Объем распределения препаратов

У доношенных и недоношенных новорожденных содержание воды в организме гораздо больше, чем у старших детей и взрослых (табл. 10). Водорастворимые препараты у новорожденных и грудных детей имеют больший объем для распределения и, таким образом, зачастую требу­ются более высокие начальные (насыщающие) дозы для достижения в сыворотке крови уровня обусловливающего клинический эффект. Необ­ходимо помнить, что доношенные новорожденные часто требуют более высоких начальных доз (в мг/кг), чем дети старшего возраста и взрос­лые.

Таблица 10 Распределение воды в организме человека

 

Возраст	ОВО (% от МТ)	Внеклеточная жидкость (% от МТ)	Внутриклеточная жидкость (% от МТ)
Недоношенные новорожден­ные, гестационный возраст 32 недели	85-90	50-60	30-35
Доношенные новорожденные
6 мес
1-5 лет
6-14 лет
Взрослые	55-S0		35^0

Примечание: первые 7-10 суток жизни масса тела (МТ) уменьшается на 10% в ос­новном за счет внеклеточной жидкости.

Примерами таких препаратов могут служить дигоксин, теофиллин, большинство антибиотиков и сукцинилхолин. С другой стороны, новоро­жденные более чувствительны к большинству препаратов и клинический эффект развивается уже при более их низких уровнях в плазме. Недо­ношенные новорожденные обладают еще большей чувствительностью к препаратам, чем доношенные и отвечают на более низкие уровни меди­каментов в плазме. Отсюда очевидно, что очень важно титрование пре­паратов новорожденным до развития клинического эффекта.

Соотношение жировой и мышечной тканей

Недоношенные и доношенные новорожденные имеют более низкое содержание жировой и мышечной ткани по отношению к массе тела, чем старшие дети (табл. 11). Поэтому препараты, по своей фармакокинетики перераспределяющиеся в мышечную и жировую ткани, имеют больший период полуэлиминации у новорожденных, так как у них меньше ткани (мышечной и жировой) для перераспределения. При неверно выбранной

дозе может развиться пролонгированный нежелательный эффект (бар­битураты и наркотики могут вызывать пролонгированную седацию и респираторную депрессию). Малая масса мышечной ткани у новорож­денных обусловливает достижение миорелаксации при более низких концентрациях миорелаксантов в плазме.

Таблица 11 Возрастные изменения массы отдельных органов (в % от массы тела)

 

 

Орган		Возраст
плод	новорожденный	взрослые
Скелетная мускулатура
Кожа
Скелет
Сердце	0,6	0,5	0,4
Печень
Почки	0,7	1,0	0,5
Головной мозг

Метаболизм и экскреция

Существуют два основных органа, элиминирующих лекарственные средства - печень и почки. Органы и системы в биотрансформации фармакологических веществ можно расположить в порядке убывания степени их участия: печень, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг.

Печень

Значение печени в биотрансформации препаратов несравненно вы­ше, чем других органов и систем. Большинство ферментативных реак­ций протекающих в печени, необходимых для метаболизма лекарства, заключается в переводе молекулы медикамента из неполярной (жиро­растворимой) формы в полярную (водорастворимую) путем ее окисле­ния (чаще всего), восстановления, деалкилирования и т.д. Главной окисляющей системой ферментов является система изоферментов ци-тохрома Р-450, которая в целом менее активна у детей младшего воз­раста, чем у взрослых. Однако, на основании только этого факта нельзя делать заключение о фармакокинетике всех препаратов, метаболизи-руемых печенью, ибо каждый из них имеет свои особенности. Так, ди-фенин окисляется в печени новорожденного быстрее, чем у взрослого, лидокаин - медленнее, а карбамазепин - с одинаковой скоростью.

Второй этап биотрансформации лекарств - это образование конь-югатов с остатками различных кислот или других соединений. Как пра­вило, парные соединения фармакологически не активны. Сульфатиро-вание осуществляется в полной мере уже к рождению ребенка; метили-

 

3!

рование - к концу первого месяца жизни; конъюгация с глюкуроновой ки­слотой - к концу второго; соединение с глутатионом - в 3 мес. Недоста­точное функционирование одного пути образования парных соединений у детей может компенсироваться другими механизмами.

Важным фактором, влияющим на печеночный метаболизм препара­тов, является печеночный кровоток. У доношенных новорожденных большая часть сердечного выброса направляется в печень, что способ­ствует метаболизму препаратов в данном органе. С возрастом способ­ность печени к метаболизму медикаментов возрастает как за счет со­храняющегося хорошего кровоснабжения органа, так и за счет «созре­вания» метаболических ферментативных систем.

