Другие направления в лечении ХГВ

Тимозин α₁ представляет собой ацетилированный полипептид, цепь которого состоит из 28 аминокислот. Основной механизм действия, определяющий его эффективность в лечении гепатита В, - это влияние на рост и дифференциацию Т-лимфоцитов. Перспективным методом лечения представляется использование комбинации ИФ-α и тимозина α₁.

Peg-интерферон в лечении ХГВ активно изучается. В настоящее время проводятся сравнительные исследования эффективности лечения Peg-ИФ-α 2а в дозе 180 мг 1 раз в неделю, ламивудином в дозе 100 мг/сут и их комбинацией у больных ХГВ.

Рекомендации по лечению больных ХГВ обобщены в таблице.

С момента открытия вируса гепатита С прошло около 15 лет, но до настоящих дней интерес к самому вирусу и вызываемому им повреждению печени не ослабевает.

Распространенность хронической HCV-инфекции варьирует от 0,5 до 2% во всем мире. В России общее количество HCV-инфицированных, по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ на 2002 г., составляет 1 771 771 человек.

В настоящее время чаще всего инфицируются молодые люди, преимущественно мужчины, в возрасте около 20 лет. 38-40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV точно выяснить не удается.

Основные принципы лечения и наблюдения за больными ХГС были разработаны на Интернациональной Согласительной Конференции по гепатиту С в 1999 г. в Париже (Европейская Ассоциация по изучению печени) и Согласительной конференции по ведению больных гепатитом С, состоявшейся в Бостоне в 1997 г. (Американская Ассоциация по изучению печени).

Основная цель лечения: предотвратить прогрессирование заболевания. Для этого необходимо: 1) избежать трансформации острого гепатита в хронический; 2) адекватно лечить хронический гепатит.

Все пациенты ХГС рассматриваются как потенциальные кандидаты для противовирусной терапии. Лечение рекомендуется больным с повышенным риском развития цирроза печени, что означает позитивный тест на HCV RNA, гистологические признаки фиброза печени и как минимум умеренно выраженную некро-воспалительную активность. У большинства этих пациентов постоянно повышен уровень АЛТ. Астенический синдром также свидетельствует в пользу назначения противовирусного лечения.

Для решения вопроса о назначении лечения следует учитывать следующее: маловероятно, что пациенты старше 60 лет с низкой активностью гепатита доживут до его реальных осложнений; возраст имеет значение для оценки состояния сердечно-сосудистой системы при назначении рибавирина.

Уровень виремии и генотип вируса полезны для оценки вероятности ответа на лечение, но не должны служить причиной отказа от него.

В среднем у 30% больных ХГС уровень АЛТ не превышает норму, а еще у 40% уровень АЛТ превышает норму менее чем в 2 раза. Несмотря на мягкое течение заболевания, у некоторых из этих больных при гистологическом исследовании выявляются выраженный фиброз и цирроз. В процессе решения вопроса о тактике ведения подобных пациентов необходимо учитывать многочисленные факторы: генотип вируса, наличие фиброза печени, мотивацию самого пациента, клинические симптомы, тяжесть сопутствующих заболеваний и возраст. Необходимо отметить, что уровень вирусологического ответа при монотерапии ИФ-α сходен у больных с нормальным и повышенным уровнем АЛТ.

Пациенты с мягким течением заболевания без гистологических признаков фиброза и с минимальной некро-воспалительной активностью не нуждаются в противовирусном лечении и подлежат динамическому наблюдению. Вопрос о лечении этих пациентов решается индивидуально на основании желания самого пациента элиминировать инфекцию или его отказа от биопсии печени, выполняемой для оценки прогрессирования заболевания.

Дать общие рекомендации по лечению для всех пациентов с HCV-инфекцией на стадии цирроза печени сложно. По результатам проведенных исследований, стойкий ответ у этой категории пациентов ниже (33-41%), а количество побочных эффектов от лечения значительно больше. В целом для пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по шкале Child-Pugh) предпочтение отдается комбинированной терапии ИФ-α в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином в дозе 1000-1200 мг в день.

