Циклические полипептиды (полимиксины)

Механизм действия:нарушают структуру и функции цитоплазматической мембраны бактерий. Действуют как на делящиеся, так и находящиеся в состоянии покоя МО.

Действуют бактерицидно

Применение:

Кишечные инфекции (дизентерия, холера, сальмонеллез).

Синегнойные инфекции при их устойчивости к другим АБ (пневмонии, сепсис, эндокардит).

Тяжелые грамотрицательные инфекции, вызванные множественно-устойчивыми госпитальными штаммами.

раневая инфекция, ожоги, гнойные отиты, конъюнктивиты (назначают местно).

Побочные эффекты: при приеме внутрь или местно возникают редко. При парентеральном применении высокотоксичны:

1). Нейротоксичность: нервно-мышечные блокады, нейропатии, нарушения зрения, речи, слуха.

2). Нефротоксичность.

3). Раздражающее действие.

Детям до 12 лет назначаются только по жизненным показаниям курсом 5-7 дней.

 

 

9БИЛЕТ  Распределение лекарственных средств. Связь лекарственных средств с белками плазмы крови. Факторы, влияющие на распределение и связь с белками плазмы крови (заболевания, лекарственные средства).

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ - процесс поступления ЛС из кровенос­ного русла в органы и ткани, характер которого зависит от того, какой фармакокикетической модели соответствует распределение данного ЛС в организме.

Выделяют следующие фармакокинетические модели распреде­ления ЛС:

1) Однокамерная модель - при этом подразумевается фармакокинетическая однородность тканей и распределение ЛС в организме является равномерным.

2) Двухкамерная модель - приэтом ЛС, попав в центральную камеру (под которой обьгчно подразумевают кровь, интен­сивно кровоснабжаемые органы и межтканевую жидкость) затем переходит в периферическую камеру (которая включа­ет умеренно и слабо кровоенабжаемые органы и ткани).

3) Трехкамерная модель - при этом наблюдается кумуляция ЛС в каком-либо органе или ткани

Связь лекарственных средств с белками плазмы крови

(несвязанный) препарат проходит через мембраны. Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Свободная и связанная части лекарственного средства находятся в состоянии динамического равновесия. Иногда лекарственные вещества накапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать, исходя из диффузионного равновесия Этот эффект зависит от градиента pH, связывания лекарственного средства с внутриклеточными элементами и его распределения в жировой ткани. Клиническое значение имеют случаи, когда с белками крови связывается более 90% лекарственного вещества.

Нарушение связывания лекарственных веществ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбуминов в крови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенигоина. Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросе-мида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.

Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются:

– растворимость в липидах,

– степень связывания с белками плазмы крови,

– интенсивность регионарного кровотока.

2) Клиническая фармакология линезодида. Фармакодинамика. Фармакокинетика. НЛР. Показания к применению. Принцип выбора антибактериальных препаратов у больных с диагностированным септическим состоянием. Сепсис: диагностика, классификация, алгоритм фармкотерапии.

 

Фармакодинамика:

Селективно подавляет синтез белка у бактерий, связываясь с бактериальными рибосомами и предотвращая образование функционального инициирующего комплекса 70S - важного компонента трансляции при синтезе белка.

Фармакокинетика:

Абсорбция высокая; степень всасывания при пероральном применении в виде суспензии и таблеток, покрытых оболочкой, одинакова; прием пищи не влияет на степень абсорбции. У пациентов с хронической почечной недостаточностью коррекция режима дозирования не требуется, так как нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата через почки; поскольку 30 % дозы препарата выводится в течение 3-х часов гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид назначают после диализа; фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней выраженностью печеночной недостаточности, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.

Показания:

Лечение инфекций, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами.

Госпитальная пневмония.

Внебольничная пневмония.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей.

Побочные эффекты:

Аллергические реакции.

ЖКТ: генерализованная или локализованная боль в животе, метеоризм, диарея (11 %), запоры, тошнота (6 %), извращение вкуса, "металлический" привкус во рту (2 %), рвота (9 %), желудочно-кишечные кровотечения, обесцвечивание языка, кандидоз полости рта (1 %); гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы.

