Элиминация лекарственных средств

Элиминация - процесс удаления медикаментозного препарата из организма, состоящий из метаболических преобразований и экскреции. Преобладание одного из данных компонентов зависит от химических свойств лекарства. Часть препаратов выделяется в неизме­ненном виде, часть подвергается метаболизму до промежуточных про­дуктов, которые затем выделяются из организма.

Метаболизм или биотрансформация - это комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых молекулы из неполярной жирорастворимой формы переводятся в полярные водорастворимые вещества (метаболиты), ко­торые легче выводятся из организма.

Рассматривая данный вопрос необходимо учитывать: 1) образующие при метаболизме препарата промежуточные продукты могут обладать фармакологической активностью (табл. 6); 2) метаболиты могут вызы­вать токсический эффект; 3) торможение метаболизма лекарственного препарата может продлить его действие; 4) интенсификация метабо­лизма лекарства - укорачивает длительность его действия. В большин­стве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения.

Метаболизм медикаментозных препаратов происходит главным образом в печени, хотя может протекать в легких, кишечнике, крови и практически во всех тканях и клетках. Метаболические реакции бывают двух видов: несинтетические (функционализация) и синтетические (со­пряжение или конъюгация) (табл. 7).

Основные ферментативные реакции биотрансформации лекаре m протекают в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Как правило метаболические превращения осуществляются в 2 фазы. В первой фа зе происходят окислительно-восстановительные реакции, катализирую мые ферментными системами эндоплазматического ретикулума. В ре-зультате этих реакций лекарственное вещество утрачивает свои перво-начальные фармакодинамические свойства (инактивация или детокси-кация) или приобретает новые (модификация). Во второй фазе имеют место реакции синтеза или коньюгации в результате которых подверг-

шееся изменениям в I фазе вещество связывается с различными ради­калами, образуя растворимую форму, удаляемую из организма.

Таблица 6

Биотрансформация лекарственных препаратов с образованием активных метаболитов [по 3,6]

 

Исходное вещество	Активный метаболит
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая кислота	Салициловая кислота
Бутадион	Оксифенбутазон
Диазепам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
Кодеин	Морфин -> морфин-6-глюкуронид
Кортизон	Гидрокортизон
Панкурониум	3-гидрокси-панкурониум
Преднизон	Преднизолон
Новокаинамид	N-ацетилновокаинамид
Пропранолол	N-оксипропранолол
Спиронолоктон	Канренон
Фенацетин	Ацетаминофен
Хлодиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид

Функционализация заключается в преобразовании специфических химических групп с помощью окисления, восстановления или гидролиза Основная нагрузка при этом падает на микросомальную ферментную систему. Микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум и связываются с одним из цитохромов Р446-Р455 (часто называют по первому обнаруженному ферменту этой системы - Р₄₅о)- Цитохромы являются первичными компонентами окис­лительной ферментной системы. Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при обяза­тельном участии НАДФ и молекулярного кислорода.

Конъюгация подразумевает соединение препарата или его главного метаболита с эндогенными соединениями: уксусная, глициновая, серни­стая или глюкуроновая кислоты, сульфаты и метальные группы. Наибо­лее важные реакции: метилирование - донором метила служит метио-мин (метилирование катехоламинов); ацетилирование (сульфанилами­ды); образование производных глкжуроновой кислоты (морфин, стеро­идные гормоны); соединение с глицином, глутамином и т.д. Все виды коньюгации, исключая глюкуроновую, катализируются немикросомаль-ными ферментами.