ИФ-терапия больных с декомпенсированным циррозом печени в настоящее время относится к категории экспериментальной и потенциально жизнеугрожающей и должна проводиться в рамках проспективных клинических исследований с обязательным получением информированного согласия от пациента. Лечением выбора для пациентов с декомпенсированным циррозом печени в результате прогрессирующей HCV-инфекции служит трансплантация печени, пятилетняя выживаемость после которой составляет 60-80% (~50%).

ИФ-α в лечении хронического гепатита С применяется на протяжении многих лет. Различные дозы и режимы введения ИФ-α изучались в многочисленных клинических исследованиях. В настоящее время монотерапия ИФ-α даже в высоких дозах нецелесообразна из-за ее ограниченного эффекта. Стойкий ответ в общей популяции больных ХГС составляет 25% и только приблизительно 8% для больных с генотипом 1.

До 2002 г. терапией выбора считалось использование двух препаратов: ИФ-α и рибавирина, что позволило повысить эффективность лечения больных до 40-60%.

Рибавирин - аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae. Рибавирин способен подавлять репликацию HCV и активность провоспалительных цитокинов, однако он эффективен против HCV только в комбинации с ИФ-α.

По рекомендации согласительной конференции Европейкой ассоциации по изучению печени (1999 г.), больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению необходимо назначать комбинацию ИФ-α с рибавирином следующими курсами: в течение 6 мес при генотипах 2 и 3; в течение 6 мес при генотипе 1 и низком уровне виремии; в течение 12 мес при генотипе 1 и высоком уровне виремии.

Стойкий положительный ответ при комбинированном лечении ИФ-α с рибавирином наблюдается в 40-60% случаев, что достоверно выше в сравнении с эффектом от монотерапии ИФ-α.

Разовая доза ИФ-α составляет 3 млн МЕ. Препарат вводится подкожно или внутримышечно. Режим введения препарата: 3 млн МЕ 3 раза в неделю.

Суточная доза рибавирина составляет 1000 мг для лиц с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для лиц с массой тела более 75 кг.

При назначении комбинации ИФ-α с рибавирином контроль HCV RNA проводится через 3 мес (12 нед) от начала лечения. Если тест остается положительным, то вероятность успешного завершения лечения становится минимальной, следовательно, схема дальнейшего лечения должна быть изменена.

К 2002 г. были получены дополнительные данные о гепатите С, разработаны более эффективные лекарственные формы для его лечения, что потребовало созыва новых согласительных конференций, которые состоялись в 2002 г. в Париже и Бостоне.

Основное внимание специалистов было сосредоточено на новой молекуле интерферона-α - пегилированном интерфероне (ПЕГ-ИФ), использование которого позволило существенно повысить эффективность лечения хронического гепатита С.

Процесс пегилирования применяется для повышения фармакологической активности биологически активного белка (например, интерферона-α), что позволяет увеличить период полувыведения препарата и повышает его устойчивость к протеолизу. В его основе лежит присоединение к молекуле ИФ-α полиэтиленгликоля (ПЭГ). В результате присоединения крупной (40 кДа) разветвленной молекулы ПЭГ к молекуле ИФ-α 2а с помощью амидной связи современным методом пегилирования получают ПЭГ-ИФ-α 2а.

Оптимальная доза ПЭГ-ИФ-α 2а - 180 мкг вводится подкожно 1 раз в неделю. Постоянная концентрация препарата сохраняется в крови в течение 168 ч (1 нед). Стойкий вирусологический ответ на монотерапию ПЭГ-ИФ-α 2а в течение 48 нед составил 30% (от 21 до 40%). Эффективность монотерапии другой молекулой ПЭГ-ИФ - ПЕГ-ИФ-α 2в в дозе 1,5 мг на 1 кг массы больного (режим введения - 1 раз в неделю) в течение 48 нед составила 23% (от 19 до 28%). Многообещающие данные были получены при использовании комбинации ПЕГ-ИФ с рибавирином. Было выявлено статистически значимое различие в показателе эффективности лечения комбинацией ПЕГ-ИФ-α 2а/рибавирин с учетом генотипа вируса. Стойкий вирусологический ответ у больных с генотипом 1 составил 51% (45 - 57%), у больных с генотипом не-1 - 77% (70 - 83%).

Особое значение имеет продолжительность противовирусного лечения и используемая доза рибавирина.

