Патогенез расстройств секреции гормонов надпочечников

Одной из причин недостаточной секреции гормонов коры надпо­чечников является поражение ткани железы, вызванное туберкулезом. Связанный с туберкулезом цитолиз клеток железы как причина недоста­точной секреции гормонов коры надпочечников достигает соответст­вующей распространенности через 10-20 лет после первичного инфици­рования. Ведущая в развитых странах причина хронической недоста­точности секреции гормонов коры надпочечников (болезни Аддисона) (табл. 14.5) - это аутоиммунное поражение надпочечниковой ткани, вы­зывающее идиопатическую недостаточность надпочечников. Первич­ное звено патогенеза идиопатической недостаточности надпочечни­ков— это локальное воспаление, которое индуцируется образованием иммунных комплексов аутоантиген-аутоантитело через активацию сис­темы комплемента по классическому пути.

Острую недостаточность секреции и эффектов гормонов коры над­почечников может обусловить хирургическое вмешательство на обеих надпочечниковых железах, которое предпринимают в связи с болезнью Кушинга или для удаления метастазов злокачественных опухолей лег­ких в надпочечники. Другая ятрогенная причина недостаточности над­почечников - угнетение секреции адренокортикотропного гормона в соответствии с принципом регуляции по механизму отрицательной об­ратной связи при длительном и частом введении во внутреннюю среду кортикостероидов как лекарственных средств. Такое ятрогенное угнете­ние секреции кортикотропина может быть стойким, сохраняясь как при­чина недостаточности надпочечников в течение одного года и более.

Связь симптомов болезни Аддисона с патогенезом недостаточности надпочечников

Таблица 14.5

Симптом

Звено патогенеза

Гиперпигментация («бронзовый цвет кожи»), наиболее выраженная на открытых участках кожи, види­мых слизистых оболочках, в облас­ти кожных складок и шрамов

Артериальная гипотензия, в том числе и ортостатическая

Гипогликемия

Слабость и повышенная утом­ляемость, сонливость и спутан­ность сознания

Анорексия, тошнота и рвота

Рост образования меланоцитстимулирую-щего гормона, связанный с усилением сек­реции кортикотропина в ответ на недоста­точную секрецию кортизола

Снижение пермиссивного действия глюко-кортикоидов на адренергическую стимуля­цию эффекторов системы кровообращения Снижение интенсивности глюконеогенеза в результате падения действующей концентра­ции глюкокортикоидов во внутренней среде Гипоэргоз вследствие гипогликемии, а так­же низкой способности системы кровооб­ращения повышать минутный объем крово­обращения в ответ на рост потребностей организма. Артериальная, в том числе и ортостатическая, гипотензия

Изменение внутрицентральных отношений вследствие гипогликемического гипоэргоза, скрытой или явной недостаточности крово­обращения

К редким причинам недостаточности секреции кортикостероидов относят амилоидоз, грибковые инфекции, двухстороннее кровоизлияние в надпочечники как побочный эффект лекарственных средств, снижаю­щих свертываемость крови, а также метастазирование в надпочечники злокачественных опухолей. Синдром приобретенного иммунодефи­цита у части больных приводит к недостаточности надпочечников че­рез их поражение вследствие цитомегаловирусных и других инфекций.

Под вторичной недостаточностью коры надпочечников понимают снижение секреции глюкокортикоидов, связанное с гипопитуитаризмом.

Нормальные секреция глюкокортикоидов и содержание гормонов коры надпочечников в циркулирующей крови — необходимое условие поддержания нормальных, то есть соответствующих потребностям ор­ганизма, артериального давления и минутного объема кровообращения. Глюкокортикоиды не оказывают прямого физиологического действия на эффекторы системы кровообращения, но требуются для проявления эф­фекта на артериолы и сердце катехоламинов и нервной адренергической

стимуляции, то есть оказывают пермиссивное (англ, permissive - дозво­ляющий, позволяющий, разрешающий) действие.

Сниженное пермиссивное действие глюкокортикоидов в основном детерминирует низкую переносимость пациентов с болезнью Аддисона любой по происхождению неспецифической стрессорной, другой за­щитной и патологической реакции, которую характеризует возрастание минутного объема кровообращения, обеспечивающее рост улавливания и потребления клетками свободной энергии, а также доставку к ним энергетических и пластических субстратов: а) неспецифическая стрес-сорная приспособительная и компенсаторная реакция; б) состояние по­сле ранений, травм и хирургических вмешательств, системная реакция на кровопотерю; в) сепсис, системная воспалительная реакция и др.

