Состав сооружений: решетки и песколовки: Решетки – это первое устройство в схеме очистных сооружений. Они представляют...
Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни...
Топ:
Проблема типологии научных революций: Глобальные научные революции и типы научной рациональности...
Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов...
Интересное:
Национальное богатство страны и его составляющие: для оценки элементов национального богатства используются...
Отражение на счетах бухгалтерского учета процесса приобретения: Процесс заготовления представляет систему экономических событий, включающих приобретение организацией у поставщиков сырья...
Что нужно делать при лейкемии: Прежде всего, необходимо выяснить, не страдаете ли вы каким-либо душевным недугом...
Дисциплины:
 2017-11-17 |
 94 |
из
5.00
|
Заказать работу |
|
|
|
|
а относительно медленное развитие терапевтического действия;
□ выраженные индивидуальные различия в скорости и полноте всасы
вания;
□ влияние пищи и других лекарств на всасывание на скорость и полноту
всасывания;
□ невозможность применения препаратов плохо абсорбирующихся сли
зистой оболочкой или разрушающихся в просвете желудка и кишеч
ника (инсулин, окситоцин и др.);
а разрушение при прохождении через печень (гормоны);
а раздражающее действие на слизистую ЖКТ;
а невозможно использование при рвоте, диареи, отсутствии сознания.
Применение под язык (сублингвально) - целесообразный метод введения в случае, если препарат является жирорастворимым и относительно легко проникает через слизистую оболочку рта. Особенно часто данным путем применяют нитроглицерин, нифедипин, клофелин. Препараты не подвергаются воздействию желудочного сока и попадают в системный кровоток по венам пищевода, минуя печень. В неотложных
ситуациях данный путь введения можно использовать при наличии нор-моволемии и стабильной гемодинамики.
Введение в прямую кишку (ректально) - прямая кишка имеет густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов, поэтому, с поверхности ее слизистой происходит хорошее всасывание, особенно неионизиро-ванных жирорастворимых препаратов. Преимущества: • позволяет избежать раздражения слизистой желудка;
■ позволяет снизить «эффект первого прохождения»;
■ можно использовать данный путь при тошноте, рвоте, непроходимо
сти или спазме пищевода, отсутствии сознания;
■ достаточно прост и безболезненен, что особенно важно у детей.
Недостаток - выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания препаратов и психологические затруднения. У детей отмечаются более низкие показатели биоусвояемости, чем при введении через рот.
|
|
Парентеральный путь введения - лекарственные средства не вводятся в желудочно-кишечный тракт. К парентеральным способам относятся инъекции, ингаляции, электрофорез.
Внутривенный путь введения обеспечивает быстрое наступление и точное дозирование препарата; возможность поступления веществ, не всасывающихся из желудочно-кишечного тракта. Необходимо помнить, что ряд лекарственных средств требует медленного введения (сердечные гликозиды, барбитураты и др.), для большинства препаратов это 1-2 минуты. В ряде случаев, особенно в педиатрической практике, препараты оптимально использовать не путем болюсного введения, а в виде постоянной инфузии или капельно. При применении малых доз, особенно у детей с низкой массой тела, необходимы точный расчет и учет величины «мертвого» объема шприца, в связи с этим лучше использовать разведенные растворы препаратов.
Наиболее часто используемый путь в условиях интенсивной терапии, на фоне нарушений гемодинамики и микроциркуляции. При этом необходимо учитывать, что при болюсном введении существенное влияние на плазменную концентрацию препарата оказывают лишь два фактора: скорость введения препарата и сердечный выброс. Следовательно, у тяжелых больных, при гиповолемических состояниях - внутривенные введения должно осуществляться с меньшей скоростью. При постоянной инфузии единственным фактором влияющим на время достижения стабильной концентрации является период полувыведения (Туг), те максимальная концентрация достигается приблизительно после 4-5-
кратного периода полувыведения. Метод постоянной инфузии наиболее пригоден для препаратов с коротким периодом полувыведения (адреналин, допамин, альфентанил, мидазолам). При всех видах внутривенного введения высок риск инфекционных осложнений, возможно образование венозного тромба.
