Набор индикаторов раннего предупреждения развития резистентности ВИЧ                           и рекомендованные ВОЗ целевые показатели (2012 г.)

Индикаторы раннего предупреждения	Целевые показатели
1. Своевременное получение АРВ препаратов. (% пациентов, своевременно получивших АРВ препараты - до того момента как закончатся предыдущие выданные препараты)	Красный: <80% Желтый: 80-90% Зеленый: >90%
2. Удержание в системе оказания медицинской помощи	Красный: <75% удержанных через 12 месяцев после начала АРТ Желтый: 75-85% удержанных через 12 месяцев после начала АРТ Зеленый: >85% удержанных через 12 месяцев после начала АРТ
3. Бесперебойное обеспечение АРВ препаратами (% месяцев бесперебойного обеспечения ЛПО АРВ препаратами в году)	Красный: <100% из 12-месяцев в году без перебоев в поставках АРВ препаратов Зеленый: 100 % от 12-месяцев в году без перебоев в поставках АРВ препаратов
4. Практика назначения АРТ	Красный: > 0% пациентов, получающих АРВ терапии одним или двумя препаратами Зеленый: 0% пациентов, получающих АРВ терапии одним или двумя препаратами
5. Подавление вирусной нагрузки через 12 месяцев*	Красный: < 70% больных с подавленной вирусной нагрузкой через 12 месяцев после начала антиретровирусной терапии Желтый: 70-85 % больных с подавленной вирусной нагрузкой через 12 месяцев после начала антиретровирусной терапии Зеленый:> 85% больных с подавленной вирусной нагрузкой через 12 месяцев после начала антиретровирусной терапии
* 5.1. Подавление вирусной нагрузки через 12 месяцев для детей < 2 лет	Красный: <60% детей с подавленной вирусной нагрузкой через 12 месяцев после начала антиретровирусной терапии, Желтый: 60-70% детей с подавленной вирусной нагрузкой через 12 месяцев после начала антиретровирусной терапии, Зеленый: > 70% детей с подавленной вирусной нагрузкой через 12 месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Каждым центром по профилактике и борьбе со СПИД субъекта должен ежегодно проводится сбор индикаторов раннего предупреждения. При этом данные по заданным параметрам, позволяющие рассчитать индикаторы должны собираться обязательно из всех ЛПО, проводящих АРТ в регионе, поскольку ЛПО могут иметь принципиальные отличия, а средние показатели по субъекту не позволят отследить опасные тенденции и принять своевременные меры. Средние показатели по региону и стране рассчитываются путем суммирования данных по всем ЛПО.

Пример отчета региона Х по индикаторам раннего предупреждения:

ЛПО, проводящие АРТ в регионе Х	№1  -% пациентов, вовремя получивших АРВ препараты	№2 - % пациентов, удержанных через 12 мес. после начала АРТ	№3 - % месяцев бесперебойного обеспечения ЛПО АРВ препаратами в году	№4 - % получивших АРВ терапии одним или двумя препаратами	№5 - % больных с подавленной вирусной нагрузкой через 12 мес. после начала АРТ	№5.1. - % детей с подавленной вирусной нагрузкой через 12 мес. после начала АРТ
1	87/ 100 (87%)	78/ 100 (78%)	12 (100%)	0/ 100 (0%)	67/ 100 (67%)	3/4 (75%)
2	170/200 (85%)	142/200 (71%)	9  (75%)	1/200 (0,5%)	150/200  (75%)	6/7 (86%)
3	273/300 (91%)	255/ 300 (85%)	10 (83%)	6/ 300  (2%)	240/ 300 (80%)	10/15 (67%)

Электронные таблицы, позволяющие рассчитать значения индикаторов раннего предупреждения, и инструкция по их заполнению размещены на интернет сайте «Российская база данных устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам» (http://hivresist.pcr.ru/).

Исследования по эпидемиологическому надзору за случаями передачи                                     резистентных штаммов к АРВ препаратам от пациента к пациенту (надзор за первичной резистентностью ВИЧ)

Эти исследования так же называют «пороговыми исследованиями по первичной   резистентности ВИЧ», поскольку они рекомендованы для проведения в выборочных регионах, где АРТ широко применяется на протяжении более 3 последних лет. Этот метод не позволяет рассчитать точные показатели распространенности резистентности                                     в заданном году (с учетом очень небольшого количества исследуемых образцов) и                         не может быть репрезентативным на национальном уровне. Но его основной целью является предупреждение руководителей программ лечения ВИЧ-инфекции о передаче резистентных штаммов от пациента к пациенту в конкретных регионах страны и необходимости принятия организационных мер.

