Противогрибковые(нистатин, амфотерицин В, гризеофульвин, кетоконазол, клотримазол, флуконазол, тербинафин, деквалиния хлорид, натамицин)

Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают заболевания (микозы¹), имеющие широкое распространение. В зависимости от возбудителя назначают препараты с соответствующим противогрибковым спектром действия. Кроме того, большое значение при выборе препаратов имеют особенности их фармакоки-нетики и токсичность.

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракок-цидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз)

Антибиотики — амфотерицин В, микогептин Производные имидазола — миконазол, кетоконазол Производные триазола — итраконазол, флуконазол

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах) Антибиотики — гризеофульвин

Производные N-метилнафталина — тербинафин (ламизил, тербизил) Производные нитрофенола — нитрофунгин Препараты йода — раствор йода спиртовой, калия йодид П. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-пато­генными грибами (например, при кандидамикозе)

Антибиотики — нистатин, леворин, амфотерицин В Производные имидазола — миконазол, клотримазол Бис-четвертичные аммониевые соли — декамин

При системных микозах (гистоплазмозе, криптококкозе, бластомикозе, кок-цидиоидомикозе) один из основных лечебных препаратов — амфотерицин В (ам-фостатин, фунгизон). Он является полиеновым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces nodosum. На бактерии, риккетсии и вирусы не влияет. Обладает пре­имущественно фунгистатическим¹ эффектом, который связан с нарушением про­ницаемости клеточной мембраны грибов и ее транспортных функций. Избира­тельность противогрибкового действия амфотерицина В обусловлена тем, что он связывается с основным липидом клеточной стенки грибов эргостеролом (в клет­ках человека и бактерий основным липидом является холестерин). Устойчивость к амфотерицину В развивается медленно.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его назначают внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не проникает, в связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки моз­га. Кроме того, его вводят в полости тела, ингаляционно и используют местно. Из организма выделяется почками. Выведение препарата происходит очень мед­ленно (за неделю 20—40%).

Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Последнее усугубляется тем, что он кумулирует. Побочные эффекты наблюдаются часто, многие из них до­вольно серьезны. При применении амфотерицина В возникают диспепсические явления, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические эф­фекты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тромбофлебит, раз­нообразные аллергические реакции.

Лечение амфотерицином В следует проводить в стационаре при регуляр­ном контроле функции печени, почек, состава крови и содержания ионов калия в крови. При заболевании печени и почек амфотерицин В противопоказан.

К производным имидазола для системного действия относятся миконазол, кетоконазол.

Миконазол вводят внутривенно, энтерально, редко — под оболочки мозга (через гематоэнцефалический барьер он проходит плохо). Парентерально ми­коназол используют при кокцидиоидомикозе, криптококкозе, паракокцидио-микозе, бластомикозе, а также при диссеминированном кандидамикозе. Мико­назол применяют также местно при поражениях слизистой оболочки влагалища кандидами, при дерматомикозах. Препарат вызывает много побочных эффек­тов: тромбофлебит, тошноту, анемию, гиперлипидемию, гипонатриемию, ред­ко лейкопению, аллергические реакции и др. Частые побочные эффекты мико-назола ограничивают его применение. Препарат менее токсичен, чем амфо-терицин В.

Кетоконазол принимают внутрь. Он хорошо всасывается из пищеваритель­ного тракта и распределяется в большинстве тканей. Однако в ЦНС проходит пло­хо. Около 90% его связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется кето­коназол в печени. Выделяется почками и с желчью. t_l/2 ~ 8 ч. Применяют препарат при бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при по­ражении ряда слизистых оболочке Candida. Характеризуется значительной ток­сичностью. Обладает гепатотоксичностью. Могут возникать тошнота, рвота.

Из производных триазола для лечения системных микозов используют флуко-назол, итраконазол.