|
|
Внутримышечное введение обеспечивает относительно быстрое наступление эффекта (в среднем 15-30 мин); дает возможность создания депо препарата и помогает избежать проблем связанных с высокой первоначальной концентрацией препарата в плазме после его быстрого внутривенного введения. Имеется ограничение вводимого объема (у взрослых не более 10 мл). К отрицательным сторонам внутримышечного введения относятся:
■ местная болевая реакция и возможность появления абсцесса;
■ возможность повреждения нервной ткани и непреднамеренное внут
ривенное введение;
■ не эффективность у больных с выраженной артериальной гипотензи-
ей и состояниях сопровождающихся централизацией кровообраще
ния;
• частое и активное неприятие инъекций, особенно детьми.
Подкожное введение - всасывание лекарственного препарата и проявление терапевтического эффекта происходит медленнее, чем при внутримышечном введении, однако, действие сохраняется более длительно. Абсорбция очень чувствительна к изменениям кожной перфузии, а также возможно раздражение прилежащих тканей. На фоне нарушений гемодинамики данный путь не эффективен, поэтому в анестезиологии и интенсивной терапии используется редко.
Ингаляционный путь введения обеспечивает быстрое всасывание, оказывает местное и системное действие. При использовании отмечается быстрое наступление эффекта и быстрое его прекращение при отмене ингаляции (галотан, энфлюран, изофлюран). При вдыхании аэрозоля достигается высокая концентрация вещества в бронхах (например р-адреномиметика) при минимальном системном эффекте.
Реже используются другие пути введения препаратов. Так к внут-риартериальному введению прибегают при заболеваниях некоторых органов (печень, конечности), при этом высокая концентрация лекарственного препарата создается только в соответствующем органе, а системное воздействие - минимальное. Интратекальное введение - когда лекарственное вещество вводят в субарахноидальное пространство (местные анестетики при спинномозговой анестезии). Интраоссальное
(внутрикостное) введение обычно используется в экстремальных ситуациях, когда имеются проблемы с внутривенным путем введения. Местное применение - нанесение лекарственных средств на кожу или слизистые оболочки для получения локального эффекта, правда, при этом могут отмечаться минимальные системные эффекты. Электрофорез - метод основан на использовании гальванического тока для переноса лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоко расположенные ткани. В анестезиологической практике особое внимание необходимо обратить на инъекционные пути введения.
|
|
Рассмотрим основные понятия фармакокинетики.
Абсолютная биодоступность (биоусвояемость - f) доля введенной внутрь дозы вещества (в %), которая поступает в системный кровоток после внесосудистого введения в активной форме. При внутривенном введении биодоступность равна 100%, при других путях введения (даже при внутримышечном) она никогда не достигает 100%. (табл. 2.1.). Общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигает системного кровотока в неизмененном виде и в вид метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма или «эффекта первичного прохождения».
Таблица 2.1. Пути введения, их общая характеристика и биодоступность [3]
| Путь введения | Биодоступность | Характеристика |
| Внутривенный | 100% | Наиболее быстрое начало действия |
| Внутримышечный | <100% | Можно вводить большие объемы; инъекции могут быть болезненны |
| Подкожный | < 100% | Объемы введения меньше, чем при внутримышечном; инъекции могут быть болезненны |
| Пероральный | < 100% | Наиболее удобен, может быть выражен! «эффект первого прохождения» |
| Ректальный | < 100% | Меньший «эффект первого прохождения», чем при введении через рот |
| ! Ингаляционный | < 100% | Часто очень быстрое начало действия |
| Трансдермаль-ный | < 100% | Обычно очень медленная абсорбция; используется в связи с отсутствием «эффекта первого прохождения»; большая продолжительность действия |
Метаболизм лекарственных веществ до попадания в системный кровоток, при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень, называется «эффектом первого прохождения». Степень метаболизма препаратов при первичном прохождении через пе-
|
|
| чивая их активность или количество - это называется индунцшт ментов метаболизма (карбамазепин, фенитоин, этанол) |
чень определяется скоростью тока крови в печени; метаболической емкостью ферментов для данного вещества; скоростью метаболических реакций и абсорбции (табл. 2.2.). Некоторые вещества за время первого прохождения через печеночный барьер могут полностью инактивиро-ваться (катехоламины), другие более чем на половину. Так, например, при приеме внутрь нифедипина (блокатор кальциевых каналов) из ЖКТ всасывается около 90% принятой дозы, а системного кровотока достигает только 65-70%; верапамил в кишечнике всасывается почти полностью, однако после первичного метаболизма в кровоток поступает только 20-35%.