Кроме того, следует учитывать, что усиление секреции кортизола представляет собой необходимый элемент неспецифической стрессор­ной реакции на уровне эндокринного звена регуляции обмена веществ и кровообращения. При этом увеличение концентрации кортизола во вне­клеточной жидкости и крови через усиление катаболизма и пермиссив-ного действия глюкокортикоидов на сердце повышает доставку энерго­пластических субстратов клеткам при защитно-приспособительном сис­темном перераспределении энергопластических субстратов, составляю­щем суть стресса. В результате стрессорной интенсификации секреции глюкокортикоидов у пациентов с болезнью Аддисона окончательно па­дает уровень секреции гормонов коры надпочечников и развивается ад-реналовая кома. Звенья патогенеза адреналовой комы в основном пред­ставляют собой следствия низкого пермиссивного действия глюкокор­тикоидов на сердце и сосуды, а также недостаточной активности во вне­клеточной жидкости и циркулирующей крови минералкортикоидов. Из звеньев патогенеза адреналовой комы и недостаточности надпочечников нельзя исключить гипогликемии, патогенез которой в основном склады­вается из неограниченного действием кортизола эффекта инсулина, что на системном уровне приводит к патологическому преобладанию анабо­лизма (в частности росту утилизации глюкозы для гликолиза) и тормо­жению катаболизма. В результате падение глюконеогенеза, рост образо­вания гликогена и утилизации глюкозы при гликолизе снижают концен­трацию глюкозы в крови до такой степени, что гипогликемия может быть ведущей причиной комы у больных с синдромом Аддисона.

При болезни Аддисона и идиопатической недостаточности надпо­чечников снижение уровня секреции глюкокортикоидов представляет собой результат воспаления и цитолиза клеток железы, вызванных ту­беркулезом или аутоиммунным поражением надпочечников. Причина недостаточной секреции нормальных гормонов коры надпочечников у больных с адреногенитальным синдромом - врожденный дефицит ак-

тивности ключевых ферментов синтеза кортизола, 21-гидроксилазы или 11-бета-гидроксилазы. Адреногенитальный синдром - это моногенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. В результа­те генетически детерминированного дефицита соответствующих энзи­мов надпочечники не обладают адекватной потребностям организма способностью синтезировать нормальный кортизол.. Падение концен­трации гормона во внеклеточной жидкости и плазме крови в соответст­вии с принципом регуляции по отрицательной обратной связи служит стимулом для роста секреции аденогипофизом кортикотропина. Рост секреции кортикотропина обуславливает гиперплазию надпочечников. Под влиянием высокой действующей концентрации кортикотропина надпочечники интенсивно образуют и высвобождают аномальные сте­роиды, обладающие биологической активностью андрогенов. В резуль­тате у женщин с анреногенитальным синдромом развивается вирилизм. Вирилизм (лат. virilis, мужской) - наличие у женщин вторичных муж­ских половых признаков, то есть гирсутизма¹, характерного для мужчин строения скелета и произвольных мышц, массивного клитора, а также низкого тембра голоса). Вирилизм у больных девочек иногда можно выявить сразу после рождения, и он прогрессирует в первые годы жиз­ни. Под влиянием высокой концентрации во внутренней среде аномаль­ных стероидов со свойствами андрогенов рост тела в первые годы жиз­ни ускорен. В дальнейшем по ходу онтогенеза рост тела детей с адрено­генитальным синдромом замедляется, что связано с преждевременным (до полового) созревания окостенением в области эпифизов длинных трубчатых костей. Рост содержания стероидов со свойствами андроге­нов в циркулирующей крови в соответствии с принципом регуляции по механизму отрицательной обратной связи ведет к падению секреции аденогипофизом гонадотропинов. В результате у больных девочек не происходит становления нормального менструального цикла.

Хотя у мальчиков с адреногенитальным синдромом некоторые из вторичных половых признаков появляются раньше, чем у здоровых де­тей, половое созревание у них полноценным считать нельзя. Дело в том, что дефицит секреции гонадотропинов обуславливает недоразвитие по­ловых желез и неполноценный сперматогенез, несмотря на вторичные половые признаки и наступление соответствующего периода онтогенеза у подростков мужского пола с адреногенитальным синдромом.

