Анемия на фоне лечения рекомбинантным человеческим эритропоэтином (РЧЭПО)

При лечении рекомбинантным человеческим эритропоэтином больных с хроническими заболеваниями почек возможно развитие полной аплазии красного костного мозга ПАККМ), которая проявляется тяжелой нормоцитарной, нормо-хромной анемией с резким снижением количества ретикулоцитов, при нормаль​ном количестве гранулоцитов и тромбоцитов и почти полном отсутствии эритро-идных предшественников в пунктате костного мозга (менее 5% эритробластов, при норме 20 % - данные за блок созревания).

Из-за почти полного прекращения эритропоэза, концентрация гемоглобина снижается очень быстро, со скоростью, соответствующей продолжительности жизни эритроцитов (почти 0,1 г/дл/сут, чуть меньше 1г/дл/нед). Больные требуют еженедельных гемотрасфузий для поддержания уровня, гемоглобина 70-80 г/дл). Болезнь вызывается эпоэтин-индуцированными антителами, которые нейтрализуют не только экзогенный рчЭПО, но и перекрестно реагируют с эндогенным эритропоетином. В результате перестают определятся сывороточные уровни эритропоэтина, а эритропоэз становится не эффективным. Полная аплазия красного костного мозга (ПАККМ) обычно возникает спонтанно (в 50% случаев) или связана с тимомами (5%), лимфо- пролиферативными заболеваниями (миелодисплазия, В- и Т-клеточный хронический лимфолейкоз и хронический миелолейкоз) или иммунными заболеваниями (аутоиммунная гемолитическая анемия, СКВ, ревматоидный артрит). Иногда она развивается при приеме определенных лекарств (антиконвульсанты, антибиотики и антитиреоидные средства) или вследствие вирусной инфекции (например, парвовирус В 19 или вирус Гепатита В). У взрослых пациентов ПАККМ чаще всего аутоиммунное заболевание, связанное с выработкой Ig G и появлением циклических Т-лимфоцитов против клеток предшественниц эритропоэза или самих эритропоэтических клеток. ПАККМ индуцированная приемом рчЭПО очень серьезное, но к счастью редкое осложнение терапии рчЭПО. Врачам следует рассматривать его в предварительном диагнозе у больных с быстро нарас​тающей анемией и/или резистентностью к лечению. Первым шагом должно быть полное исследование для уточнения характера анемии (включая оценку числа ре-тикулоцитов), исключение других известных анемии (дефицит железа, кровопотеря, инфекция воспаление), затем исследование костного мозга и ключевой момент в диагностике - определение антиэритропоэтиноавых антител (реакция связывание, биологические пробы, радиоиммунная преципитация.

 

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

 

Группа приобретенных наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным внутриклеточным или внутрисосудистым разрушением эритроцитов (т.е., процессы кроверазрушения преобладают над процессами кроветворения).

Различают 2 категории гемолитических анемий:

1.​ наследственные (врожденные, семейные),

2.​ приобретенные.

Наследственные гемолитические анемии (ГА) могут быть обусловлены патологией мембраны эритроцитов (эритроцитопатии), дефицитом ферментов (энзимопатии) и нарушением синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии).

Классификация ГА:

I. Наследственные ГА:

1. Эритроцитопатии

a)​ наследственный микросфероцитоз - болезнь Минковского – Шофара (микросфероцитарная ГА);

b)​ ночная пароксизмальная гемоглобинурия (болезнь Маркиафава-Микели);

c)​ эллиптоцитарная гемолитическая анемия.

2. Энзимопатии:

a)​ острая и хроническая ГА при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

b)​ острые ГА при дефиците ферментов гликолиза, отмене глютатиона, нуклеотидов;

3. Гемоглобинопатии:

a)​ серповидноклеточная анемия;

b)​ таласемии;

c)​ гемоглобинозы С, Д и др.

II. Приобретенные (анемии при воздействии антител, гемомуцинов, химических веществ и др. факторов):

1.​ Анемии при действии прямых гемолизинов (отравление гемолитическими ядами, солями тяжелых металлов, разрушение паразитами и др.);

2.​ Аутоиммунные;

3.​ Гемолитическая болезнь плода и новорожденных.

 

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГА

 

Микросфероцитарная ГА (болезнь Минковского — Шоффара, наследственный сфероцитоз) - наследственное заболевание, обусловленное дефектом белков мембраны эритроцитов, приобретающих сферическую форму с последующим их разрушением макрофагами селезенки. Болезнь проявляется в любом возрасте, чаще в детском и подростковом, встречается у близких родственников больного. Наследуется по доминантному типу. Существует бессимптомное носительство гена микросфероцитоза.

