ММФ	-	-	-	До 3 г/сут в течение 6 мес.
Преимущества по данным РКИ при пролиферативном ВН	Да	Да	Да	Да
Преимущества по данным РКИ при тяжелом пролиферативном ВН	Да	Не исследовано	Не исследовано	Не исследовано
Комментарий	Эффективно у различных этнических групп	Эффективно у белых, не исследовано у черных латиноамериканцев, китайцев	Эффективно у различных этнических групп, дешевле чем в/в ЦФ	Эффективно у различных этнических групп, высокая стоимость

* NIH – протокол Национального Института Здоровья США, Euro-Lupus – протокол госпиталя Св. Фомы

Все режимы включают кортикостероиды:

-преднизолон внутрь в начальной дозе 0.5-1.0 мг/кг/сут, с постепенным снижением в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинического ответа

-метил-преднизолон в/в в начале терапии при тяжелых формах заболевания

Таблица 30. Режимы лечения, рекомендуемые для АНЦА-васкулитов с ГН

Препарат	Способ введения	Начальная доза
Циклофосфамида	в/в	0.75 мг/м2 каждые 3-4 недели. Снизить начальную дозу до 0.5 мг/м2 если возраст более 60 лет или СКФ менее 20 мл/мин на 1.73 м2. Корректировать последующие дозы так, чтобы количество лейкоцитов через 2 недели после введения не было менее 3000/мм3
Циклофосфамидв	внутрь	1-2 мг/кг/сут, снижать дозу если возраст более 60 лет или СКФ менее 20мл/мин на 1,73 м2. Корректировать дозу, чтобы поддерживать количество лейкоцитов более 3000/мм3
Кортикостероиды	в/в	Пульсы метил-преднизолона по 500 мг ежедневно в течение 3 дней
Кортикостероиды	внутрь	Преднизолон 1 мг/кг/сут в течение 4 недель; не превышать дозу 60 мг/сут, постепенно снижать дозу в течение 3-4 месяцев
Ритуксимабс	в/в	375 мг/м2 еженедельно, 4 введения
Плазмаферезd	в/в	Объем замещения 60 мл/кг Васкулит: 7 процедур в течение 14 дней. При диффузном легочном кровотечении – ежедневно до прекращения кровотечения, затем через день, всего 7-10 процедур. Васкулит в сочетании с анти-ГБМ-антителами: ежедневно в течение 14 дней, или до тех пор пока антитела не исчезнут из крови

 А – назначается совместно со стероидами в виде пульсов и внутрь. Альтернативный режим введения ЦФ – 15 мг/кг каждые 2 недели трижды, затем 15 мг/кг каждые 3 недели в течение 3 месяцев, уменьшение дозы в зависимости от возраста и рСКФ.

В – назначается совместно со стероидами в виде пульсов и внутрь.

С – назначается совместно со стероидами в виде пульсов и внутрь.

D – не назначается совместно с пульсами метил-преднизолона. Замещение 5% альбумином, добавлять 150-300 мл свежезамороженной плазмы в конце каждой процедуры при легочных кровотечениях, или если проводилось хирургическое вмешательство, в т.ч. биопсия почки.

Таблица 31. Лечение анти-ГБМ ГН

Кортикостероиды
Неделя	Доза преднизолона
0-2	Метил-преднизолон 500-1000 мг в/в ежедневно в течении 3х дней, затем внутрь 1 мг/кг/сут ИМТ* (максимально 80 мг)
2-4	Внутрь 0,6 мг/кг/сут
4-8	Внутрь 0,4 мг/кг/сут
8-10	Внутрь 30 мг/сут
10-11	Внутрь 25 мг/сут
11-12	Внутрь 20 мг/сут
12-13	Внутрь 17,5 мг/сут
13-14	Внутрь 15 мг/сут
14-15	Внутрь 12,5 мг/сут
15-16	Внутрь 10 мг/сут
16-	ИМТ <70 кг 7,5 мг/сут ИМТ >70 кг 10 мг/сут
Отменить по истечении 6 месяцев

* ИМТ – идеальная масса тела

Циклофосфамид 2 мг/кг/сут в течение 3 месяцев

Плазмаферез – обмен 4 литров в день с замещением 5% альбуминов. Добавлять 150-300 мл свежезамороженной плазмы в конце каждой процедуры при легочных кровотечениях, или если проводилось хирургическое вмешательство, в т.ч. биопсия почки. Плазмаферезы проводить ежедневно в течение 14 дней, или до тех пор пока антитела не исчезнут из крови.

Доказательств, поддерживающих такие режимы дозирования и базирующихся на данных о благоприятных исходах при обсервационных исследованиях, нет.