 

Таблица 7 Типы метаболических реакций лекарственных средств

 

Тип реакции	Лекарственное средство
/. Несинтетические реакции (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума или немикросомальными ферментами)
Окисление	Тиопентал, феноборбитал, метогексетал, барбитуровая кислота, морфин, кодеин, меперидин, фентанил, пентазо-цин, кетамин, бутадион, салициловая кислота, фенацетин, аминазин, лидокаин, изадрин, атропин, гистамин, галотан, энфлюран
Восстановление	Нитразепам, левомицетин, преднизолон, хлоралгидрат, этанол, стрептоцид, полициклические углеводороды
Гидролиз	Ацетилсалициловая кислота, норадреналин, кокаин, ново-каинамид, лидокаин, фентанил
//. Синтетические реакции
Коньюгация с глюкуро-новой кислотой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды
Коньюгация с сульфа­тами	Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид
Коньюгация с аминокислотами
глицином	салициловая кислота, никотиновая кислота
глутатионом	изоникотиновая кислота
глутамином	парацетамол
Ацетилирование	Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, никотиновая кислота, тиоурацил

Вторая составляющая элиминации - экскреция, происходит через почки, легкие, кишечник. Лекарственные препараты могут выделяться в неизмененном виде или в виде метаболитов. Поскольку элиминацию можно рассматривать как очищение - то ее количественной характери­стикой служит клиренс плазмы. Клиренс (общий, системный или плаз­менный - Cl_t) - условный объем плазмы крови, который полностью очи­щается от лекарственного средства за единицу времени (л/час или мл/мин).

Выделяют почечный клиренс (С1_Г) - скорость выделения лекарст­венного препарата с мочой:

С1_Г = С_и V / С_р

где С_и - концентрация вещества в моче; С_р - в плазме (мкг/мл или нг/мл), а V-скорость мочеотделения (мл/мин). Выделение медикамента с мочой определяется тремя факторами: гломерулярной фильтрацией тубулярной реабсорбцией и тубулярной секрецией.

Лекарственные вещества с небольшими размерами молекул и хоро­шо растворяющиеся в воде подвергаются фильтрации в почках и выво­дятся из организма с мочой в неизмененном виде. Скорость их выведе­ния зависит от рН мочи.

Вещества, ионизирующиеся в канальцевой жидкости, выводятся с мочой, так как не способна к обратному всасыванию через мембраны клеток канальцев. Неионизированные молекулы вещества могут реаб-сорбироваться, что увеличивает их период полувыведения. Следова­тельно, щелочные вещества быстрее выводятся с мочой, тогда как кис­лые сохраняют в ней неионизированную форму и реабсорбируются. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выде­ление лекарственных препаратов нарушается, что приводит к увеличе­нию их концентрации в крови (табл. 8).

Таблица 8 Препараты с выраженной почечной экскрецией [9]

 

Аминогликозиды	Неостигмин
Атенолол	Панкуроний
Цефалоспорины	Пенициллины
Циметидин	Пипекуроний
Дигоксин	Прокаинамид
Тубарин	Векуроний

Выделяют печеночный клиренс - объем крови, протекающий через печень за единицу времени, из которого полностью удаляется лекарст­венное средство. Он зависит от печеночного кровотока, метаболической активности печени и функциональной способности соответствующих ферментов. Из печени лекарственные вещества в виде метаболитов или з неизмененном виде пассивно, или с помощью активных транспортных систем поступают в желчь и далее выделяются с калом. Под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта или бактериальной микрофло­ры они могут превращаться в другие соединения, которые реабсорби­руются и вновь доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений.

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Подавляющее большинство лекарственных препаратов оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, при этом не возникает новый тип деятельности клеток, а лишь изменяется скорость протекания различных естественных процес­сов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приво-

 

дит к снижению или усилению соответствующих функций тканей и/или систем организма. Лекарственные средства могут действовать на спе­цифические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаи­модействовать с веществами клеток.

Действие на специфические рецепторы. Рецептор - это клеточная компонента макромолекулярной структуры, избира­тельно чувствительная к определенным химическим соединени­ям и прямо вовлекаемая в начальное действие лекарства. Выде­ляют два основных типа рецепторов: 1 тип - мембранные рецепторы, действующие при участии вторичных передатчиков (мессенджеров); 2 тип - внутриклеточные рецепторы, которые изменяют экспрессию генов, влияя на конфигурацию структурных белков, регулирующих транскрип­цию ДНК.