Всемирная организация здравоохранения выделяет три уровня распространенности первичной резистентности, на основании которых принимаются решения о методах                    минимизации возникновения и распространения резистентности и ограничения последствий распространения резистентности для здоровья населения.

Классификация распространенности первичной резистентности ВИЧ к АРВ препаратам ВОЗ:

Низкая распространенность: < 5%

Высокая распространенность: > 15%

Средняя распространенность: между 5% и 15%.

При этом при распространенности резистентности ниже порогового уровня в 5% в испытуемом регионе не требуется внедрение срочных мероприятий по профилактике    распространения резистентных штаммов, но необходимо проводить оценку индикаторов раннего предупреждения появления резистентности и повторить исследование через               2 года. Второй пороговый уровень распространенности первичной резистентности в 15% был выбран, поскольку после его достижения резистентность уже может оказывать существенное влияние на эффективность программ лечения ВИЧ-инфекции, что в свою очередь требует пересмотра рекомендуемых схем антиретровирусной терапии с исключением препаратов, к которым наиболее часто обнаруживается резистентность, включение теста на резистентность в стандарты обследования пациентов с ВИЧ и принятия срочных мер по профилактике распространения резистентных штаммов ВИЧ. При среднем уровне распространенности резистентности ВИЧ к АРВ препаратам необходимо проанализировать причины этого явления и принимать срочные меры по профилактике распространения резистентных штаммов ВИЧ, провести исследование в популяции больных, начинающих получать АРТ (если не проводилось). Повторить все виды исследований целесообразно через 2 года.

Цель данного исследования – определение масштабов передачи и распространенности первичной резистентности к АРВ препаратам среди недавно инфицированных ВИЧ пациентов, не имевших опыта получения АРВ терапии.

Задачи: оценка уровня распространенности первичной резистентности и характер               мутаций к АРВ препаратам среди людей недавно инфицированных ВИЧ в субъектах               Российской Федерации. Дополнительная задача данного исследования – определение       распространенности различных субтипов ВИЧ среди недавно инфицированных ЛЖВС.

Целевая группа: инфицированные ВИЧ, не имеющие опыта получения АРВ препаратов, зараженные в течение последних 0,5-1,5 года.

Дизайн исследования: определение резистентности и субтипов ВИЧ в пробах, забранных от недавно инфицированных ЛЖВ. В связи с трудностями в идентификации людей, зараженных в течение последних 0,5-1,5 лет или проверки получали ли когда либо АРВ препараты эти люди, выбор критериев включения в исследование очень важен. При                   существенном сроке инфицирования резистентные штаммы не будут обнаружены                           у пациента, поскольку останутся только в минорных популяциях, а при наличии опыта получения АРВП, мы обнаружим не первичную, а вторичную резистентность. Эти два фактора могут существенно искажать результаты исследования и привести к неверным выводам.

      Для удобства создания выборки рекомендуется включать образцы от двух групп пациентов: от молодых, впервые выявленных с ВИЧ первобеременных женщин или                    «сероконвертеров» – впервые выявленных инфицированных ВИЧ, имеющих предыдущий отрицательный/неопределенный результат тестирования на ВИЧ.

Критериями включения в исследование по первичной резистентности являются:

Для группы №1 – сероконвертеры (люди, у которых произошла сероконверсия или               недавно инфицированные ВИЧ):

· Инфицированный ВИЧ должен получать медицинскую помощь в регионе исследования;

· Первый положительный результат его теста на ВИЧ должен быть получен менее чем за 1 год до включения в исследование;

· Должны присутствовать лабораторные доказательства сероконверсии в течение 1 года, к документальным свидетельствам относится последний отрицательный или сомнительный результат лабораторного обследования на ВИЧ, справка об обследовании на ВИЧ, журналы обследования на ВИЧ, базы данных:

o Сероконверсия, выявленная в период окна, одним из следующих тестов: ИФА, антиген р24 или иммуноблот, то есть последний тест в ИБ позитивный в течение года, а предыдущий – неопределенный.

o Сероконверсия, выявленная при повторном тестировании, то есть результаты одного или нескольких тестов были негативные, а последнего ИБ  – позитивный в течение года.