Таблица 2.2
Лекарственные вещества обладающие выраженным «эффек том первого прохождения» [1]
| Альдостерон | Лабетол | Пентазоцин |
| Ацетилсалициловая кислота | Лидокаин | Пропранолол |
| Верапамил | Метопролол | Резерпин |
| Гидралазин | Морфин | Фенацитин |
| Изопротеренол | Метилтестостерон | Фторурацил |
| Кортизон | Окспренолол | Этмозин |
Скорость абсорбции - зависит от ряда факторов: пути введения, состояния центрального и регионарного кровообращения. Так, после приема внутрь концентрация лекарства повышается медленно, достигает пика, а затем постепенно снижается. При подкожном или внутримышечном введении пик концентрации достигается быстрее и он значительно выше (зависит от вазоконстрикции и кровотока), но продолжительность эффекта меньше. После внутривенного введения эффект наступает быстро, он более выражен, но его продолжительность меньше, чем при любом другом пути введения (рис. 1).
Ингаляционный путь введения характеризуется быстрой абсорбцией через легкие, что обусловлено большой поверхностью всасывания и интенсивным кровотоком. Эффективность ингаляционного пути почти такая же, как и внутривенного.
Кишечно-печеночная циркуляция (печеночная рециркуляция) -предполагает повторное всасывание лекарственного вещества или его активного метаболита после их выделения в кишечник. Так как желчь, выделяемая при пищеварении реабсорбируется, то и содержащие в ней лекарственные вещества или активные метаболиты также подвергаются повторному всасыванию. Это увеличивает продолжительность действия вещества. Необходимо также отметить, что некоторые лекарственные вещества могут влиять на ферменты собственного метаболизма, увели-
t(мин)
Рис. 1. Динамика концентрации лекарственного вещества при внутривенном (•), внутримышечном (б) и пероральном введении (в).
Введение индуцирующих препаратов вызывает стимуляцию не толь ко их собственного метаболизма, но и метаболизма других веществ, являющихся субстратами микросомальных ферментов. Так, противотубер. кулезный препарат рифампицин является мощным - индуктором фер ментов цитохрома Р450. Его введение непосредственно после анестезии галотаном влечет за собой практически фатальное поражение печени, вследствие индукции окислительного метаболизма галотана и образо. вания галогенида трифторацетила. Карбамазепин и фенитоин повыша ют биотрансфармацию пероральных бензодиазепинов.
|
|
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Распределение препарата между различными секторами организма начинается с момента его поступления в системный кровоток. На нею влияют:
■ скорость кровотока и степень кровоснабжения органов и тканей;
■ степень связывания препарата с белками крови и депонирование его
в жировых или других депо;
■ растворимость в липидах; '
«скорость метаболизма и распада;
■ выделение из организма (почками, печенью, легкими, с калом)
Препараты с кислой и основной реакцией находятся в плазме п И0 низированной и неионизированной формах, это соотношение мм I рН и определяется уравнением Хендерсона-Хассельбаха
ионизированная часть вещества
рКа (вещества) = рН - |Од------------------------------------------------
неионизированная часть вещества
Это уравнение позволяет оценить степень ионизации лекарственного вещества при данном рН и предсказать вероятность его проникновения через клеточные мембраны (так при рН 7,4 тиопентал-натрия ионизирован на 30%, а диазепам на 0,01%). Только неионизированная форма препарата способна проникать через липидные мембраны клеток или растворяться в жировых соединениях, поэтому именно ее считают активной диффундирующей фракцией.
Необходимо отметить, что равновесие между ионизированной и не-ионизированной формами восстанавливается очень быстро. Проникновение в клетки зависит от растворимости в жирах. Фентанил хорошо растворяясь в жировых субстанциях, свободно проникает в клетки, а плохо растворимый в жирах панкуроний - не проникает.