Флуконазол (дифлукан, максосист) хорошо всасывается при энтеральном введении. В достаточных количествах проходит через гематоэнцефалический барьер, t ₂ ~ 30 ч. Выводится почками в неизмененном виде. Применяют при ме­нингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при кокцидиои­домикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические явления, угне­тение функций печени, кожные высыпания и др.

Кэтой же химической группе относится итраконазол. Вводят его энтераль­но. Всасывается вполне удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется препарат в печени. t_l/2 ~ 36 ч. Выделяется почка­ми. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, канди­дамикозе. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, го­ловокружение, угнетение функции печени, аллергические кожные высыпания.

Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов\ включают антибиотик гризеофульвин и группу синтетических препаратов.

Гризеофульвин (грицин, грифульвин) продуцируется Penicilliutn griseofulvinum. По химическому строению отличается от других противогрибко­вых антибиотиков. Фунгистатическое действие гризеофульвина, по-видимому, связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот. На Candida, актиномицеты и другие грибы, вызывающие системные микозы, бактерии, риккетсии и вирусы он не влияет. При лечении дерматомикозов гризеофульвином устойчивости к нему не развивается.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается хорошо. Через 4—5 ч в крови обнаруживаются максимальные концентрации вещества. Гризеофульвин накапливается в значительных количествах в клетках, формирующих кератин, поэтому образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устой­чивость по отношению к грибам-дерматомицетам. Выделяется гризеофульвин из организма медленно. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% проис­ходит примерно через 20 ч. В организме большая часть препарата метаболизиру­ется (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и неизмененный гризео­фульвин выводятся почками и кишечником.

Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах. Местно используют в мази в сочетании с диметилсульфоксидом (ДМСО). Рацио­нально комбинировать лечение гризеофульвином с местным применением дру­гих противогрибковых средств (см. ниже).

Эффективным синтетическим препаратом является тербинафин (ламизил, тербизил). Он ингибирует синтез эргостерола, необходимого для формирования клеточной стенки грибов. Оказывает фунгицидное действие. Вводится внутрь. На­капливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метаболи­зируется в печени. Метаболиты выделяются почками. Применяется в основном при онихомикозе (при поражении ногтей). Эффективен также при других дерматоми­козах (трихофитии, микроспории), при поражении кожи Candida, отрубевидном лишае. Из побочных эффектов при энтеральном введении препарата отмечаются тошнота, головная боль, кожная сыпь, иногда мышечные и суставные боли, ред­ко неблагоприятное влияние на функцию печени. Применяют тербинафин и на­ружно в виде крема.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекарствен­ных средств: миконазол, клотримазол, препараты ундеииленовой кислоты и ее солей (например, мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин), нитро-фунгин, препараты йода и др.

Для лечения кандидамикозов¹ особенно часто применяют антибиотик ниста­тин (фунгистатин, микостатин). Продуцентом его является Streptomyces noursei. Как и амфотерицин В, относится к антибиотикам полиеновой структуры. Фун­гистатическое и фунгицидное действие нистатина связано с нарушением прони­цаемости клеточной мембраны грибов типа Candida. Резистентность к нистати­ну при лечении кандидамикозов обычно не развивается. На бактерии препарат действует только в очень высоких концентрациях, что не имеет практического значения.

При поражении кандидамикозом желудочно-кишечного тракта нистатин на­значают энтерально. Из кишечника он всасывается плохо. Применяют его также местно. При септической форме нистатин эффективен при приеме внутрь лишь в очень высоких дозах, позволяющих создать в крови фунгистатические концен­трации. В случае недостаточной эффективности нистатина при генерализован­ном кандидамикозе его заменяют амфотерицином В.

Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эф­фектов иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, диарея). При лечении кандидамикозов используют также леворин или его натриевую соль. Леворин относится к антибиотикам полиеновой группы. Продуцируется Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще вызывает побочные эф­фекты. В некоторых случаях оказывает лечебное действие при неэффективности нистатина.