Большинство рецепторов лекарственных веществ представляют со­бой регуляторные белки. Взаимодействие химических веществ (эндо­генные соединения, лекарственные препараты) с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организ­ме, которые проявляются тем или иным клиническим эффектом. Стиму­ляция рецептора приводит к активации и высвобождению вторичных пе­редатчиков, которые запускают каскад реакций в клетке, завершающий­ся специфической клеточной реакцией (сокращением гладкой мышцы, увеличением частоты сердечных сокращений и т.д.).

Рецепторы определяют количественные связи между дозой или кон­центрацией лекарства и фармакологическими эффектами. Общее коли­чество рецепторов часто лимитирует максимальный эффект, который может вызвать препарат. Рецепторы ответственны за избиратель­ность действия лекарства. Размер, форма и электрический заряд мо­лекулы лекарства определяют, будет ли она связываться с определен­ным рецептором среди огромного числа химически разнородных мест связывания, имеющихся в клетке. Это называют эффектом «ключ-за­мок».

Основные факторы которые могут ограничивать максимальный эф­фект лекарственного вещества: а количество и сродство рецепторов в данной ткани; □ количество и сродство рецепторов, опосредующих побочные эффек­ты вещества;

а способность вещества достигать места своего действия («мишени»); о максимальная способность ткани-мишени реагировать на данное ве­щество;

а эндогенные факторы или другие вещества, конкурирующие за м

еста связывания.

Агонисты - лекарства, которые, соединяясь с рецепторами, II вают их возбуждение или повышение функциональной активности, обу славливая, тем самым, фармакодинамическое действие. Такие лекарст-

ва взаимодействуют с рецепторами обратимо и окончательный эффект пропорционален количеству занятых рецепторов. С ростом концентра-ции агониста максимальный эффект (С_тах) достигается по мере насы­щения рецептора. Рецептор активируется только находясь в комплексе с агонистом (лигандом).

Чем больше молекул лекарственного вещества (до определенного уровня) окружает рецептор, тем дольше он остается в активном состоя­нии. Однако постоянная стимуляция рецепторов может привести к их дессенсибилизации - уменьшению числа доступных мест связывания агониста. Подобное развитие привыкания может потребовать изменения интервалов между введениями лекарственных веществ.

В зависимости от максимальной фармакологической ответной реак­ции, когда оккупированы все рецепторы, агонисты могут быть разделены на два класса. Полные агонисты при связывании с рецепторами вы­зывают максимально возможный ответ. Парциальные (неполные) аго­нисты вызывают меньшею реакцию, так как сами слабея активируют рецептор, но одновременно блокируют присоединение полного агони­ста. Парциальные агонисты могут занимать все рецепторы при концен­трациях, которые не способны вызвать максимальный ответ по сравне­нию с ответом на введение полных агонистов. Необходимо отметить, что точный молекулярный механизм, объясняющий неполный макси­мальный ответ на парциальные агонисты, неизвестен.

Помимо этого выделяют непрямые агонисты - это вещества, ко­торые способны увеличивать уровень эндогенного агониста (сами по се­бе с рецептором не взаимодействуют). Непрямые агонисты (ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы моноаминоксидазы) обычно тормозят распад эндогенных агонистов или ускоряют их высвобождение (как, на­пример, амфетамин). В результате увеличивается концентрация эндо­генного (прямого) агониста.

На уровне рецепторов реализуется действие фармакологических ан­тагонистов. Антагонисты (блокаторы) - лекарства, которые связывают ся с рецепторами, но не активируют их и тем самым тормозят действие агониста. Эффект типичных антагонистов в клетке или организме боль ного полностью зависит от их способности предупреждать связывание

 

рецепторов с молекулами агониста, что приводит к блокаде биологиче­ского ответа.