Патогенетическим средством терапии и предупреждения дефектов развития у больных с адреногенитальным синдромом служит введение им препаратов на основе глюкокортикоидов (например, 25-50 мг корти-

ЩИН.

¹ Гирсутизм - (лат., hirsutus - волосатый) - мужской тип оволосения у жен-

зона в сутки). Рост концентрации экзогенных кортикостероидов во внутренней среде и плазме крови в соответствии с принципом регуляции по механизму отрицательной обратной связи снижает уровень секреции адренокортикотропного гормона, тем самым уменьшая концентрацию аномальных стероидов со свойствами андрогенов в плазме крови. Это возвращает секрецию гонадотропинов на уровень адекватный для нор­мального полового созревания. В результате у больных девочек вири­лизм и гирсутизм подвергаются обратному развитию, и происходит ста­новление нормального менструального цикла. У больных мальчиков и подростков заместительная терапия кортикостероидами посредством действия аналогичного механизма обуславливает нормальное половое созревание, то есть формирование образующих и секретирующих тесто­стерон клеток Лейдига и выводящих сперму канальцев яичек.

Врожденный дефицит активности 21-гидроксилазы как причина ад-реногенитального синдрома может приводить к низкому относительно потребностей систем регуляции и организма синтезу корой надпочечни­ков альдостерона. Дефицит альдостерона обуславливает потерю орга­низмом натрия. Снижение содержания натрия в организме ведет к паде­нию объема внеклеточной жидкости. Снижение объема внеклеточной жидкости может быть причиной летального исхода у новорожденных, если только верный диагноз не диктует необходимости экстренной кор­рекции дефицита объема внеклеточной жидкости путем внутривенной инфузии изоосмоляльных относительно внеклеточной жидкости раство­ров. При дефиците альдостерона проводят заместительную терапию, вво­дя больным препараты, обладающие свойствами минералкортикоидов.

При адреногенитальном синдроме, обусловленном генетически де­терминированным дефицитом активности 11-гидроксилазы, стимуляция коры надпочечников высокой действующей концентрацией кортикотро-пина приводит к усиленному синтезу деоксикортикостерона, обладаю­щего свойствами минералкортикоида. Рост активности минералкорти­коидов во внутренней среде (частный случай вторичного гиперальдо-стеронизма) повышает содержание в организме натрия, что увеличивает объем внеклеточной жидкости и вызывает артериальную гипертензию. Одновременно в силу усиленного влияния минералкортикоидов на поч­ки растет экскреция с мочой калия и развивается гипокалиемия.

В основе синдрома Кушинга лежат избыточная секреция и дейст­вие на клетки-эффекторы глюкокортикоидов. Избыток глюкокорти-коидов как катаболических гормонов антагонистов инсулина через сдвиг соотношения между анаболизмом и катаболизмом в сторону по­следнего вызывает нарушения развития и деградацию соединительной ткани. В результате синдром характеризуют: а) повышенная ломкость сосудистой стенки; б) снижение массы скелетных мышц как причина

мышечной слабости; в) остеопороз. В основном системный остеопороз захватывает позвонки различных отделов. Повышенная ломкость сосу­дистой стенки проявляет себя частыми и массивными подкожными кро­воизлияниями, причинами которых могут быть незначительные травмы. Больные с синдромом Кушинга страдают от ожирения, при котором жир в основном аккумулируется в подкожной жировой клетчатке живота, спины, надплечий и ягодиц. Своеобразный характер ожирения связан с тем, что глюкокортикоиды стимулируют липолиз в одних частях тела (конечности) и липогенез в других (лицо и туловище). Из-за увеличения массы адипоцитов в области лица, у больных с синдромом Кушинга оно приобретает характерную «лунообразную» форму. При этом обычно всегда есть гиперемия кожи лица. Вследствие перерастяжения кожи в областях аккумуляции жира и в результате системной деградации со­единительной ткани на коже больных появляются характерные красные (почти фиолетовые) полосы.

Известно, что глюкокортикоиды способствуют повышению образо­вания и высвобождения глюкозы печенью, 1) вызывая рост скорости глюконеогенеза; 2) усиливая через интенсификацию протеолиза высво­бождение аминокислот в качестве субстратов глюконеогенеза из мы­шечной и лимфоидной ткани, 3) оказывая пермиссивный эффект, то есть как бы «позволяя» другим катаболическим гормонам оказывать свое дей­ствие с максимальной эффективностью. Все это приводит к гипергли­кемии, которую усиливает эффект глюкокортикоидов как антагонистов инсулина. В результате у больных с синдромом Кушинга выявляют пато­логически низкую толерантность по отношению к глюкозе.