К этой же группе противогрибковых препаратов может быть отнесен клотри-мазол, который, как и миконазол, является производным имидазола. Применяется в основном местно при кандидамикозе, устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность препарата высокая, поэтому вводить его другими путями не следует.

При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бис-четвертичное со­единение декамин. Он обладает антибактериальным и фунгистатическим эф­фектами. Переносится хорошо.

 

 

Препараты

Название	Средняя терапевтическая доза для взрослых; путь введения	Форма выпуска
Амфотерицин В — Amphotericinum В	Внутривенно капельно 250 ЕД/кг (через день); наружно мазь, содержа­щая в 1 г 30 ООО ЕД; ингаляционно 5—10 мл раствора, содержащего в 1 мл 5000 ЕД	Порошок во флаконах по 50 000 ЕД для внутривенного введения (прилагается флакон с растворителем) и для ингаля­ции (без растворителя); мазь в тубах по 15 и 30 г, содержащая в 1 г 30 000 ЕД
Кетоконазол — Ketoconazole	Внутрь 0,2—0,4 г	Таблетки по 0,2 г
Флуконазол — Fluconazole	Внутрь и внутривенно 0,05—0,4 г	Капсулы по 0,05; 0,1; 0,15 и 0,2 г; 0,5% сироп; 0,2% раствор для внутривенного введения
Гризеофульвин — Griseofulvinum	Внутрь 0,125 г	Таблетки по 0,125 г
Тербинафин — Terbinafine	Внутрь 0,125—0,25 г; накожно 1% мазь	Таблетки по 0,125 и 0,25 г; 1% мазь
Нитрофунгин — Nitrofungine	Для наружного применения	Флаконы по 25 мл
Нистатин — Nystatinum	Внутрь, ректально и интравагиналь-но 250 000-500 000 ЕД; наружно мазь, содержащая в 1 г 100 000 ЕД	Таблетки, покрытые оболочкой, по 250 000 и 500 000 ЕД; суппо­зитории ректальные и вагиналь­ные по 250 000 и 500 000 ЕД; мазь в тубах по 15 и 30 г, содер­жащая в 1 г 100 000 ЕД
Леворин — Levorinum	Внутрь и за щеку 500 000 ЕД; наруж­но мазь, содержащая в 1 г 500 000 ЕД;	Таблетки по 500 000 ЕД; защеч­ные таблетки по 500 000 ЕД;
	интравагинально 250000-500000 ЕД; для полосканий 0,2% взвесь	таблетки вагинальные по 250000 ЕД; порошок для при­готовления взвеси, применяе­мой наружно; мазь в тубах по 30 и 50 г, содержащая в 1 г 500 000 ЕД
Декам ин — Decaminum	Под язык и за щеку 0,00015-0,0003 г; наружно 0,5—1% мазь	Карамель с содержанием 0,00015 г препарата; 0,5% и 1 % мазь в тубах по 30 и 60 г

96.Противовирусные ср-ва(арбидол, римантадин, осельтамивир, ацикловир, зидовудин, саквинавир, препараты интерферонов)

Создание противовирусных средств — одна из наиболее сложных задач химио­терапии инфекций. Связано это с тем, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы яв­ляются облигатными внутриклеточными паразитами. В процессе размножения вирусы в основном используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, опре­деленным образом модифицируя его. В связи с этим крайне трудно находить изби­рательно действующие средства, которые поражали бы вирусы, не повреждая клет­ки «хозяина». Однако некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая и др.) после проникновения в клетки индуцируют образо­вание своих ферментов, которые могут отличаться от аналогичных ферментов са­мой клетки. К числу таких ферментов относится, например, ДНК-полимераза. Так, ациклогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется и в виде три-фосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей степени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин в виде 5-трифосфата специфически угнетает вирусную РНК-полимеразу. Показано, что азидотимидин ингибирует обратную транскриптазуви-рионов ВИЧ-инфекции. Препараты пептидной структуры (саквинавир) избира­тельно ингибируют протеазы ВИЧ. Открыты противогриппозные средства, инги-бирующие вирусный фермент Производное фосфономуравьиной кислоты — фоскарнет Производное тиосемикарбазона — метисазон

Биологические вешества, продуцируемые клетками макроорганизма Интерфероны

Большая группа эффективных противовирусных средств представлена произ­водными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являются антиметабо­литами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот (см. табл. 30.1).