К другим факторам, определяющим печеночный метаболизм ле­карств, относятся фоновые состояния ребенка: инфекция; состояние пи­тания, предшествующее применению медикаментов и т.д. Диазепам и тиопентал натрия имеют у детей младшего возраста большие периоды полураспада по сравнению со взрослыми. Для диазепама это, возмож­но, обусловлено тем, что у взрослых он активно связывается с белками плазмы, а у грудных детей - меньше, и у них медленнее протекает его деградация в печени.

Вообще, период полувыведения препаратов экскретируемых печенью пролонгирован у новорожденных, снижен у 4-10 летних и возрастает у более старших детей и взрослых (табл. 12). Исполь­зование мощных анестетиков может влиять на метаболизм препаратов в печени за счет изменения печеночного кровотока.

Таблица 12 Период полувыведения лекарственных препаратов [9]

 

 

Препарат	Tv2 (в часах)
Новорожденные	Взрослые
Бупивакаин		1,3
Кафеин
Диазепам	25-100	24-56
Индометацин	14-20	2-11
Мепивакаин	8,7	3,2
Меперидин		3-4
Фенитоин		11-29
Теофиллин	24-36	3-9

Работая с новорожденными, надо помнить об их весьма низкой воз­можности метаболизировать консерванты типа бензил-алкоголя (бензи-ловый спирт) и натрия-бензоат. Введение этих консервантов с препара-

тами новорожденным может обусловить появление токсического дейст­вия их на ЦНС - гипотонию, судороги и гипотензию.

Почки

Выведение лекарств почками определяется тремя процессами: фильтрацией, секрецией и реабсорбцией. Чем младше ребенок, тем ху­же его организм справляется с нагрузкой лекарственными веществами.

Низкая эффективность работы почек новорожденного обусловлена незавершенным развитием клубочков, низким перфузионным давлени­ем, неадекватной осмотической нагрузкой. Гломерулярная фильтрация и тубулярные функции налаживаются в течение первых месяцев жизни. Процесс этот ускоряется при искусственном вскармливании младенца (почки работают в условиях большей осмотической нагрузки). Здоровые недоношенные и доношенные дети имеют нормальный почечный кли­ренс препаратов к 3-4 недели жизни. Клубочковая фильтрация и тубу­лярные функции в основном совершенны к 20 недели жизни и полно­стью зрелы к 2-х летнему возрасту. Поэтому, медикаменты удаляемые из организма путем клубочковой фильтрации или клубочковой секреции (антибиотики, дигоксин) у новорожденных имеют более длинный период полувыведения. Особенно осторожно следует назначать выводимые почками препараты при почечной недостаточности.

Процесс формирования экскреции препаратов почками у детей про­ходит 3 фазы развития (подобно почечной экскреции):

1. пролонгированный период полураспада у новорожденных - отра­
жающий незрелость почечных функций;

2. укороченный период полураспада в младшей возрастной группе -
отражающий созревание почечных функций на фоне увеличиваю­
щейся перфузии почек, обеспечивающей экстракцию препаратов из
кровотока;

3. более длительный период полураспада у подростков и взрослых
- снижение почечных функций и ренального кровотока.

Воздействие на ЦНС

Лабораторные исследования показали, что медиана летальной дозы (Ld₅₀) для многих препаратов значительно ниже для новорожденных жи­вотных, чем для взрослых. Чувствительность новорожденных детей к большинству седативных средств, гипнотиков и наркотиков, видимо, от­части обусловлена повышенной проницаемостью и незрелостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для медикаментов. Через ГЭБ (роль этого барьера играют не только клетки эндотелия, но и астро-циты), проходят даже плохо растворимые в липидах вещества. Прони-

 

цаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови.

Незавершенная миелинизация у младенцев способствует более бы­строму проникновению препаратов, особенно жирорастворимых, в ткани мозга. Поэтому, целесообразно тщательно просчитывать и титровать выбранную дозу до наступления клинического эффекта, особенно у де­тей первых 48 недель жизни.

Лекарства с коэффициентом распределения масло/вода менее 0,01 трудно проникают через капилляры головного мозга при однократном их прохождении, в то время как препараты с коэффициентом более 0,1 проникают более чем на 50%. Препараты с коэффициентом распреде­ления более 0,03 подвергаются полному очищению при однократной циркуляции через сосуды головного мозга. Если растворимость в жирах лекарственного препарата достаточно высока, то быстрая диффузия че­рез ГЭБ приводит к скорейшей эквилибрации вещества между кровью и ЦНС.