Как катаболические гормоны антагонисты инсулина глюкокорти­коиды в избыточной действующей концентрации повышают липолиз и концентрацию свободных жирных кислот в плазме крови, вызывая не­значительный метаболический ацидоз, который возникает вследствие роста образования кетоновых тел.

Известно, что адекватные потребностям организма секреция и эф­фекты гормонов коры надпочечников представляют собой необходимое условие нормальных высшей нервной деятельности и развития лично­сти. У больных с синдромом Кушинга избыточная секреция глюкокор­тикоидов приводит к периодическому деструктивному поведению, ко­торое сменяют периоды депрессии. Патологические сдвиги высшей нервной деятельности столь выражены, что служат причиной непра­вильного диагноза эндогенной депрессии или шизофрении у больных с синдромом Кушинга. Если синдром Кушинга развивается у детей, то антианаболическое действие кортизола приостанавливает рост тела.

Выделяют гипоталамо-гипофизарный синдром Кушинга, который характеризует двухсторонняя гиперплазия коры надпочечников. У 70%

больных с синдромом Кушинга (пациентов с гипоталамо-гипофизарным синдромом Кушинга) дизрегуляция на уровне гипоталамических цен­тров приводит к извращению регуляции секреции глюкокортикоидов в соответствии с принципом «отрицательной обратной связи». В результа­те секреция кортикотропина аденогипофизом не тормозится при кон­центрации кортизола в крови, которая в четыре-пять раз больше нор­мальной.

Патогенетическим средством терапии гипоталамо-гипофизарного синдрома Кушинга выступает хирургическое вмешательство с целью двустороннего удаления гиперплазированной железы (билатеральная адренапэктомия). После операции патологические следствия избыточ­ной секреции глюкокортикоидов во многом подвергаются обратному развитию. Падение концентрации кортизола в крови предельно повыша­ет секрецию кортикотропина. В результате возрастает образование ме-ланоцитстимулирующего гормона, что, как и при болезни Аддисона, может обусловить темную пигментацию («бронзовый оттенок») кожи. Больным с удаленными надпочечниками показана заместительная тера­пия препаратами на основе глюкокортикоидов. В последующем боль­ные, перенесшие данное оперативное вмешательство, приобретают оп­ределенный опыт, и в предверии стресса той или иной природы сами увеличивают дозу кортикостероидов.

У части больных после билатеральной адреналэктомии постоянно предельно повышенный уровень секреции кортикотропина служит при­чиной образования вторичной базофильной аденомы гипофиза.

У 20% больных с синдромом Кушинга его причиной служит пер­вичная базофильная аденома гипофиза. В таких случаях предпринимают оперативное вмешательство на гипофизе.

У 10% больных с синдромом Кушинга его причина - это аденома коры надпочечников, продуцирующая патогенно избыточное количест­во глюкокортикоидов при подавлении секреции кортикотропина из-за высокой концентрации кортизола в крови. После введения таким боль­ным препаратов кортикостероидов в определенной и высокой дозе сек­реция глюкокортикоидов не падает, как это бывает при гипоталамо-гипофизарном синдроме Кушинга. После операции удаления аденомы существует опасность острой надпочечниковой недостаточности, то есть адреналового криза. Дело в том, что из-за подавления секреции корти­котропина вследствие патогенно высокой секреции кортизола аденомой, другая и не содержащая аденомы железа атрофируется, причем атрофия часто имеет необратимый характер.

Синдром Кона (первичный гиперальдостеронизм) — это следствие образования опухоли надпочечников, клетки которой обладает избира­тельной способностью секреции альдостерона. Избыточно патогенное

образование альдостерона опухолью через рост реабсорбции натрия из просвета канальцев нефронов увеличивает общее содержание натрия в организме, а значит повышает объем внеклеточной жидкости. Расшире­ние внеклеточного жидкостного сектора ведет к отекам и росту предна-грузки сердца как причинам увеличения минутного объема кровообра­щения и артериальной гипертензии.