В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретрови-русные препараты, к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе веществ связан с их

нейраминидазу. Полученные данные весьма перс­пективны для создания новых избирательно действующих противовирусных средств.

Направленность действия противовирусных средств может быть различной и касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, известны веще­ства, которые угнетают:

1) адсорбцию вируса на клетке и(или) проникновение его в клетку (энфувиртин, у-глобулин);

2) процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидантан, ремантадин);

3) синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин);

4) синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксури-дин и другие аналоги нуклеозидов);

5) синтез «поздних» вирусных белков (саквинавир);

6) «сборку» вирионов (метисазон).

Кроме того, попадая в организм, вирусы вызывают образование клетками био­логически активного гликопротеина интерферона и включение гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Вирусные белки, являясь сильными антигена­ми, вызывают образование антител, нейтрализующих действие вирусов. Созда­ние лекарственных средств, стимулирующих биосинтез интерферона и антите-лообразование, также перспективно в борьбе с вирусными инфекциями.

Противовирусные вещества, которые применяют в качестве лекарствен­ных средств, могут быть представлены следующими группами (подробнее см. в табл. 30.1).

Синтетические средства

Аналоги нуклеозидов — зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, три-флуридин, идоксуридин

Производные пептидов — саквинавир Производные адамантана — мидантан, ремантадин Производное индолкарбоновой кислоты — арбидол применением при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД¹). Вызывается он специальным ретровирусом — вирусом иммунодефицита челове­ка (ВИЧ; HIV²). Терапия СПИДа требует применения противоретровирусных, а также симптоматических средств.

Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции, пред­ставлены следующими группами.

/. Ингибиторы обратной транскриптазы А. Нуклеозиды Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин Б. Ненуклеозидные соединения Невирапин Делавирдин Эфавиренц 2. Ингибиторы ВИЧ-протеаз Индинавир Ритонавир Саквинавир Нельфинавир

Одним из противоретровирусных соединений является производное нуклео-зидов азидотимидин (З-азидо-З-дезокситимидин), получивший название зидо­вудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превращаясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. Это подавляет синтез иРНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечеб­ный эффект. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность значительная. Лег­ко проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метабо­лизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками (табл. 30.2).

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Его терапевти­ческий эффект проявляется в основном в первые 6—8 мес от начала лечения. Зи­довудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Сле­дует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.

Из побочных эффектов на первое место выступают гематологические наруше­ния: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

В отношении ВИЧ эффективен также ставудин (зерит). Он является синте­тическим аналогом тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транс­криптазы и угнетения синтеза ДНК, иРНК и вирусных белков

 

 

 