Большинство лекарственных веществ - слабые основания, т.е. в щелочной среде находятся в нейтральном состоянии. В кислой среде (ацидоз) такая нейтральная молекула приобретает протон [Н+], превращаясь в заряженную (ионизированную, протонированную) форму, которая не может проникать через клеточные мембраны. Следовательно, слабые основания могут попадать в клетки только из щелочной среды.
Развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируют в таких условиях (в щелочной среде они отдают протон, образуя анион и катион, т.е. ионизируются). Повышение уровня мочевины или остаточного азота, с одной стороны, увеличивает проницаемость гистогематических барьеров у детей и взрослых; с другой стороны, снижает связывание многих лекарств с белками плазмы.
Связывание с белками. Лекарственные вещества поступая в кровь связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами, в меньшей степени с кислыми a-t-тикопротеидами (табл. 3) и липопротеи-нами. Кислые препараты обычно лучше связываются с альбумином, а основные с одним из двух других типов белков или с обоими вместе. Связывание носит динамичный обратимый характер. Связывание и диссоциация происходят постоянно и очень быстро. Свободная и связанная части лекарственного средства находятся в состоянии динамического равновесия.
Таблица 3 Препараты связывающиеся с а-гликопротеидами [3]
| Алфентанил | Меперидин |
| Бупивакаин | Пропранолол |
| Фентанил | Суфентанил |
| Лидокаин | Верапамил |
Связанная с белком форма не способна диффундировать в ткани и, следовательно, оказывать фармакологический эффект.
Это возможно только после диссоциации в свободную форму. Проникновение препарата через мембрану почти всегда пропорционально концентрации свободной формы. Поэтому лидокаин (30% свободной формы) легче проникает через мембрану, чем диазепам (3% свободной формы). Клиническое значение имеют случаи, когда с белками плазмы крови связывается более 90% лекарственного вещества (табл. 4).
Таблица 4
Лекарственные средства активно связывающиеся с белками крови (более чем на 90%)
Аминазин - 95% Амитриптилин - 96% Анаприлин - 93% Бутадион - 98% Галоперидол - 92% Диазепам - 96-98%
| Дигитоксин - 90% Димедрол - 98% Дифенин - 90% Индометацин - 90% Клиндамицин - 94% Тиопентал - 92% |
Степень связывания также влияет на скорость метаболизма препарата и/или его элиминацию. Связывание тубокурарина с белками плазмы замедляет его распределение во внеклеточной жидкости и замедляет экскрецию с мочой и желчью. Нарушение связывания лекарственных веществ отмечается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови (некоторые заболевания печени и почек). Даже снижение уровня альбумина в крови до 30 г/л (норма 33-55 г/л) может привести к существенному повышению уровня свободной фракции некоторых препаратов (диазепам, фенитоин).
После того как свободная форма лекарственного вещества покидает кровоток, в крови остается связанная с белками форма, она служит своеобразным депо, из которого освобождается дополнительное количество лекарства по мере его элиминации в результате метаболизма, распределения и экскреции. Для связывания характерно насыщение.
При одновременном введении двух веществ с высоким сродством к белкам плазмы крови между этими веществами возникает конкуренция за места связывания на белке. Поскольку число таких мест ограничено, вещество, обладающее к ним наибольшим сродством, займет большее количество мест. Это приведет к увеличению содержания свободной формы второго вещества в плазме, что может привести к усилению его
эффектов, в том числе и токсических. Однако, если одновременно с повышением уровня свободного вещества в плазме пропорционально ускоряется его клиренс, то токсическое действие этого вещества не возникает. Но если оба этих вещества имеют длительный период полувыведения, то ускоренный клиренс не компенсирует возрастание уровня свободной фракции в плазме и может проявляться его потенциальная токсичность.