Одновременно с ростом реабсорбции натрия растут экскреция поч­ками калия и протонов, а также образование и реабсорбция бикарбонат-ных анионов. В результате расстройства водно-солевого обмена при синдроме Кона, кроме увеличения объема внеклеточной жидкости, со­ставляет гипокалиемия и метаболический алкалоз. Гипокалиемия вызы­вает мышечную слабость, сердечные аритмии, а также падение концен­трационной способности почек. Падение концентрационной функции почек в результате гипокалиемии повышает объем выделяемой мочи и служит причиной никтурш, то есть частого мочеиспускания по ночам, препятствующего нормальному сну.

Патогенез гипер-, гипокальциемии и расстройств секреции паращнтовидных желез

Ионы кальция как эффекторы систем регуляции вовлечены в осуще­ствление важнейших функций, оказывая влияние на проведение возбуж­дения через нейромышечный синапс, сокращение скелетных мышц и миокарда, являясь фактором свертывания крови, обеспечивая целост­ность мембран и трансмембранный перенос ионов, индуцируя секрецию ряда гормонов и нейромедиаторов, а также осуществляя на внутрикле­точном уровне действие многих агентов эндокринной регуляции. Нор­мальное протекание этих процессов обеспечивается тем, что концентра­ция ионизированного кальция в плазме крови удерживается в узких нормальных пределах. Так как кальций участвует в регуляции важней­ших функций, а диапазон нормальных колебаний его концентрации в плазме крови весьма узок, то толерантность организма к патологиче­ским сдвигам концентрации кальция в плазме крови исключительно низка.

Адекватная потребностям организма концентрация катиона кальция и фосфатного аниона во внеклеточной жидкости представляет собой необходимое условие ненарушенной минерализации костей.

Очень низкая концентрация ионизированного кальция в цитозоле клеток поддерживается ионными насосами, встроенными в клеточные мембраны. Так как градиент концентраций свободных ионов кальция между цитозолем клеток и интерстицием исключительно высок, то даже

небольшие сдвиги проницаемости наружной клеточной мембраны при­водят ко значительным изменениями внутриклеточной концентрации Са²⁺. Интенсивность поступления свободных ионов кальция в клетку определяется как его содержанием в межклеточных пространствах, так и характером влияний гормонов и медиаторов. Таким образом, нормаль­ное осуществление клеточных функций на молекулярном уровне струк­турно-функциональной организации критически зависит от постоянства внеклеточной концентрации кальция. Поэтому небольшие сдвиги со­держания ионизированного кальция во внеклеточном секторе обуслав­ливают системные патологические изменения состояний клеточных эф­фекторов функций, расстройства функциональных систем и нарушения гомеостазиса.

Нормальная общая концентрация кальция в сыворотке крови варьи­рует в пределах от 8,8 до 10,4 мг/100 мл (2,2-2,6 ммоль/л). Ее составля­ют: а) кальций, связанный с белками плазмы крови (40% общей концен­трации кальция); б) кальций, циркулирующий с кровью в комплексе¹ с цитратным, сульфатным, лактатным и фосфатным анионами (15%); в) ионизированный кальций, то есть фракция общей концентрации кальция в сыворотке, обладающая наибольшей биологической активностью (45%). Содержание ионизированного кальция в сыворотке определяют сразу после забора пробы крови с использованием ионообменных элек­тродов и в анаэробных условиях (отсутствие в среде протекания реакции свободного кислорода).

Общее содержание кальция в сыворотке зависит от концентрации в ней альбумина. Снижение содержания альбумина в сыворотке на 10 г/л приводит к падению общего содержания в ней кальция на 0,8 мг/100 мл. Перемещение воды из сосудистого жидкостного сектора в интерстици-альный как следствие портальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гиперцитокинемии и системной воспалительной реак­ции, других патологических состояний и типовых патологических про­цессов у части больных через гемоконцентрацию вызывает рост общего содержания кальция в сыворотке. Концентрация кальция растет только в том случае, если патологическое возрастание проницаемости стенки микрососудов не приводит к одновременному выходу альбумина из плазмы крови в интерстиций. Так в частности происходит на опреде­ленной и критической стадии системной воспалительной реакции, вы­зывающей множественную системную недостаточность. Вместе с аль­бумином в межклеточные пространства из плазмы крови уходит и каль-

¹ Комплекс - относительно стабильная комбинация двух или более ионов либо других соединений, образующих структуру, не содержащую ковалентных связей.