Семейство вирусов	Вирусы/заболевания	Препарат
	ДНК-содержащие вирусы
Гернесвирусы	Вирус простого герпеса Герпес кожи, слизистых оболочек, поло­вых органов, герпетический энцефалит Герпетический кератит	Ацикловир, валацикловир, фоскарнет, видарабин Трифлуридин, идоксуридин
Цитомегаловирусы Ретинит, колит, пневмония и др.'	Ганцикловир, фоскарнет, витравен
Вирус varicella zoster Опоясывающий лишай, ветряная оспа	Ацикловир, фоскарнет
Поксвирусы	Вирус натуральной оспы Оспа	Метисазон
Генаднавирусы	Вирусы гепатита В и С Хронический активный гепатит	Интерферон-а-2Ь
РНК-солержащие вирусы
Ретро в и русы	Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ; HIV) ВИЧ-инфекция (включая СПИД)	Зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, саквинавир, ритонавир, индинавир, нельфинавир, невирапин, делавирдин
Ортомиксовирусы	Вирусы гриппа Грипп: а) вирус гриппа типа А б)вирус гриппа типа А и В	Ремантадин, мидантан (амантадин) Арбидол, занамивир, осельтамивир, рибавирин
Парамиксовирусы	Респираторно-синцитиальныи вирус Бронхиолит, пневмония	Рибавирин
Препарат	Противовирусная эффективность	Биодоступность, %	Время накопления препарата в макси­мальных концентра­циях в плазме крови <т™»). 4	5 I 5 О с к =• <ц г* Q. - са	Связывание с белками плазмы крови, %	Метаболизм в печени, %	Выведение неизме­ненного препарата почками, %
Нуклеозиды
Зидовудин	++	60-70	0,5-1	0,8-1,9	20-38	60-80
Диданозин	++		0,5-0,75	1,0	< 5		20-50
Зальцитабин	+	-90	0,8	1-2	< 5		60-70
Ставудин	++	80-90	0,5-0,75	1,4	< 5
Ламивудин	++		0,5-1,5	5-7	< 35	20-30	50-85
Абакавир	+++	> 70	0,5-0,63	0,8-1,5	~ 50	> 80	< 5
Ненуклеозидиые соединения Невирапин Делавирдин Эфавиренц	+++ +++ +++	90 85 50	2-4 0,5 3,5-5	25-30 2-11 40-50	60 40-50 99	>97 >97 >97	< 3 < 3 < 1

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов — ингиби­торы протеаз ВИЧ. Эти ферменты, регулирующие образование структурных бел­ков и ферментов вирионов ВИЧ, необходимы для размножения ретровирусов. При недостаточном их количестве образуются незрелые предшественники ви­руса, что задерживает развитие инфекции. Аспартатпротеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать препараты указанного типа с выраженной избирательностью проти­вовирусного действия.

 

 

Препарат	ротивовирусная)фективность	юдоступность. %	)емя накопления	препарата в макси­мальных концентра­циях в плазме крови	S гя S >. S к а-3? О г.	Связывание с белками плазмы крови. %	СС го s ID 5 га s v Т.	эдержание в:реброси имальной едкости, %	ыведение неизме-:нного препарата эмками, %
	Г—		со	со -Е-	2 с	(J а *	СО X с
Саквинавир	+ +	< 4-12		2-4	7-12		> 97	< 1	- 1
Нельфинавир	+ + +	> 78		2-4	3,5-5	> 98	> 78	< 1	1-2
Индинавир	+ + +	60-65		0,8	1,8	60-65	88-90	~ 12	5-12
Ритонавир	+ + +	66-75		2-4	3-5	98-99	>95		3,5-5

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами (например, саквинавир + зи­довудин; саквинавир + зидовудин + зальцитабин).

Значительным достижением является создание избирательно действующих лротивогерпетических средств, являющихся синтетическими производными нук­леозидов. К числу высокоэффективных препаратов данной группы относится ацикловир (зовиракс). По химической структуре это аналог пуриновых нуклео­зидов. В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках дей­ствует в виде трифосфата², нарушая рост вирусной ДНК. Кроме того, оказывает прямое ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вируса, что угнетает репли­кацию вирусной ДНК. Как уже отмечалось, последняя значительно (в десятки раз) чувствительнее аналогичного фермента клеток макроорганизма.