ЦНС: головная боль (7 %); головокружение (2 %); нарушения сна, судороги (3 %); невропатия (риск периферической невропатии выше при использовании препарата более 28 дней).

Гематологические: анемия (6 %), тромбоцитопения (5 %), эозинофилия (1 %), обратимая миелосупрессия - анемия, лейкопения, панцитопения (риск миелосупрессии выше при использовании препарата более 10-14 дней, у пациентов с эпизодами миелосупрессии в анамнезе и при серьезных заболеваниях почек).

Дерматологические: сыпь (7 %), изменения со стороны кожи (2 %).

Метаболические нарушения: гипокалиемия (3 %), генерализованные отеки (2 %), лактатацидоз.

Органы дыхания: инфекции верхних отделов респираторного тракта (4 %), фарингит (3 %), пневмония, одышка (3 %), кашель, апноэ (2 %).

Прочие: лихорадка (14 %), сепсис (8 %); травмы, реакции в месте инъекций (3 %); грибковые инфекции; локализованная боль (2 %); кандидоз влагалища.

  Сепсис

Антибиотики с бактерицидным типом действия.

Недостаточность механизмов антиинфекционной защиты при сепсисе требует достижения возможно более быстрой и полной эрадикации микробных штаммов и, следовательно, назначения бактерицидных антибиотиков (беталактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды).

С позиций рациональной стратегии АБТ целесообразно её подразделение на два этапа: этапы эмпирической и целенаправленной терапии.

Диагностика сепсиса

Постановка диагноза осуществляется исходя из клинической картины болезни и ряда лабораторных тестов. К лабораторным методам диагностики относятся: полимеразно-цепная реакция, является экспресс методом и позволяет с высокой точность установить природу инфекции; прокальцитониновый тест является специфичным методом при диагностике сепсиса; анализ крови больного в целях выделения возбудителя.

Лечение

Лечение сепсиса комплексное, включает массивную антибактериальную или противогрибковую терапию, дезинтоксикационную терапию. Должно проводиться в условиях отделения интенсивной терапии. В некоторых случаях может потребоваться переливание компонентов крови.

Прогноз при любой форме сепсиса всегда серьезен. Чем раньше начато лечение, тем выше вероятность полного выздоровления. Сложность диагностики и лечения сепсиса заключается в наличии большого количества стертых форм, когда клиническая картина не столь яркая.

 

10 БИЛЕТ

1 ) Метаболизм (биотрансформация) лекарственных средств: реакции I фазы (окисление, восстановление, гидролиз) и II фазы (конъюгация). Пресистемный метаболизм лекарственных средств («эффект первого прохождения»). Лекарственные средства с высоким и низким печеночным клиренсом. Система цитохрома Р-450: локализация, изоферменты (субстраты, ингибиторы, индукторы), принципы функционирования. Наиболее клинически значимые изоферменты цитохрома Р-450 (CYP3А4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19).

 

Метаболизм (биотрансформация) лекарственных средств: реакции I фазы (окисление, восстановление, гидролиз) и II фазы (конъюгация). Пресистемный метаболизм лекарственных средств («эффект первого прохождения»). Лекарственные средства с высоким и низким печеночным клиренсом. Система цитохрома Р-450: локализация, изоферменты (субстраты, ингибиторы, индукторы), принципы функционирования. Наиболее клинически значимые изоферменты цитохрома Р-450 (CYP3А4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19).

 

Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма.

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ (этапы):
• несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
• синтетические реакции (конъюгация).

биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под действием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

 

Эффектом первого прохождения или пресистемным метаболизмом называют процесс биотрансформации лекарства, который приводит к его инактивации еще до того, как лекарство попадет в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты.

Для ЛС с высоким печёночным клиренсом характерна высокая степень извлечения из крови, что обусловлено значительной активностью (ёмкостью) метаболизирующих их ферментных систем. Печёночный клиренс ЛС этой группы определяется величиной и скоростью кровотока.