ций. В результате, несмотря на гемоконцентрацию, общее содержание кальция в сыворотке остается неизменным.

Связывание кальция альбуминами сыворотки крови - это обратная функция концентрации в ней протонов. Снижение рН крови на 0,1 по­вышает концентрацию ионизированного кальция в сыворотке на 0,12 мг/100 мл.

Паратиреоидный гормон увеличивает концентрацию ионизирован­ного кальция в плазме крови, в том числе и снижая уровень связывания кальция ее альбуминами.

Переход наших предков на пути эволюции из водной среды обита­ния в наземную, где кальций относительно дефицитен, во многом зави­сел от развития сложноц физиологической системы, конечный полезный приспособительный результат которой - это удержание концентрации кальция во внутренней среде в пределах диапазона нормальных колеба­ний. В качестве агентов эндокринной регуляции в функционировании данной системы участвуют три гормона - паратиреоидный, кальцитри-ол, то есть (витамин О)-гормон, и кальцитонин.

При падении концентрации ионизированного кальция в плазме кро­ви до уровня более низкого, чем 1,1 ммоль/л, растет секреция парати-реоидного гормона (ПТГ). ПТГ восстанавливает нормальную концен­трацию кальция во внеклеточной жидкости и сыворотке крови через прямое влияние на кости, почки и опосредованное действие на слизи­стую оболочку кишечника (стимуляция синтеза кальцитриола). ПТГ увеличивает скорость вымывания из костей как органических, так и не­органических компонентов, что обеспечивает перемещение ионизиро­ванного кальция из костей в плазму крови. Гормон снижает экскрецию почками кальция, что также повышает его содержание во внеклеточной жидкости и плазме. Посредством стимуляции синтеза кальцитриола ПТГ увеличивает эффективность всасывания Са²⁺ в кишечнике и тем самым поднимает уровень содержания кальция во внутренней среде. Быстрее всего реализуется эффект ПТГ на почки, но в основном уровень концентрации кальция повышается вследствие влияния гормона на кос­ти. Таким образом, за счет вещества кости предотвращается развитие гипокальциемгт.

Для переноса катиона кальция и фосфатного аниона через слизи­стую оболочку кишечника необходимы:

1) захват и перенос ионов через мембрану щеточной каемки и мик­роворсинок;

2) транспорт ионов через обращенную в просвет кишечника часть плазматической мембраны эпителиоцита;

3) перенос ионов через базолатеральную часть наружной мембраны эпителиоцита в интерстиций.

Очевидно, что кальцитриол активирует перенос кальция на одном или более из этих трех этапов.

Если не происходит интенсивных изменений жесткости скелета в ответ на возрастание или снижение нагрузки, то костная ткань находит­ся в состоянии динамического равновесия, которое характеризует сба­лансированность ее образования и резорбции. При этом костная ткань служит огромным резервуаром кальция, который можно оперативно использовать для удержания в нормальных пределах концентрации кальция во внутренней среде. Около 1% кальция скелета составляет его легкообменивающийся пул. Еще 1% содержит периостальное простран­ство. ПТГ стимулирует транспорт кальция из периостального простран­ства через мембрану, отделяющую внеклеточную жидкость от перио-стальной. Усиливает данный вид трансмембранного переноса ионов и кальцитриол. Кальцитонин способен предотвращать этот эффект и уменьшает резорбцию костной ткани.

Гиперкальциемия

Гиперкалъциемия - это патологическое состояние всего организма, обусловленное патогенным ростом общего содержания во внеклеточ­ной жидкости кальция, который приводит к возрастанию общей кон­центрации кальция в сыворотке крови до уровня более высокого, чем 10,5 мг/100 мл (2,63 ммоль/л), и (или) увеличению содержания в сыво­ротке крови ионизированного кальция до величины большей, чем 4,8 мг/100 мл (1,2 ммоль/л).

Частота развития гиперкальциемии среди представителей основной по­пуляции варьирует от 0,05 до 0,6%. В 70-80% случаев гиперкальциемию обуславливают злокачественные опухоли и первичный гиперпаратиреоз.