Получены результаты двойного, слепого, рандомизированного многоцентрового исследования III фазы в параллельных группах по оценке влияния продолжительности терапии и дозы рибавирина, целью которого было сравнение эффективности и безопасности 24- и 48-недельного курса лечения комбинацией ПЕГ-ИФ-α 2а/рибавирин. Кроме того, изучалась эффективность двух схем приема рибавирина: 800 мг/сут и 1000-1200 мг/сут. Оптимальным для пациентов с генотипом 1 HCV оказался следующий режим дозирования: ПЕГ-ИФ-α 2а 180 мкг / нед / рибавирин 1000-1200 мг / сут (в зависимости от массы тела). Частота стойкого вирусологического ответа в этой ситуации составила 51%. У пациентов с другими генотипами HCV частота стойкого вирусологического ответа во всех группах была практически одинаковой. Это означает, что пациенты с не-1 генотипом HCV должны использовать следующий режим дозирования: ПЕГ-ИФ-α 2а 180 мкг /нед / рибавирин в фиксированной дозе 800 мг/сут. Вместе с хорошей эффективностью (стойкий вирусологический ответ - 78%) у данного режима имеются и другие преимущества: снижение частоты побочных действий и уменьшение стоимости лечения.

Частота и тип нежелательных явлений при использовании ПЕГ-ИФ-α 2а аналогичны таковым для ИФ-α 2а, включая частоту и тип отклонений от нормы лабораторных показателей (лейкопения (нейтропения), тромбоцитопения), головную боль, гипертермию, миалгии, депрессивные состояния и т. д. Коррекция дозы в связи с нежелательными явлениями или измененными лабораторными показателями требуется в среднем у 20% больных на фоне лечения обычным ИФ-α 2а (3 млн МЕ), для ПЕГ-ИФ-α 2а эта цифра составила 27%.

В процессе противовирусного лечения необходимо оценивать объективный статус пациента, клинический и биохимический анализы крови через 2, 4, 8, 12 нед лечения, далее - 1 раз в 2-3 мес. Ранний вирусологический ответ оценивается через 12 нед (3 мес) от начала терапии, что определяет дальнейшую тактику ведения пациента (см. выше).

При необходимости проводится коррекция дозы противовирусных препаратов.

Изменение дозы рибавирина. При подтверждении любого из перечисленных ниже пунктов дозу рибавирина следует уменьшить до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером): у пациента без серьезных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина снижается < 10 г/дл, но > 8,5 г/дл, или у пациента со стабильным заболеванием сердечно-сосудистой системы уровень гемоглобина снижается более чем на 2 г/дл в течение любых 4 нед лечения.

Пациенты, у которых уровень гемоглобина снижается более чем на 3 г/дл от исходного, должны пройти соответствующее обследование по поводу анемии, включая определение числа ретикулоцитов, поиск источников кровотечения и т. д.

Прием рибавирина следует прекратить, если: у пациента без серьезных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина снижается < 8,5 г/дл; у пациента со стабильным заболеванием сердечно-сосудистой системы, несмотря на 4-недельный прием рибавирина в уменьшенной дозе 600 мг, сохраняется уровень гемоглобина < 12 г/дл.

Изменение дозы ИФ-α. Дозу рекомендуется уменьшать в 2 раза, если число нейтрофилов составляет менее 750 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 в 1 мкл лечение необходимо прервать до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не превысит 1000 клеток в 1 мкл.

Если число тромбоцитов составляет менее 50 000 клеток в 1 мкл, дозу ИФ-α рекомендуется уменьшить в 2 раза. У больных с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 в 1 мкл лечение необходимо прервать.

У больных с ХГС показатели функциональных печеночных проб часто колеблются. При прогрессирующем повышении АЛТ дозу вначале следует уменьшить в 2 раза. Если, несмотря на уменьшение дозы, уровень АЛТ продолжает повышаться, или ему сопутствует гипербилирубинемия, либо появились признаки декомпенсации печеночного процесса, лечение следует прекратить.

Через 6 мес после окончания курса лечения исследуется уровень АЛТ и HCV RNA. Если уровень АЛТ нормален и тест на HCV RNA отрицателен, то эффект лечения расценивается как стойкий положительный. В противном случае дальнейшая тактика ведения пациента подбирается индивидуально.