В ходе начального распределения насыщаются хорошо васкуляри-зированные ткани. Когда концентрация препарата в плазме значительно снижается, некоторое его количество покидает эти ткани и поступает в кровоток и другие места депонирования в организме. Это перераспределение из хорошо васкуляризированных тканей приводит к прекращению действия многих анестетиков. Поэтому, если насытить препаратом слабо васкуляризированные ткани (повторные введения препарата), то перераспределения не будет и окончание эффекта препарата станет определяться элиминацией. Вот почему, препараты короткого действия (фентанил, тиопетал) после повторных введений или после введения большой однократной дозы действуют значительно дольше.
Для достижения фармакологического эффекта лекарственное средство должно поступить в ткань или орган в достаточной концентрации. Для этого препарат должен быть доставлен до места приложения кровью, а затем пройти множество барьеров, большинство из которых составляют мембраны.
Мембраны состоят из бимолекулярного слоя липидов, покрытого с обеих сторон одномолекулярным слоем белков. Они имеют множество пор радиусом около 9,4 нм. Существует четыре основных механизма транспорта лекарств через мембраны. 1. Пассивная диффузия - это транспорт веществ через клеточную мембрану, движущей силой которого служит трансмембранный градиент концентраций этих веществ. Скорость такой диффузии пропорциональна градиенту концентрации вещества и зависит от его растворимости в липидах, степени ионизации, размера молекул и площади поверхности, через которую осуществляется диффузия.
■ Жировая диффузия - неионизированные соединения обычно хо
рошо растворяются в липидах, в частности в жировом слое мем
браны и диффундируют в соответствии с градиентом концентра
ции в водную фазу по другую сторону мембраны.
■ Водная диффузия - водорастворимые гидрофильные вещества
могут проходить через поры мембраны за счет разницы гидроста-
тического и осмотического давления по обе стороны обеспечивающей ток воды, которая и проводит препарат черол поры. Транспорт ограничен размерами молекулы препарата.
2. Облегченная диффузия. Скорость проникновения через мембрану
некоторых веществ (например глюкозы) превышает величржу, ожи
даемую исходя из данных об их слабой растворимости в липидах и
градиенте концентрации этих веществ, образующемся после их
приема. Возможно это связано с наличием некоего переносчика, ко
торый обратимо связывается с молекулой субстрата на наружной по
верхности клеточной мембраны, быстро диффундирует через нее и
высвобождает это вещество на внутренней поверхности. Для такой
диффузии характерны избирательность и насыщаемость. При этом
транспортируются только соединения, обладающие специфической
конфигурацией, а скорость процесса лимитируется доступностью пе
реносчика. Энергетических затрат такая диффузия не требует; суб
страт не транспортируется против градиента концентрации.
3. Активный транспорт - также характеризуется избирательностью
и насыщаемостью. Обеспечивает доставку вещества против концен
трационного или электрохимического градиента ("натриевая помпа"),
но требует энергетических затрат. Описан процесс активного транс
порта разнообразных ионов, витаминов, Сахаров и аминокислот.
4. Фагоцитоз и пиноцитоз - поглощение клетками частиц или жидко
стей. Последние обволакиваются участком клеточной мембраны с
образованием пузырька, который затем отпочковывается внутрь клет
ки. Этот процесс требует энергетических затрат и осуществляет
транспорт веществ с высокой молекулярной массой.
На транспорт лекарственных веществ влияет ряд факторов. Если
препарат растворяется в воде, то скорость абсорбции будет зависеть от
его растворимости. Если препарат растворяется в жировой составляю
щей мембраны, то жировая диффузия будет зависеть от коэффициента
растворимости препарата в жирах; чем выше этот коэффициент, тем
больше скорость абсорбции. Большинство препаратов в водной среде
образуют ионы, степень ионизации зависит от константы диссоциации
Так как клеточная мембрана почти непроницаема для ионизированных
форм, то фармакологический эффект будет зависеть и от этого показа
теля. Степень ионизации влияет не только на абсорбцию, но и на экс
крецию препарата почками. v
Необходимо отметить, что мембраны мозговых капилляров напоми нают липидные мембраны клеток, но значительно менее проницаемы
чем обычные. Это объясняет наличие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Проникновение лекарственных препаратов через данный барьер зависит от степени ионизации, растворимости в жирах, связывания по обе стороны барьера. Высоко ионизированные препараты вообще не могут пересекать ГЭБ (тубокурарин, гексаметоний, прозерин).