После внутривенной инфузии определенной массы Са²⁺ его концен­трация в сыворотке крови возвращается в нормальные пределы после экскреции почками 10-15% введенной массы кальция. Остальная часть перемещается в кости скелета. В этой связи одной из функций костей следует считать функцию депо кальция, которое организм использует для быстрой аккумуляции Са²⁺, предотвращающей патогенное возраста­ние содержания ионизированного кальция в плазме (сыворотке) крови. Поэтому гиперкальциемию следует рассматривать как результат дисба­ланса между интенсивностью функционирования остеобластов (дей­ствия остеобластических факторов) и остеокластов (влияния факторов остеолиза) при преобладании активности последних.

У 90% больных с гиперкальциемией ее вызывают: а) первичный ги­перпаратиреоз; б) злокачественные опухоли; в) гранулематозные забо-

левания, которые характеризует образование множества гранулем (саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз). При гранулематозных заболева­ниях гиперкальциемия - это следствие повышенного образования на системном уровне (витамин В)-гормона мононукларными фагоцитами, активированными в области гранулем.

У части больных гиперкальциемия представляет собой следствие побочного действия диуретиков из группы тиазидов. Тиазиды обостря­ют гиперкальциемию у больных с первичным гиперпаратирозом, усили­вая реабсорбцию кальция в проксимальных и начальных отделах дис-тальных канальцев нефрона.

Гиперкальциемия мо^кет быть одной из составляющих синдрома ги-пертиреоза. Гиперкальциемия вследствие гипертиреоза обусловлена усилением остеолитической активности под влиянием тиреоидных гор­монов, циркулирующих с кровью в повышенной концентрации. Кроме того, известно, что гипертиреоз вызывает снижение секреции паратгор-мона, что ведет к гипокальциемии.

Гиперкальциемия у больных с гипотиреозом - это результат систем­ного угнетения анаболических процессов в организме на уровне костной ткани.

Отравлением витамином D вызывает ятрогенную гиперкальциемию, наиболее частую при многократном гемодиализе и у женщин, которым витамин назначают для лечения остеомаляции.

У больных с хронической почечной недостаточностью и уремиче­ским синдромом гиперкальциемия выступает следствием вторичного и третичного гиперпаратиреоза (гиперпаратиреоидизма) (см. главу, по­священную патофизиологии почек).

Первичный гиперпаратиреоз - это следствие выхода из под контро­ля системной регуляции секреции ПТГ одной или более паращитовид-ными железами. Вторичный гиперпаратиреоз — патологическое состоя­ние вследствие роста секреции ПТГ в ответ на снижение концентрации кальция во внеклеточной жидкости и плазме крови, обусловленное хро­ническими заболеваниями почек (хронической почечной недостаточно­стью), синдромом низкого кишечного всасывания и другими патологи­ческими состояниями, снижающими содержание Са²⁺ во внеклеточной жидкости. Как защитная реакция возрастание секреции ПТГ избыточно относительно стимулов, его вызвавших. В результате реакция становит­ся патогенной, то есть не возвращает концентрацию кальция в плазме крови в диапазон нормальных изменений, а вызывает гиперкальциемию.

Причины первичного гиперпаратиреоза - одна или более аденом па-ращитовидных желез (90% случаев первичного гиперпаратиреоза), ги­перплазия всех четырех желез (около 10%), карцинома паращитовидной _железы (менее 1%). Если первичный гиперпаратиреоз представляет со-

бой семейное заболевание, то он нередко сочетается с развитием ново­образований в других железах внутренней секреции, чаще всего с опу­холями гипофиза, щитовидной железы и надпочечников (синдром мно­жественной эндокринной неоплазии). Чаще первичный гиперпаратиреоз развивается после менопаузы у пожилых женщин.

Ведущее звено патогенеза первичного гиперпаратиреоза - гипер-кальциемия. Многообразие функций, в регуляцию которых в качестве эффекторов регуляторных систем вовлечены ионы кальция, определяет широкий спектр симптомов гиперкальциемии. Как синдром гиперкаль-циемию составляют тошнота, анорексия, рвота, та или иная степень уг­нетения высшей нервной деятельности и сознания вплоть до ступора и комы, повышенная утомляемость, мышечная слабость, кальцификация роговицы, пептические язвы желудка (результат избыточной секреции обкладочными клетками эпителия желудка, стимулом которой является повышенная концентрация во внеклеточной жидкости ионов кальция), остеопения (снижение плотности кости и уменьшение костной массы из-за недостаточного синтеза остеоидной ткани), «барабанные палочки» (состояние, приводящее к увеличению кончиков пальцев рук и ног, а также и блеску ногтей и их изогнутости по длиннику), боли в суставах, кальцификация различных тканей, которая в почках может приводить к полиурии, укорочение интервалов Q-T на электрокардиограмме.