- При пероральном приёме ЛС с высоким печёночным клиренсом через систему воротной вены попадают в печень, где подвергаются активному метаболизму (50—80% дозы) до поступления в системное кровообращение. Это явление известно как пресистемная элиминация, или эффект первого прохождения. Поэтому биодоступность этих препаратов низка даже при полном всасывании в ЖКТ. Эффект первого прохождения характерен, например, для хлорпромазина, ацетилсалициловой кислоты, верапамил

• ЛС с низким печёночным клиренсом. Их печёночный клиренс зависит от активности ферментов и степени связывания препаратов с белками крови.

- При одинаковой ёмкости ферментных систем печёночный клиренс ЛС, в большой степени связанных с белками (например, фенитоина, хинидина, толбутамида), ниже, чем у связанных с белками в незначительной степени (например, теофиллина, парацетамола).

- Ёмкость ферментных систем не является постоянной величиной. Она, например, может уменьшиться при увеличении дозы ЛС (вследствие насыщения ферментов), что может привести к увеличению его биодоступности.

 

Цитохром P450 Входят в класс гемопротеинов Эобнаружены во всех без исключения царствах живых существ — у животных, растений, грибов, бактерий, архей^[3]. Эти белки отсутствуют только у облигатно анаэробных организмов.

Система цитохрома P450 участвует в окислении многочисленных соединений, как эндогенных, так и экзогенных. Ферменты этой группы играют важную роль в обмене стероидов, желчных кислот, ненасыщеных жирных кислот, фенольных метаболитов, а также в нейтрализации ксенобиотиков (лекарств, ядов)

Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы катализируют расщепление различных веществ посредством гидроксилирования^[en] с участием донора электрона НАДФН и молекулярного кислорода. В этой реакции один атом кислорода присоединяется к субстрату, а второй восстанавливается до воды^[1][2].

Ферменты семейства цитохрома P450, в отличие от остальных гемопротеинов, как правило, обладающих одним типом активности и строго определённой функцией, достаточно разнообразны по функциям, типам ферментативной активности, зачастую обладают малой субстратной специфичностью. P450 могут проявлять как монооксигеназную, так и оксигеназную активность, поэтому иногда относятся к оксидазамсо смешанной функцией

Цитохром CYP2C19

Изоформа цитохрома Р450 CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5'-деметилирования в бензимидазольном кольце. В человеческом организме CYP2C19 располагается в гепатоцитах.

Все типы мутаций гена CYP2C19 могут быть были разделены на три группы:

1. Без мутаций (гомозиготы), они же быстрые метаболайзеры ИПП.
2. Имеющие мутацию в одной аллели (гетерозиготы), промежуточный тип метаболизма.
3. Имеющие мутации в обеих аллелях, они же медленные метаболайзеры ИПП.

Цитохром CYP3A4

Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы.

· CYP3A4 является основным ферментом при метаболизме следующих лекарств: имуннодепрессанты (циклоспорин) средства, применяемые при химиотерапии (анастрозол) противогрибковые средства (клотримазол) рициклические антидепрессанты (амитриптилин)

· CYP3A4 также принимает участие (но не является основным ферментом) в метаболизме ИПП(омепразол и эзомепразол), цизаприда и многих других лекарств

· ильные ингибиторы CYP3A4: ингибиторы ВИЧ-протеаз

· ингибиторы CYP3A4: Н2-блокатор циметидин, обезболивающее бупренорфин, компонент кофе кофестол и многие другие

· индукторы CYP3A4: антиконвульсанты и нормотимики (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин), компонент зверобоя гиперфорин, а также кипротерон, модафинил, невирапин, рифампицин, фенобарбитал, этравирин, эфавиренз и многие другие.

Цитохром Р450 – это группа ферментов человеческого организма, которая отвечает за метаболизм экзогенных и эндогенных веществ, а также за процессы превращения лекарственных препаратов.

2) Клиническая фармакология противогрибковых лекарственных препаратов: классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, НЛР, показания и противопоказания к применению. Клинико-фармакологические подходы, с учётом нозологии, индивидуальных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики, к выбору противогрибковых лекарственных средств в амбулаторно-поликлинической практике.

 

 

· В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол.