· Пациент должен иметь непосредственно перед включением в исследование уровень CD4-лимфоцитов > 500 клеток/мкл.

Для группы №2 – молодые первобеременные женщины, не имевшие опыта получения АРВ препаратов

· Беременная женщина, инфицированная ВИЧ, получающая помощь в субъекте Российской Федерации – участнике исследования,

· Возраст 15-25 лет (по возможности не более 22 лет),

· Первая беременность,

· Впервые рискованное поведение, которое могло привести к заражению ВИЧ, отмечено не более 3 лет назад (до включения в исследование),

· Первый положительный результат теста на антитела к ВИЧ получен менее чем за 1 год до включения в исследование,

· Женщина должна иметь непосредственно перед включением в исследование уровень CD4-лимфоцитов > 500 клеток/мкл.

· У беременных образец крови должен быть забран обязательно до начала приема АРВ препаратов.

Критериями исключения являются:

· Наличие опыта получения антиретровирусных препаратов у пациента (в том числе профилактическая терапия вертикальной передачи ВИЧ или применение АРВ препаратов для других целей),

· Давние сроки заражения ВИЧ:

o первый положительный в ИБ результат, выявленный более чем за 1 год до включения в исследование,

o признаки СПИД, оппортунистические инфекции и вторичные заболевания у пациента,

o количество CD4 менее 500 кл/мл,

· отсутствие информированного согласия на участие в исследовании.

Выбор регионов для проведения исследования: исследования следует проводить в регионах, где АРВ терапия применялась достаточно широко на протяжении > 3 лет,                   отмечается быстрый рост охвата терапией инфицированных ВИЧ и где продолжает регистрироваться значительное количество новых случаев ВИЧ-инфекции. Образцы крови могут специально собираться для данного исследования, но для этих же целей могут быть использованы оставшиеся образцы после обследования на ВИЧ, CD4 или вирусную нагрузку в рамках скрининговых исследований или образцы крови, полученные при дозорных других сероэпидемиологических исследованиях.

     Диагностическая проба: не менее 0.5-1 мл плазмы крови одного забора. В отдельных случаях, при невозможности получения плазмы крови, может быть использована сыворотка. Каждый образец должен сопровождаться направлением на определение лекарственной резистентности ВИЧ (Приложение 1) и информированным согласием на участие в исследовании (Приложение 2).

Количество участников исследования: Для исследования необходимо проанализировать результаты тестирования образцов не менее чем от 47 лиц, удовлетворяющих критериям отбора, которым последовательно поставлен диагноз ВИЧ в регионах исследования. С учетом отбраковки части образцов на этапе доставки и определения нуклеотидной последовательности рекомендуется отбирать коллекцию из 70-100 образцов для исследования, что позволит повысить точность результатов и предотвратить снижение достоверности при возникновении проблемы с генотипированием образцов. Обследование минимального количества образцов позволит национальной программе минимизировать расходы и охватить большее количество регионов.

Полученные в результате должны анализироваться в программном обеспечении, предназначенном для выявления мутаций, значимых для надзора за передаваемыми лекарственно устойчивыми штаммами ВИЧ (http://cpr.stanford.edu/cpr.cgi).

Основные мутации ВИЧ для надзора за первичной резистентностью*

НИОТ

ННИОТ

ИП

M41 L Q151 M L100 I

L23

I G73 S,T,C,A K65 R M184 V,I K101 E,P

L24

I L76 V D67 N,G,E L210 W K103 N,S

D30

N V82 A,T,S,F,L,C,M T69 D,lns T215 Y,F,S,C,D,E,I,V V106 A,M

V32

I N83 D K70 R,E K219 Q,E,N,R V179 F

M46

l,L 1 84 V,A,C L74 V,I     Y181 C,I,V

I47

V,A 1 85 V V75 M,T,A,S     Y188 L,C,H

G48

V,M N88 D,S F77 L     G190 A,S,E

I50

V,L L90 M Y115 F     P225 H

F53

F,Y     F116 Y     M230 L

I54

V,L,M,T,A,S    

*Bennett DE, Camacho RJ, Otelea D,et al. Drug Resistance Mutations for Surveillance of Transmitted HIV-1 Drug-Resistance: 2009 Update, PLoS One 2009;4:e4724.