Фармакологические эффекты транквилизаторов и механизмы их действия

По механизмам действия, обусловливающим анксиолитический эффект, транквилизаторы разделяются на 5 групп: действующие на холинергические, гистаминергические, ГАМК-ергические, серотонинергические структуры. И 5-я группа – препараты с неясным или неуточненным механизмом действия.

(1) препараты, действующие преимущественно на центральные холинергические механизмы. Это блокатор холинергических (преимущественно мускариновых) рецепторов амизил, а также, предположительно, триоксазин. Холинергические структуры ретикулярной формации ствола головного мозга оказывают восходящие активирующие влияния на структуры среднего мозга, подкорковые структуры и кору, тем самым повышая уровень бодрствования или тонус головного мозга. Так, показано, что введение М-холиномиметиков повышает уровень бодрствования.  С другой стороны, экспериментально показано, что блокатор центральных М-холинорецепторов Амизил редуцирует активирующие влияния ретикулярной системы на головной мозг.    С нижая активирующие влияния ретикулярной системы на головной мозг, и, соответственно, уровень бодрствования субъекта, Амизил  редуцирует уровень переживания субъектом тревоги в ответ на различные стрессовые воздействия внешней среды. Этим и объясняется, вероятно, его транквилизирующее действие. Но центральные  М-холинолитики, помимо транквилизирующего эффекта, оказывают еще ряд различных физиологических эффектов, многие из которых выступают в качестве побочных. В силу выраженности этих побочных эффектов М-холинолитики, в частности, Амизил, в настоящее время не применяются в качестве транквилизаторов, уступив свое место более безопасным анксиолитикам с другими механизмами действия.

(2) Препараты, действующие на гистаминергические механизмы в ЦНС. Это, например, блокаторы Н1-рецепторов гидроксизин (на нашем рынке «атаракс»), доксиламин (донормил), применяемый как снотворное, а также терален и димедрол

Согласно современным представлениям, гистаминергическая система – это один из важнейших механизмов поддержания бодрствования и активации коры головного мозга. Гистаминергические нейроны в головном мозге человека локализуются в заднем гипоталамусе, а их отростки иннервируют миллиарды клеток коры и подкорковых структур за счет колоссального ветвления своих немиелинизированных аксонов. Наибольшая активность гистаминовых нейронов совпадает с периодами бодрствования, а  в периоды медленного сна уровень внеклеточного гистамина в целевых областях снижается и достигает минимума в быстром сне.

Гистамин, в частности, оказывает активирующее действие   на такую важную часть лимбической системы, как миндалина, функционирование которой, как известно, связано с переживанием эмоций тревоги и страха. Следовательно, мозговой гистамин прямо участвует и в активации эмоциональной сферы. Поэтому блокада гистаминовых влияний приводит не только к снижению уровня бодрствования, но к снижению общего уровня поведенческой активности и реагирования на эмоционально-значимые стимулы среды.

   Установлено, что активирующий эффект гистамина в головном мозге опосредуется, главным образом, через Н1 рецепторы, наибольшая плотность которых отмечается в лобной коре и миндалине, ответственной, как уже говорилось, за эмоции тревоги и страха. Поэтому, вероятно, транквилизирующий эффект Н1-блокаторов обусловлен тем, что они устраняют активирующее влияние гистамина на корковые и лимбические отделы головного мозга, и тем самым устраняют переживания беспокойства, эмоционального напряжения, тревоги и оказывают также снотворное действие.  

(3) Препараты, усиливающие ГАМК-ергическую нейромедиаторную систему - главную тормозную систему в головном мозге (мепробамат, бензодиазепины, модифицированный бензодиазепин – грандаксин, стрезам, фенибут, возможно, оксилидин).