Для контроля за течением заболевания при ХГС с минимальной степенью активности повторные биопсии печени проводятся каждые 4-6 лет. HCV RNA-позитивным пациентам с нормальным уровнем АЛТ каждые 6 мес исследуется уровень АЛТ. Больным с циррозом печени каждые 6 мес проводится исследование α-фетопротеина и УЗИ.

В тех случаях, когда лечение пациента проводилось монотерапией ИФ-α без желаемого эффекта, рекомендуется назначение комбинированной схемы, включающей ИФ-α/рибавирин. Пациенты без эффекта лечения комбинацией ИФ-α/рибавирин нуждаются в назначении ПЕГ-ИФ в комбинации с рибавирином. В случае отсутствия эффекта лечения комбинацией ПЕГ-ИФ/рибавирин пациенты включаются в клинические исследования с обязательным получением от них информированного согласия.

Недавние достижения в понимании структуры полипротеина и репликационного цикла HCV позволяют надеяться на развитие новых направлений в терапии гепатита С. Однако отсутствие малых животных моделей HCV-инфекции продолжает тормозить прогресс в доклинической оценке новых антивирусных препаратов и вакцин. В настоящее время существует несколько стратегий, направленных на повышение эффективности лечения.

1. Одной из них является улучшение ответа на используемые в настоящее время классы лекарственных препаратов.

Активно исследуются методы, позволяющие улучшить фармакокинетическую активность интерферонов (конъюгация с альбумином, липосомная инкапсуляция и т. д.) и разработку альтернативных интерферонов. В процессе изучения находятся лекарственные агенты, обладающие подобным рибавирину действием. Вирамидин (пролекарство рибавирина) быстро конвертируется в рибавирин in vivo, в 3 раза дольше задерживается в клетках печени, в меньшей степени вызывает гемолиз эритроцитов, находится в фазе клинических испытаний.

Гистамина дигидрохлорид связывает гистаминовые рецепторы 2-го типа на фагоцитирующих клетках печени и уменьшает продукцию свободных радикалов, обладает иммуномодулирующей активностью, воздействуя на естественные киллеры и Т-лимфоциты. Комбинированное лечение с ИФ-α позволяет повысить процент стойкого ответа. В настоящее время исследуется активность препарата в комбинации с ПЕГ-ИФ и рибавирином.

Тимозин α₁. В настоящее время эффективность тимозина α₁ в комбинации с ПЕГ-ИФ изучается в двух мультицентровых двойных слепых исследованиях, включающих приблизительно 1000 пациентов с/без цирроза печени, ранее не ответивших на монотерапию ИФ-α и комбинированное лечение ИФ-α с рибавирином; получены обнадеживающие результаты.

Амантадин (ремантадин) обладает активностью против вируса гриппа А, нарушая транскрипцию вирусной РНК и, возможно, блокируя вирусный протеин М2 (мембранный матриксный протеин), который функционирует как ионный канал для эндоцитоза вируса. В настоящее время исследуется эффективность тройной комбинации ПЕГ-ИФ/рибавирин/амантадин.

2. Новые стратегии в лечении гепатита С, базирующиеся на молекулярной основе, заключаются в исследованиях лекарственных средств. Препараты - ингибиторы NS3-протеазы, NS3-геликазы, NS5В-полимеразы проходят I фазу доклинических испытаний. Рибозимы, противосмысловые олигонуклеотиды проходят II фазу клинических испытаний.

3. Терапевтические стратегии, направленные на уменьшение повреждения печени, включают исследование активности ИФ-α, который продуцируется активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами. ИФ-α обладает антипролиферативным, антифибротическим и антимикробным действием.

4. Терапевтические стратегии, направленные на стимуляцию иммунного ответа хозяина, предполагают использование в лечебных целях иммуномодулирующих цитокинов (рекомбинантный человеческий интерлейкин-12 (IL-12), интерлейкин-10 (IL-10)) и терапевтических вакцин. IL-12 способствует секреции ИФ-α цитотоксичными Т-лимфоцитами и естественными киллерами, а также развитию Th-1 клеточного ответа. Однако во II фазе клинических испытаний появились свидетельства незначительной активности препарата и его токсичности. Результаты небольших пилотных исследований позволяют сделать вывод, что IL-10 обладает антифибротическим действием и способностью снижать уровень сывороточных трансаминаз у больных ХГС, ранее не ответивших на комбинированную противовирусную терапию. Однако последующие испытания этот эффект препарата не подтвердили.