Антагонисты разделяют на два класса в зависимости от того, обра­тимо или необратимо они конкурируют с агонистом за оккупацию рецеп­торов. При увеличении концентрации конкурентного антагониста прогрессивно подавляется реакция агониста, вплоть до полного ее инги-бирования. Напротив, повышая концентрацию агониста, можно полно­стью преодолеть эффект конкурентного антагониста. Это имеет важное клиническое значение:

а степень угнетения, вызванная конкурентным антагонистом, зависит от его концентрации; таким образом, выраженность и продолжитель­ность действия зависит от его концентрации в плазме и на них будет существенно влиять скорость метаболического клиренса и/или экс­креции;

з причиной вариабельности клинической реакции на конкурентный ан­тагонист может быть концентрация агониста, конкурирующего за ре­цептор.

Неконкурентные антагонисты связываются с рецепторами не­обратимо или почти необратимо. Сродство антагониста к рецептору может быть столь сильным, что практически рецептор становится не­доступным для связывания с агонистом. При оккупации существенного количества рецепторов таким антагонистом число свободных рецепто­ров может быть так мало, что высокие концентрации агониста не смогут преодолеть антагонизма и максимальная ответная реакция на агонист будет недостижима. Однако если имеется избыточное количество ре­цепторов, при воздействии неконкурентного антагониста в малых дозах, может остаться достаточное количество незанятых рецепторов, что по­зволяет достичь максимального ответа на агонист, хотя для этого могут потребоваться более высокие дозы агониста.

Вторичные рецепторы - белки плазмы и клеточные белки, фер­менты, участвующие в биотрансформации и транспорте лекарства, ко­торые связываются с лекарствами, но не вызывают фармакологического действия. Их еще называют «молчаливыми» рецепторами.

Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные вещества повышают или угнетают активность специфических фермен­тов. Так, ингибиторы моноаминооксидазы (ипразид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Неостигмин снижает активность холинэстеразы, разрушающей

ацетилхолин, что проявляется эффектами возбуждения парасимпатиче­ской нервной системы.

Физико-химическое действие на мембраны клеток с изменением потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потен­циал. Подобным образом действуют антиаритмические, противосудо-рожные препараты и некоторые средства для общей анестезии.

Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства мо­гут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения антидотов при отравлениях. Например, эти-лендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свин­ца.

Подводя итог вышесказанному, необходимо отметить, что практиче­ски нет лекарственных препаратов, оказывающих избирательное дейст­вие только на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет свой спектр действия и может вызывать ряд желательных и нежелательный (побочных) реакций. При этом, чем выше избирательность действия лекарственного средства, тем оно лучше. Избирательность действия лекарственного препарата зависит и от его дозы, чем выше доза, тем менее избирательным стано­вится его действие.

Активность вещества определяется его дозой (концентрацией), ко­торая необходима для получения конкретного эффекта. Чем выше доза вызывающая данный эффект, тем менее активно вещество. Эффек­тивность - означает максимальный эффект, который может быть дос­тигнут с помощью данного вещества.

На активность лекарственного вещества влияет величина рН среды (изменяя соотношение ионизированной и неионизированной формы); рН желудка (при его повышении уменьшается интенсивность всасывания кислых веществ); метаболизм веществ (образование активных метабо­литов может увеличивать активность).

Ударная доза - количество лекарственного вещества, которое вво­дят вначале лечения для быстрого создания в плазме его концентрации, близкой к терапевтическому уровню. При использовании обычного ре­жима терапевтический уровень достигается постепенно. Время необхо­димое для достижения терапевтического уровня зависит от свойств ле­карственного вещества и скорости его клиренса; в период насыщения терапевтический эффект снижен.

 

Поддерживающая доза - оптимальная доза вещества, которую следует вводить (после достижения терапевтической концентрации) с учетом его клиренса в единицу времени; соответствует его клиренсу за это время. Рассчитывается исходя из периода полувыведения и скоро­сти клиренса лекарственного вещества с условием сохранения постоян­ной терапевтической концентрации.