Всасывание ацикловира из желудочно-кишечного тракта неполное. Макси­мальная концентрация определяется через 1—2 ч. Биодоступность около 20%. Сбелками плазмы связывается 12—15% вещества. Вполне удовлетворительно про­ходит через гематоэнцефалический барьер. К этой группе относятся производные пептидов — саквинавир (инвираза), нельфинавир (вирасепт), индинавир, ритонавир и др. Имеющиеся клини­ческие данные свидетельствуют о выраженной противоретровирусной активнос­ти синтезированных ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза). Он является вы­сокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмот­ря на низкую биодоступность препарата (~ 4%)', удается достигать таких концен­траций его в плазме крови, которые подавляют размножение ретровирусов. Большая часть вешества связывается с белками плазмы крови. Вводится препа­рат внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические расстройства, по­вышение активности печеночных трансаминаз, нарушения липидного обмена, ги­пергликемия. Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру. Назначают препарат в основном при простом герпесе (Herpes simplex), при по­ражении глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, иногда при опоясывающем лишае (Varicella zoster), а также при цитомегаловирусной ин­фекции. Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и мест­но. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эф­фект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функции почек, энцефалопатия, флебит, кожная сыпь. При энтеральном введе­нии отмечаются тошнота, рвота, диарея, головная боль.

 

Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств. Противовирусные препараты, эффективные при гриппозной инфекции, мо­гут быть представлены следующими группами. /. Ингибиторы вирусного белка М2 Ремантадин Мидантан (амантадин)

2. Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы Занамивир

Осельтамивир

3. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы Рибавирин

4. Разные препараты Арбидол Оксолин

Первая группа относится к ингибиторам М2-белка. Мембранный белок М2, функционирующий в качестве ионного канала, обнаружен только у вируса грип­па типа А. Ингибиторы этого белка нарушают процесс «раздевания» вируса и пре­пятствуют высвобождению в клетке вирусного генома. В итоге подавляется реп­ликация вируса.

К этой группе относится мидантан (адамантанамина гидрохлорид, аманта­дин, симметрел). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделя­ется в основном почками.

Иногда препарат примененяется для профилактики гриппа типа А. В качестве лечебного средства малоэффективен. Более широко мидантан используется как противопаркинсоническое средство (см. главу 10). Вводят его внутрь.

Мидантан может оказывать отрицательное влияние на ЦНС (возникают по­вышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсичес­кие нарушения, кожные поражения.

Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эф­фектами обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по хи­мической структуре с мидантаном. У ремантадина t_1/2 в 2 раза продолжитель­нее, чем у мидантана, и соответствует 24—30 ч. В меньшей степени, чем мидан­тан, препарат влияет на ЦНС. В связи с этим применяется значительно чаще, чем последний.

К обоим препаратам довольно быстро развивается резистентность вирусов.

Вторая группа препаратов ингибирует вирусный фермент нейраминидазу, кото­рая представляет собой гликопротеин, образующийся на поверхности вирусов гриппа типа А и В. Этот фермент способствует попаданию вируса к клеткам-«ми-шеням» в респираторном тракте. Специфические ингибиторы нейраминидазы (конкурентное, обратимое действие) препятствуют распространению вируса, свя­занного с инфицированными клетками. Нарушается репликация вируса.

Одним из ингибиторов этого фермента является занамивир (реленца). Его применяют интраназально или ингаляционно (в порошке). При ингаляции пре­парата биодоступность соответствует примерно 15%. t_1/2 ~ 2 ч. Выделяется препа­рат почками. При местном применении побочных эффектов не отмечено. В ред­ких случаях на фоне имеющейся патологии дыхательных путей наблюдается бронхоспазм.

Второй препарат — осельтамивир (тамифлу) — используется в виде этилово­го эфира. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта, быстро гидроли-зуется (в кишечнике, печени, крови). Биодоступность активного метаболита около 80%. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3—4 ч. t_l/2~ 6—10 ч. Выделяется почками.

Переносится препарат относительно хорошо. Однако около 15% больных от­мечают тошноту, реже возникает рвота. Для уменьшения диспепсических явле­ний рекомендуется принимать препарат во время еды.

Созданы препараты, применяемые как при гриппе, так и при других вирусных инфекциях. К группе синтетических препаратов, ингибирующих синтез нуклеи­новых кислот, относится рибавирин (рибамидил). Он является гуанозиновым аналогом. В организме препарат фосфорилируется. Монофосфат рибавирина уг­нетает синтез гуаниновых нуклеотидов, а трифосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование и РНК.