Проникновение в мозг неионизированных молекул зависит от растворимости в жирах. Тиопентал-натрия хорошо растворим в жирах, значительная его часть в плазме находится в неионизированном виде - поэтому он легко проникает в ткани мозга. А вот этаминал-натрия (нембу-тал) обладает низкой растворимостью в жирах и проникает в мозг медленнее. Фентанил обладает высокой растворимостью в жирах, быстро проникает в мозг и быстро его покидает. Морфин - менее липофилен и медленнее проходит через ГЭБ. Правда, за счет высокой растворимости в жирах фентанил может длительно находиться в жировых депо.
Как своеобразную липидную мембрану можно рассматривать и плаценту. Проникновение через нее препаратов в большей степени зависит от их растворимости в жирах. Имеет значение и степень связывания лекарства с белками плазмы и интенсивность плацентарного кровотока. Высокоионизированные препараты с низкой растворимостью в жирах проходят через плаценту крайне медленно (тубокурарин, дитилин). Тио-пентал и наркотические анальгетики, наоборот, легко попадают в кровь
плода.
Объем распределения (Vd) или «кажущийся» объем распределения лекарства - характеризует зависимость между количеством препарата в организме и его концентрацией в плазме после абсорбции и распределения, выражается в литрах на кг массы тела (л/кг). В определенной мере характеризует степень проникновения лекарства из плазмы и внеклеточной жидкости в ткани и создания депо препарата вследствие его связывания с тканевыми липидами. Это условная величина.
Большой объем распределения свидетельствует о широком распределении препарата или потреблении его тканями; это обычно жирорастворимые препараты, а также препараты, которые легко связываются с белками за пределами плазмы (местные анестетики, дигоксин). Низкий объем распределения означает, что значительная часть препарата осталась в крови, а потребление его тканями невелико, такие препараты имеют высокую начальную концентрацию. Объем распределения может превышать объем общей воды организма (табл. 5).
Таблиц я Кажущийся объем распределения некоторых лекарственных средств [6]
| Препарат | Vd (л/70 кг) | Препарат | Vd (л/70 кг) |
| Аспирин | Прокаинамид | ||
| Гентамицин | Хинидин | ||
| Теофиллин | Фентанил | ||
| Ацетаминофен | Амитриптилин |
Объем распределения - гипотетический объем жидкостей, который необходим при равномерном распределении лекарственного вещества во всех частях организма для создания концентрации (Со) в нем, равной таковой в плазме крови в конце внутривенного введения определенной дозы (D) вещества при условии его мгновенного распределения:
Vd = D / Со
где: Со - начальная концентрация препарата, т.е., это концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям.
У пациентов с дегидратацией или кровопотерей в плазме определяется значительно большая Со после внутривенного введения обычной дозы индукционного агента, что повышает вероятность тяжелых побочных эффектов, особенно артериальной гипотензии
Существует также понятие о стационарной (равновесной) концентрации - CSs. Равновесная концентрация - концентрация препарата, которая установится плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью; позволяет получить так называемое устойчивое состояние. Устойчивое состояние представляет собой динамическое равновесие, при котором поступление лекарства равно его выделению и содержание в организме остается постоянным. Взаимосвязь между скоростью инфузии и равновесной концентрацией выражается формулой:
Css = ki / Clt где к-, - скорость инфузии, Clt - клиренс препарата. При болюсном введении препарата через равные промежутки времени в одинаковой дозе выделяют максимальную (CSsmax) и минимальную (CSsmin) равновесные концентрации.
Время, необходимое для накопления препарата в организме, при постоянной зависит от периода полувыведения препарата. Поэтому, для быстрого достижения клинического эффекта комбинируют введение одиночной болюсной дозы с последующей инфузией с постоянной ско-
ростью. При этом болюсной дозой (В) достигается требуемая концентрация препарата в плазме:
В =V! х CSs где \Л - начальный объем распределения лекарственного препарата.