От дозы препарата зависит не только его эффективность лечения, но и безопасность больного. При использовании сильнодействующих пре­паратов, даже небольшая передозировка может привести к тяжелым по­следствиям. С другой стороны, необходимо учитывать и индивидуаль­ную чувствительность к лекарственному препарату, которая зависит от возраста, пола, массы тела, скорости метаболических реакций, состоя­ния кровообращения, функции печени и почек, пути введения и одно­временного применения других препаратов.

Терапевтический индекс - указывает на границы безопасности, а именно на отношение не желаемого эффекта к желаемому:

ТИ = ЛД₅₀ / ЭД₅₀ (в эксперименте) или ТИ = ТЭ₅₀ / ЭД₅₀ где: ТИ - терапевтический индекс, ЛД₅₀ (LD₅₀) - доза вещества вызы­вающая гибель половины животных или медиана летальной дозы; ТЭ₅₀-медиана токсического эффекта или средняя токсическая доза - доза не­обходимая для получения токсического эффекта у 50% пациентов; ЭД₅о - медиана эффективной дозы или средняя эффективная доза - доза, после введения которой у 50% испытуемых наблюдается заданный эф­фект. Помимо этого выделяют ЭК₅о (ЕС₅о) - концентрация лекарственно­го вещества в плазме, при которой его эффект составляет 50% макси­мально для него возможного.

Высокая величина ТИ свидетельствует о широких границах безопас­ности лекарственного вещества (даже при использовании неадекватных доз). Чем выше ТИ, тем безопаснее вещество и тем труднее его передо­зировать.

Терапевтический уровень концентрации вещества - минималь­ная концентрация вещества в плазме, необходимая для обеспечения терапевтического эффекта, измеряется в мг% (мг/100 мл); зависит как от свойств самого вещества, так и от состояния пациента.

Терапевтический диапазон (терапевтическая широта) - диапазон концентраций лекарственного средства в плазме крови, при котором обеспечивается оптимальная эффективность терапии, т.е. интервал между минимально действующей и максимально допустимой дозой. В зависимости от состояния пациента эффективными могут оказаться бо-

лее высокие или более низкие дозы препарата. Минимальный уровень вещества в плазме, обеспечивающий необходимый терапевтический эффект, является нижней границей терапевтического диапазона, а мак­симальная его концентрация - уровень, при котором возникают токсиче­ские эффекты.

Токсические эффекты могут быть опосредованы:

■ через те же рецепторно-эффекторные механизмы, что и терапевти­
ческие эффекты и являться прямым продолжением фармакологиче­
ского терапевтического эффекта;

■ могут опосредоваться идентичными рецепторами, но различными
тканями или различными эффекторными путями;

■ могут опосредоваться различными типами рецепторов.

Гиперреактивность - обычная реакция больного при необычайно низкой дозе лекарства. Гиперчувствительность - повышенная реакция в ответ на обычную дозу лекарства. Гипореактивность - обычный эф­фект лекарства при очень больших дозах. Толерантность - гипореак­тивность, связанная с предшествующим приемом лекарства; может быть связано с увеличением скорости биотрансформации и/или выделения, со снижением чувствительности рецепторов; требует увеличения дозы или замены препарата. Тахифилаксия - очень быстро развивающаяся толерантность, после назначения больному нескольких доз лекарства. Идиосинкразия - необычайный эффект лекарства, качественно отли­чающийся от обычной реакции большинства больных и не связанный с лекарственной аллергией. Сенсибилизация - усиление действия ле­карственного вещества (особенно белковой природы) при повторном применении в результате повышения к нему чувствительности организ­ма.

Кумуляция - накопление лекарственного вещества в организме при его длительном применении; характерна для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма и приводят к увеличению эффекта (сердечные гликозиды). Практически это означает, что интервалы между дозами короче, чем четыре периода полувыведе­ния, что и вызывает накопление лекарства. Кумуляция обратно пропор­циональна части (фракции) дозы, выведенной за каждый интервал меж­ду приемами препарата (выведенная фракция).