Для нормального функционирования головного мозга необходимо, чтобы он находился в состоянии некоторой активации или на определенном уровне бодрствования. Только в таком состоянии нейроны мозга способны обрабатывать информацию и отвечать на сигналы, приходящие к ним от других нервных клеток. В головном мозге существует не менее 10 систем активации, обеспечивающих  поддержание его уровня бодрствования (уровня активации) в рамках оптимальных параметров. Работают они за счет выделения различных химических нейромедиаторов: ацетилхолина, глутамата, норадреналина, серотонина, гистамина, дофамина и др. менее известных и исследованных. Все эти системы наиболее активны только при бодрствовании, резко снижают функционирование в состоянии медленного сна или  быстрого сна. Торможение всех этих активирующих мозг систем и вообще торможение возбужденных нейронов в нервной системе в значительной мере обусловлено работой основной тормозной системой в мозге всех позвоночных - ГАМК-ергической нейротрансмиттерной системой. Четкая работа ГАМК-ергической системы абсолютно необходима для нормального функционирования ЦНС. С нарушением работы ГАМК-ергической системы тесно связаны проявления эпилепсии, паркинсонизма, абстинентных состояний при зависимостях, невротических и тревожных состояний и многих других психопатологических расстройств. ГАМК-ергическая система принимает участие в формировании эмоционального поведения.

Нейромедиатором в этой системе  является гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК), которая  выявляется примерно в 50% всех нервных окончаний мозга. ГАМК связывается со специфическими, чувствительными к ней рецепторами. Различают два типа ГАМК-рецепторов:  ГАМК-А и ГАМК-В, чувствительные к миорелаксанту  баклофену.  

ГАМК-А-рецепторы - это ионотропные рецепторы, представляющие собой встроенный в мембрану нейрона белковый комплекс, сопряженный с чрезмембранным каналом или порой для проведения внутрь нейрона ионов хлора. При взаимодействии ГАМК-А-рецептора с ГАМК этот чрезмембранный канал становится проходимым для анионов хлора и НСО-. Ионы хлора проходят внутрь нейрона, вызывая гиперполяризацию его мембраны, которая именно поэтому и становится не способной к продуцированию потенциал действия или спайка. ГАМК-А-рецептор имеет участки связывания (сайты) не только с самим медиатором ГАМК, но и с другими физиологически активными соединениями, например, с барбитуратами и с бензодиазепинами. Места специфического связывания бензодиазепинов, т.н. бензодиазепиновые сайты (или БД-рецепторы) были обнаружены в головном мозге человека и животных в 1977 г. и была выявлена корреляция между способностью различных бензодиазепинов связываться с этими сайтами и их фармакологической активностью.

При прикреплении к своему месту связывания бензодиазепины переводят ГАМК-А-Р в состояние, в котором он имеет большее сродство к нейромедиатору ГАМК. Это ведет к увеличению частоты открываний хлорного канала и соответственно продолжительности периода его проходимости для хлора. Чем более ионов хлора пройдет в нейрон, тем больше он гиперполяризуется, и тем менее активным станет. Эффекты бензодиазепинов зависят от концентрации ГАМК, т.к. бензодиазепины не проявляют их в отсутствие ГАМК. Т.е. они проявляют свое усиливающее действие на торможение постсинаптического нейрона только если с ГАМК-А-рецептором одновременно связывается и бензодиазепин, и сама ГАМК. БД, следовательно, являются аллостерическими модуляторами ГАМК-рецепции.   Обнаружен также антагонист бензодиазепиновых рецепторов - имидазодиазепин флумазенил, который устраняет эффекты бензодиазепинов.

Помимо бензодиазепинов и барбитуратов в ГАМК-А-рецепторном комплексе обнаружены специфические сайты связывания с мепробаматом, нейростероидами, небензодиазепиновыми транквилизаторами - фенибутом, стрезамом, грандаксином и некоторыми другими химическими соединениями. Все эти препараты потенцируют действие ГАМК, продлевая время существования хлорного канала в открытом состоянии. Таким образом, механизм транквилизирующего действия всех этих препаратов связывающихся со своими специфическими сайтами на ГАМК-А-рецепторах головного мозга, определяется потенцированием ими тормозного действия ГАМК.