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

 

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки

Фармакокинетика

Все полиены практически не всасываются в ЖКТ и при местном применении. Амфотерицин В при в/в введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экскретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения — 24–48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Фармакокинетика липосомального амфотерицина В в целом менее изучена. Имеются данные, что он создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.

Нежелательные реакции

Нистатин, леворин, натамицин

(при системном применении)

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона (редко).

(при местном применении)

Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения.

Амфотерицин В

Реакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Меры профилактики: премедикация введением НПВС (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных ЛС (дифенгидрамин).

Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Меры профилактики: введение гепарина.

Почки: нарушение функции — понижение диуреза или полиурия. Меры контроля: мониторинг клинического анализа мочи, определение уровня креатинина в сыворотке крови через день во время увеличения дозы, а затем не реже двух раз в неделю. Меры профилактики: гидратация, исключение других нефротоксичных ЛС.

Печень: возможен гепатотоксический эффект. Меры контроля: клинический и лабораторный (активность трансаминаз) мониторинг.

Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия. Меры контроля: определение концентрации электролитов сыворотки крови 2 раза в неделю.

Гематологические реакции: чаще всего анемия, реже лейкопения, тромбоцитопения. Меры контроля: клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов 1 раз в неделю.

ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, головокружение, парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхоспазм.

Амфотерицин В липосомальный

По сравнению со стандартным препаратом реже вызывает анемию, лихорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен.

 

Показания

Нистатин, леворин

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника.

Кандидозный вульвовагинит.

(Профилактическое применение неэффективно!)

Натамицин

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника.Кандидозный вульвовагинит.Кандидозный баланопостит.Трихомонадный вульвовагинит.Амфотерицин В

Тяжелые формы системных микозов:

инвазивный кандидоз,

аспергиллез,криптококкоз,споротрихоз,мукормикоз,трихоспороз,фузариоз,феогифомикоз,

эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, пенициллиоз).

Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно).

Лейшманиоз.

Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri.

Амфотерицин В липосомальный

Тяжелые формы системных микозов (см. амфотерицин В) у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

 

БИЛЕТ

1) Принцип выбора рациональной фармакотерапии в работе врачей, оказывающих первичную медико-санитарную помощь населению. Программа дополнительного лекарственного обеспечения. Правила выписки рецептов. Взаимоотношения врача и представителей фармбизнеса

 

принципы рациональной фармакотерапии

 - Количество используемых лекарств должно быть ограничено минимальным необходимым, желательным совместным назначением более трех препаратов в качестве амбулаторного пациента. - При объединении препаратов синергист-доза каждого из них снижается в 1,5-2 раза.

 - Желательно упростить режим лечения, отдавая предпочтение лекарственным средствам длительного действия.

 - При необходимости долгосрочная терапия должна учитывать соотношение «экономическая эффективность» лекарств и финансовые возможности пациента.

 - Необходимо сообщить пациенту о цели и продолжительности лечения, ожидаемых результатах, принципе работы, предписанных лекарствах, предупредить о возможных побочных эффектах и их признании. взаимодействие с алкоголем, влияние вождения автомобиля и т. д. Детали должны обсуждаться (и сэкономить!) Режим лечения, указать время и способ приема лекарства, действия пациента при вынужденном или случайном приеме приема.

 - Необходимо предпринять усилия для обеспечения того, чтобы данный терапевтический эффект обеспечивал самую низкую текущую дозу препарата.

 - Тактика дозирования (постепенное увеличение дозы от перехода к поддерживающим дозам, стабильная поддерживающая доза, постепенное снижение дозы и др.) Зависит от конкретного используемого препарата и клинической ситуации.

- не рекомендуется увеличивать при коррекции дозы, чем 50% от оригинала.

- Адекватная оценка результатов коррекции дозы возможна не ранее, чем после 4 периодов полураспада препарата у субъекта для регулярного приема (также необходимо изменить сроки развития фармакологического эффекта).

 - Отмена некоторых препаратов должна проводиться постепенно (кортикостероиды, бета-блокаторы, клофеллип, блокаторы Н2). Необходимо предупредить пациента.

 - Необходимо сформировать высокую приверженность пациентов назначению лечения. При отсутствии желаемого эффекта следует анализировать возможные причины.