Скорость инфузии (Е), возмещающая потери препарата за счет элиминации определяется по формуле:
Е = Clt х Css
При рассмотрении вопросов о связывании лекарственных средств с белками плазмы и объемом распределения, обращает на себя внимание отсутствие пропорциональной зависимости между степенью связи с белками плазмы крови и величиной объема распределения. Так, дигок-син примерно в 2 раза меньше связан с альбуминами плазмы, чем фенобарбитал (25% и 51% соответственно), а объем распределения последнего почти в 10 раз меньше. Есть лекарственные средства, которые связаны с белками крови на 90% и более (верапамил, анаприлин, хини-дин и др.), а объем распределения их очень велик и существенно превышает объем жидкостей организма. Это говорит о том, что данные препараты существенно связываются с белками тканей и органов, что приводит к высоким концентрациям лекарственных веществ в тканях и низких в крови.
Период полувыведения (период полуэлиминации или период полужизни - Ti/2) - время, за которое концентрация препарата в плазме крови снижается наполовину, после завершения периода абсорбции (рис. 2). Зависит от константы элиминации: 1т - 0,639 / Ket, где Kei - константа скорости элиминации. Согласно однокамерной модели скорость выведения препарата из организма постоянна и характеризуется данной константой. За один период Т1/2 из организма выводится 50% лекарственного вещества, за два - 75%, за три - 87,5%, за четыре -94%. Период полувыведения зависит от объема распределения и клиренса: Т1/2 = 0,639Vd / Clt, где Clt - клиренс.
Период Т1/2 может использоваться для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации ле карственного средства в крови (это обычно 3-5 периодов полувыведенин препарата). Чем короче период полувыведения препарата, тем скорип достигается равновесная концентрация и тем выраженье будут ее копи бания. Если у препарата большой Vd, то период полувыведения и врем» достижения равновесной концентрации будут большими. Данный г: затель имеет значение только для препаратов, для которых характорг и кинетический процесс первого порядка.
'1/2 t
Рис. 2. Определение периода полувыведения (Т1/2) лекарственного вещества. С -концентрация; t - время (для двухкамерной модели, где центральная камера - хо. рошо васкуляризированные ткани, периферическая - плохо васкуляризированные ткани).
Период полувыведения варьирует в широких пределах при различных заболеваниях, а также зависит от возраста. У детей Т1/2 препаратов, как правило, увеличен по сравнению с таковыми у взрослых, поэтому интервал между приемом препарата должен быть больше или его дозу следует уменьшить.
Ферментативная биотрансформация (или кинетика) первого по. рядка характеризует скорость изменения содержания препарата, пропорциональную его концентрации, т.е., чем выше концентрация лекарст. ва в данном\секторе, тем большее его количество покидает сектор за единицу времени (за единицу времени элиминируется постоянная доля вещества, присутствующая в плазме). В данном случае, при введении терапевтической дозы вещества, ферменты участвующие в его био. трансформации остаются ненасыщенными. Так ведут себя большинство препаратов: наркотические анальгетики, тиопентал и т.д.
Ферментативная биотрансформация нулевого порядка протекает с постоянной скоростью независимо от концентрации препарата, что обеспечивает элиминацию постоянного количества фармакологического средства за единицу времени (алкоголь), т.е. метаболизм вещества протекает с постоянной скоростью. Это характерно для случаев, когда ферменты метаболизма оказываются насыщенными.
При внутривенном болюсном введении препаратов подчиняющихся реакции первого порядка их концентрация в крови вначале падает очень быстро. Это распределительная фаза или альфа-фаза, характеризуется периодом полураспределения - Т1/2а. Затем концентрация препарата падает более медленно - это фаза элиминации или бета-фаза
(Ti/2p), в которой препарат окончательно выводится из организма. Ряд авторов именно ее и называет «полужизнь» лекарственного препарата. Необходимо помнить, период полувыведения не идентичен прекращению фармакологического действия медикамента на 50%, хотя длительность эффекта и находится в прямой зависимости от периода полувыведения.
|
|
|
Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций...
Кормораздатчик мобильный электрифицированный: схема и процесс работы устройства...
Семя – орган полового размножения и расселения растений: наружи у семян имеется плотный покров – кожура...
Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим...
© cyberpedia.su 2017-2024 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав. Мы поможем в написании вашей работы!