Той целевой областью, где транквилизаторы оказывают свой анксиолитический эффект, является, вероятно, либическая система, главным образом, миндалина, в которой тормозная ГАМК-ергическая нейромедиация играет ключевую роль в модуляции тревожных реакций, как в норме, так и при психопатологии. Именно ГАМК-ергические синапсы, образуемые аксонами интернейронов миндалины являются главными мишенями действия анксиолитических препаратов.

В отличие от анксиолитического, седативно-сомнолентный эффект ГАМК-ергических препаратов обусловлен влиянием на ГАМК-А-р ретикулярной формации ствола головного мозга, противосудорожный - влиянием на ГАМК-А-р гиппокампа, а их миорелаксирующая активность – влиянием на ГАМК-А-Р в спинном мозге, тормозящие полисинаптические спинальные рефлексы.

Транквилизатор грандаксин (тофизопам), являясь модификацией типичной для всех БД-нов молекулы, по-видимому, связывается не с бензодиазепиновым местом связывания, а с другим сайтом, т.к. не имеет целого ряда фармакологических свойств, характерных для БД.  

Мепробамат, в отличие от БД, может оказывать свой эффект на хлорные каналы даже в отсутствии ГАМК, т.е. может прямо активировать ГАМК-А-рецептор. Это же свойство присуще и барбитуратам, если они применяются в высоких концентрациях. Поэтому и мепробамат, и барбитураты более опасны в применении, особенно если употребляются в сочетании с другими веществами, потенцирующими ГАМК-ергические эффекты, например, алкоголем. В отношении возможности прямого действия фенибута на ГАМК-А-рецептор данных в литературе нет.

Стрезам (этифоксин) также повышает ГАМК-А-ергическую трансмиссию посредством аллостерического взаимодействия с ГАМК-А-рецепторным комплексом, связываясь со специфическим для него местом, поэтому при наличии транквилизирующего эффекта, этифоксин по своим фармакологическими свойствам отличается от этих препаратов. Вообще, этот транквилизатор стоит несколько особняком от всех ГАМК-ергических транквилизаторов. Предполагается, что он имеет и другой, специфический именно для него механизм транквилизирующего действия – через активацию синтеза нейроактивного стероида аллопрегнанолона. Аллопрегнанолон сам связывается с ГАМК-А-Р и имеет анксиолитические свойства, т.е. является эндогенным транквилизатором.  

(4) Препараты, действующие на серотонинергическую систему.

 Установлено, что главные ингибиторные  серотониновые рецепторы - 5-HT1A типа играют важную роль  в редуцировании патологических тревожных проявлений у взрослых лиц, и в целом вовлечены в формирование дисфункциональных форм тревоги. Влиянием на эти рецепторы обусловливается противотревожное действие частичных агонистов 5НТ1А рецепторов (буспирона, тандоспирона) и их эффективность при лечении тревожных расстройств.

(5) Препараты с неясным или до конца не уточненным механизмом действия (мебикар, триоксазин, оксилидин, мексидол, афобазол).

Точных данных по механизмам действия этих лекарственных препаратов нет. В отношении мебикара (Адаптол) указывается, что он оказывает действие на ГАМК -, холин -, серотонин - и адренергическую нейромедиаторные системы. Но как именно он на них действует – агонистически или антагонистически и с какими именно видами рецепторов указанных систем он имеет свойство связываться – этих моментов в доступной литературе уточнить не удается. Это же справедливо и в отношении оксилидина  и триоксазина. Но эти два препараты в настоящее время полностью вытеснены БД-ми.

Разработчики Афобазола   указывают, что он является лигандом сигма-1(σ1)-рецепторов, но как это объясняет его анксиолитический эффект не ясно. Сигма-1-р вовлечены во множество физиологических процессов в организме, в том числе, в работу сердечно-сосудистой системы, патогенез шизофрении, депрессии, последствий злоупотребления кокаином и раковых заболевания. Сотни синтетических соединений имеют сродство к этому рецептору, поэтому указание на то, что Афобазол является его лигандом не привносит ничего в понимание действия Афобазола.

А анксиолитическое действие антиоксиданта мексидола объясняют его способностью оказывать мембраностабилизирующее действие, но такое расплывчатое обоснования также абсолютно не проясняет механизма его психотропной активности.