Эффективен при гриппе типа А и В, тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно), геморрагической лихорадке с почеч­ным синдромом и при ласской лихорадке (внутривенно). Из побочных эффектов отмечаются кожная сыпь, конъюнктивит. В эксперименте показано, что рибави­рин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным эффектами.

К числу разных препаратов относится арб идол. Он является производ­ным индола. Применяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного ви­русами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфек­циях. По имеющимся данным, арбидол, помимо умеренного противовирусного действия, обладает интерфероногенной активностью. Кроме того, он стимулиру­ет клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится препарат внутрь. Переносит­ся хорошо.

Вместе с тем для противовирусной терапии применяют и биогенные вещества, особенно интерферон ы. Специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают, однако имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток макроорганиз­ма. Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько не­дель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются.

Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Механизм их противовирусного действия, по-видимому, обусловлен тем, что они вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда фермен­тов, которые ингибируют иРНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приво­дит к угнетению репликации вирусов.

Для интерферонов человека t_|/2 при внутривенном введении составляет 2—4 ч. Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не проходят.

Известны 3 основных типа интерферонов: а (лейкоцитарный; IFN-ct), В (фиб-робластный; IFN-B) и у (иммунный интерферон, продуцируемый в основном Т-лим-фоцитами; IFN-y). В настоящее время методом генной инженерии получены все 3 разновидности интерферонов человека. В качестве противовирусных средств в основном используются препараты ct-интерферонов (сх-2а и ct-2b), как естествен­ных, так и рекомбинантных (интрон-А, роферон-А, алферон и др.). Место интерферонов в лечении вирусных инфекций требует уточнения. Отмечена более или менее выраженная эффективность интерферонов при герпетическом кера­тите, герпетических поражениях кожи и половых органов, ОРВИ, при опоясыва­ющем лишае, вирусном гепатите В и С, при СПИДе. Применяют интерфероны местно и парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно).

Из побочных эффектов возможны повышение температуры, развитие эрите­мы и болезненность в месте введения препарата, отмечается прогрессирующая утомляемость. В больших дозах интерфероны могут угнетать кроветворение (раз­виваются гранулоцитопения и тромбоцитопения). Описаны отдельные случаи аллергических реакций.

Предложен препарат пегасис, представляющий собой конъюгат интерферо­на сх-2а с бис-монометоксиполиэтиленгликолем. Вводят подкожно один раз в неделю. Рекомендован для лечения больных хроническим гепатитом С без цир­роза или с компенсированным циррозом у взрослых.

Помимо противовирусного действия, интерфероны обладают анти клеточной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. Показано, что они подавляют рост нормальных и опухолевых клеток. Очевидно, это связано с угне­тением деления клеток. Иммунный интерферон (у-интерферон, Т-интерферон), продуцируемый в основном Т-лимфоцитами, является цитокином. Он характе­ризуется антипролиферативной активностью, а также повышает активность мак­рофагов и цитотоксичность естественных клеток-киллеров.

Способностью вызывать образование интерферонов обладают не только ви­русы, но и многие бактерии, риккетсии, экстракты грибов и плесеней, а также различные химические соединения. Некоторые интерфероногены используют в медицинской практике. Так, при вирусных инфекциях глаз иногда применяют интерфероноген полудан. По химическому строению он является полиаденил-уридиловой кислотой. Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок, а так­же вводят субконъюнктивально.

Для введения внутрь создан индуктор эндогенного интерферона амиксин -низкомолекулярное синтетическое соединение из группы флуоренов. Он повы­шает продукцию интерферона Т-клетками. Является также иммуностимулятором и оказывает прямое противовирусное действие.

Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Это груп­па соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабаты­вается клетками организма при воздействии на них вирусов, а также ряда биоло­гически активных веществ эндо- и экзогенного происхождения. Образуются интерфероны в самом начале инфекции. Они повышают устойчивость клеток к поражению вирусами. Характеризуются широким противовирусным спектром.