Псевдогиперпаратиреоз (гиперкальциемия злокачественных заболе­ваний) у 50% больных связан с патологическим возрастанием концен­трации во внеклеточной жидкости и плазме крови пептида (протеина) подобного паратиреоидному гормону (ПТГ-подобный пептид). Концен­трация ПТГ-подобного пептида в плазме крови находится на уровне более низком, чем 2 пикомоля/л, то есть меньше, чем 2x10"¹² ммоль/л. У больных с явным синдромом содержание ПТГ-подобного пептида в плазме крови нередко больше, чем 20,9 ммоль/л. Следует заметить, что ПТГ-подобный пептид, по-видимому, представляет собой нормальный молекулярный эффектор системной эндокринной регуляции. Об этом свидетельствует его высокая концентрация в женском молоке. ПТГ-подобный пептид вырабатывают и высвобождают клетки карцином лег­ких, молочной железы, почек, яичников, клоны озлокачествленных кле­ток при миеломе, лимфоме и саркоме.

Гиперсекреция ПТГ-подобного пептида — не единственное звено па­тогенеза синдрома гиперкальциемии вследствие злокачественных опу­холей и заболеваний. Если малигнизация служит стимулом для систем­ной иммунной реакции, то повышенная секреция цитокинов лимфоци­тами активирует клетки системы мононуклеарных фагоцитов. В резуль­тате растет образование кальцитриола, то есть (витамин О)-гормона, на уровне всего организма, что связано с его интенсивной продукцией ак-

тивированными мононуклеарами и вызывает гиперкальциемию. Более редкое звено патогенеза синдрома - это прямая резорбция кальция в кровь из злокачественной опухоли с высоким содержанием кальция в составляющих ее тканях. Кроме того, гиперкальциемия у больных со злокачественными опухолями может быть следствием патогенно избы­точного образования простагландина Е₂, повышающего резорбцию кальция из кости через усиление функционирования остеокластов. Ги­перкальциемию вследствие злокачественных опухолей связывают с уве­личенным образованием таких цитокинов как фактор активации остео­кластов, интерлейкии-1, а также альфа- и бета факторы некроза опухо­лей. '

Гипокальциемия

Гипокальциемия — это снижение концентрации кальция во внекле­точной жидкости и жидкой части плазмы крови, о котором свиде­тельствует падение общей концентрации кальция в сыворотке крови до уровня более низкого, чем 8,5 мг/дл (2,13 ммоль/л) при нормальной концентрации в ней альбумина.

Снижение концентрации в сыворотке крови альбумина как протеина плазмы крови, связывающего и переносящего кальций, приводит ко снижению общей концентрации кальция в сыворотке без изменения ее наиболее биологически активной составляющей, то есть содержания в сыворотке крови ионизированного кальция. Гипокальциемию вследст­вие гипоальбуминемии называют псевдогипокалъциемией.

Низкое содержание магния во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови приводит к гипокальциемии через падение секреции паратгормона и снижение физиологической реакции костной ткани на действие гормона паращитовидных желез.

Острый респираторный алкалоз увеличивает связывание кальция альбумином, снижая концентрацию ионизированного кальция в сыво­ротке крови.

Дефицит витамина D обуславливает гипокальциемию через падение кишечного всасывания кальция. Следует заметить, что снижение ки­шечного всасывания любого происхождения может приводить к гипо­кальциемии. У больных с хронической печеночной недостаточностью и низким числом нормальных гепатоцитов Гипокальциемия может быть следствием падения синтеза в печени 25-гидроксивитамина D как суб­страта образования в почках 1,25-дигидроксивитамина D, то есть (витамин О)-гормона, повышающего кишечное всасывание ионизиро­ванного кальция. Хроническая почечная недостаточность как состояние,

в основе которого лежит потеря почками значительного числа своих нормальных клеточных элементов, сопровождается падением синтеза (витамин В)-гормона, что у части больных обуславливает гипокальцие-мию. У больных с нефротическим синдромом потери 25-гидроксивитамина D с мочой ведут к гипокапьциемии. Гипокальциемию вследствие потерь 25-гидроксивитамина D может обусловить и блокада его физиологической циркуляции между просветом кишечника в печень и о