Скорость «входа» лекарства определяется состоянием кровотока. Поскольку головной мозг младенца получает значительную часть сер­дечного выброса, то не удивительно, что концентрация препарата в го­ловном мозге у них значительно выше, чем у взрослых. Региональные различия архитектоники сосудистого русла ЦНС также влияют на посту­пление лекарственных веществ в головной мозг.

МОНИТОРИНГ ФАРМАКОТЕРАПИИ

После того, как установлены терапевтические показания, выбраны лекарственные средства и режимы введения, начинают мониторинг ле­карственной терапии, следя за проявлением и выраженностью терапев­тических и побочных эффектов. При этом, наиболее предпочтительно прямое определение концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, однако это не всегда доступно. Хотя такой мониторинг позволяет: проще и быстрее установить индивидуальную потребность больного в том или ином препарате; снизить токсичность, поскольку выраженность токсического эффекта прямо зависит от концентрации вещества в плаз­ме крови.

ПОКАЗАНИЯ К МОНИТОРИНГУ

Для оценки целесообразности различных методов мониторинга раз­работан ряд критериев; одни из них касаются свойств самого препарата, другие - условий его применения.

Критерии, относящиеся к самому препарату

1. Проявление и выраженность терапевтического или токсического эф­
фекта должны находиться в количественной зависимости от концен­
трации лекарственного средства в плазме крови.

2. Режим введения должен обеспечивать достижение стабильного те­
рапевтического эффекта, для этого необходимо поддерживать кон­
центрацию лекарства в крови в определенных пределах.

3. Мониторинг концентрации лекарственного средства в плазме крови
необходим когда отсутствуют удобные терапевтические показатели
действия препарата (например протромбиновое время для антикоа­
гулянтов, уровень глюкозы для сахорпонижающих препаратов, отсут­
ствие судорожных приступов при лечении эпилепсии).

4. Проблемы с применением препарата чаще возникают, если терапев­
тическая и токсическая концентрации близки.

5. Необходимо располагать данными о терапевтической концентрации
препарата в плазме и фармакокинетических параметров.

6. Важными предпосылками мониторинга концентрации препарата в
плазме являются различия фармакокинетических параметров у раз­
ных больных, а в некоторых случаях их вариабельность у одного и то­
го же больного.

В таблице 13 перечислены лекарственные средства, применение которых в настоящее время требует мониторинга их концентрации в плазме крови.

Критерии, относящиеся к условиям, при которых применяется

Препарат

Рутинный мониторинг концентрации препарата в плазме требуется не всегда, он необходим в случаях низкой эффективности терапии, свя­занной с теми или иными состояниями пациента: «при заболеваниях ЖКТ или у лиц перенесших резекцию желудка при

пероральном назначении препаратов с низкой биодоступностью;

■ при заболеваниях печени и почек;

■ при заболеваниях щитовидной железы;

■ при заболеваниях сердечно-сосудистой системы;

• при одновременном назначении нескольких лекарственных средств, особенно если известно, что они вступают в фармакокинетическое взаимодействие;

■ при подозрении, что пациент не соблюдает предписанного режима

терапии.

 

 

Таблица 13

Лекарственные средства требующие мониторинга концентрации в плазме крови [6]

 

Препарат	Концентрация, при которой обычно достигается оптимальный терапевтический эффект, мг/л
Амикацин	12-251 Менее 102
Гентамицин	4-121 Менее 22
Дигитоксин	0,01-0,033
Дигоксин	0,0006-0,0023
Литий	0,7-2,0 (мэкв/л)4
Прокаинамид5	4-8
Теофиллин	10-20
Тобрамицин	4-121 Менее 22
Хинидин	1-4
Фенитоин	7-20
Фенобарбитал6	10-30
1 - концентрация через 30 мин после 30 минутной инфузии 2 - концентрация непосредственно перед очередным введением 3 - концентрацию часто выражают в нг/мл; дигитоксин 10-30, а дигоксин 0,6-2,0 нг/мл 4 - наиболее часто используемая единица измерения 5 - концентрация активного метаболита, N-ацетилпрокаинамида, также подлежит мониторингу 6 - если используется в качестве противосудорожного средства

Факторы, влияющие на скорость поступления или элиминации ле­карственного средства представлены в таблице 14.