В заключение следует отметить, что хотя проблема лечения хронических гепатитов В и С до сих пор стоит достаточно остро, исследования в этой области ведутся очень активно, что позволяет надеяться на решение этого вопроса в ближайшем будущем.

Лечение гриппа

Лечение гриппа проводят преимущественно в домашних условиях.

Госпитализацию осуществляют по клиническим, эпидемиологическим и социальным показаниям.

Клинические показания: тяжелые и гипертоксические формы гриппа;

осложненное течение гриппа (менингит, энцефалит, пневмония и др.);

период новорождённости, независимо от тяжести болезни; также целесообразна госпитализация детей грудного возраста.

Эпидемиологические показания:пребывание ребенка в закрытом учреждении или в организованном коллективе (детский дом, дом ребенка, оздоровительный лагерь и т.п.).

Социальные показания:

отсутствие возможности организовать лечение и адекватный уход в амбулаторных условиях по социальным, техническим или иным причинам;

отсутствие возможности организовать «стационар на дому» при необходимости в нем;

асоциальная семья;

беспризорные и безнадзорные дети.

Больных гриппом необходимо госпитализировать в боксированное или полубоксированное отделение.

Всем больным гриппом показаны:

лечебно-охранительный режим (постельный - в период лихорадки и интоксикации с дальнейшим переходом на полупостельный, который соблюдают до выздоровления);

молочно-растительная диета, обогащенная витаминами, обильное питье в виде горячего чая, клюквенного или брусничного морса, щелочных минеральных вод;

противовоспалительные и жаропонижающие средства в возрастной дозе при температуре тела 38 °С и выше (если нет показаний для назначения антипиретиков при более низкой температуре - фебрильные судороги в анамнезе, эпилепсия и др.). Наиболее безопасным жаропонижающим для детей является парацетамол (Детский Панадол, суспензия или суппозитории). Разовая доза - 15 мг/кг, суточная - 60 мг/кг массы тела ребенка;

при «красной лихорадке» также используют физические методы охлаждения (обтирание спиртом пополам с водой);

«бледная лихорадка», как правило, отражает инфекционно-токсический шок и требует проведения интенсивной терапии;

при гриппе категорически запрещается применение ацетилсалициловой кислоты из-за риска развития синдрома Рейе с очень высокой летальностью;

муколитические средства (ацетилцистеин, карбоцистеин) при густой и вязкой мокроте, также муколитики с отхаркивающим эффектом - бромгексин, амброксол;

отхаркивающие средства (ликорин, алтея лекарственного экстракт, термопсиса экстракт и пр.) кашляющим больным с плохо отходящей мокротой.

Местное лечение гриппа

при рините интраназально 0,9% раствор хлорида натрия, сосудосуживающие капли (оксиметазолин, ксилометазолин); при затяжном рините с выраженной заложенностью носа дополнительно топические антигистаминные препараты (дезлоратадин с 2 лет), а при аллергическом компоненте - интраназальный спрей с топическим глюкокортикостероидом;

при фарингите, тонзиллите 2% раствор серебра протеината или колларгола; у детей старшего возраста - бикарминт, хлоргексидин+тетракаин+аскорбиновая кислота и т.п.;

при ларингите, трахеите, ларинготрахеите детям старше 2 лет для улучшения дренажа паровые ингаляции (с настоем ромашки, календулы, мяты, шалфея, зверобоя, 1-2% раствором натрия бикарбоната); при обструктивном ларингите/ларинготрахеите (синдроме крупа) в стационаре используют пароингаляционные камеры с применением бронхолитиков (беродуал и др.), глюкокортикостероидов, натрия бикарбоната;

витамины: аскорбиновая кислота, витамины группы В, поливитамины;

антигистаминные препараты показаны детям с аллергическими болезнями в стадии обострения (атопический дерматит, респираторные аллергозы и т.д.). Используют клемастин, хлоропирамин, лоратадин, фексофенадин и пр.