Патогенез связан с дефектом белков мембраны эритроцитов, что сопровождается повышенной ее проницаемостью с поступлением избыточного количества ионов натрия в клетки. Это способствует накоплению в клетке воды, вследствие чего эритроциты деформируются, приобретают сферическую форму. Деформированные микросфероциты подвергаются внутриклеточному разрушению макрофагами селезенки.

Клиническая картина. Центральное место в клинической картине принадлежит гемолитическому синдрому, который проявляется желтухой, спленомегалией и анемией.

Первоначально единственным синдромом является желтуха, в дальнейшем развивается спленомегалия, а еще позднее - анемия. Распад и регенерация кровяных клеток приводят к недостатку материала, необходимого для нормального развития организма, в результате чего наблюдается общая отсталость развития (спленогенный инфантилизм). Если заболевание с детства протекает с выраженной клинической симптоматикой, то наблюдаются деформации скелета, особенно костей черепа.

Характерны симптомы, связанные с анемизацией больного: адинамия, вялость, головокружение, одышка, сердцебиение.

Содержание «непрямого» билирубина в крови не достигает высоких цифр. Отличительная особенность гемолитической желтухи от механической — отсутствие желчных пигментов и желчных кислот в моче (ахолурическая). Большая часть уробилина выделяется с калом.

Размеры селезенки варьируют в зависимости от интенсивности гемолитического процесса.

Гемолитическая болезнь нередко осложняется приступами печеночной колики вследствие образования пигментных камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях.

Заболевание носит циклический характер. При обострении повышается температура (неинфекционная), что связано с интенсивным процессом распада крови. Отмечается наклонность к носовым кровотечениям.

Нередко наблюдаются трофические язвы голеней, не поддающиеся обычному лечению, но заживающие после спленэктомии.

Для врожденной гемолитической болезни характерен башенный череп с плоским седловидным носом, увеличенной дистанцией между углами глаз, узкими глазными щелями, микрофтальмией и высоким стоянием неба.

Отмечается умеренная нормохромная анемия (Нв 90-100%), которая при частых и глубоких гемолитических кризах более выражена.

 

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ (ПНГ) (болезнь Маркиафавы - Микели) или болезнь Штрюбинга-Маркиафавы относится к группе приобретенных гемолитических анемий, обусловленных изменениями структуры мембраны эритроцитов, протекающих с внутрисосудистым гемолизом.

Частота ПНГ: 1 случай на 500 000 здоровых лиц.

Этиология и патогенез. В основе ПГН - дефект структуры мембраны эритроцитов к комплементу сыворотки. При оптимальных условиях (кислая среда, концентрация комплемента вокруг эритроцитов и др.) эритроциты разрушаются. Дефект мембраны наблюдается и у лейкоцитов и тромбоцитов. Патологическую информацию получает общая клетка-предшественница миелопоэза. Внутрисосудистое разрушение эритроцитов и стимуляция процесса свертывания факторами, освобождающимися при их распаде, обусловливают тромботические осложнения.

Классификация. Выделяют идиопатическую форму ПНГ и ПНГ в виде синдрома ряда заболеваний.

Клиника. Заболевание чаще развивается постепенно, иногда остро, с возникновением гемолитического криза. Этому может способствовать инфекция, интоксикация, контакт с токсическими веществами.

У больных отмечается слабость, одышка, сердцебиение, головокружение, желтушность склер и кожных покровов, моча темного цвета, головные боли, ино​гда боли в животе, тромбофлебиты.

Анемия, ретикулоцитоз, лейко- и тромбоцитопения - характерные признаки гемограммы. Повышается уровень свободного гемоглобина плазмы крови. В пе​риод гемолитического криза, когда система гаптоглобинов не может связать весь гемоглобин, освобождающийся при распаде эритроцитов, гемоглобин проходит через почечный фильтр и развивается гемоглобинурия. Более постоянно выявляется гемосидеринурия. В результате потери железа с мочой развивается дефицит железа и анемия.

В миелограмме обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга — гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов снижено. Могут выявляться поля опустошения. При гипоплазии кроветворения в костном мозге увеличивается жировая ткань.

При тромбозах и инфарктах селезенки - увеличение печени и селезенки.

Гемосидероз внутренних органов нехарактерен. Нередко присоединяется инфекция и тромбозы.

Верификация диагноза. Для ПНГ специфичными являются тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба), основанные на наиболее характерном для заболевания признаке - повышенной чувствительности ПНГ- дефектных эритроцитов к комплементу.

ПНГ может начинаться с предшествующей гипоплазии кроветворения, иногда она возникает на более поздних этапах. Встречаются случаи с появлением признаков внутрисосудистого гемолиза, с положительной кислотной и сахарной пробами — ПНГ-синдром при гипопластической анемии. При наследственной дизэритропоэтической анемии с многоядерными нормобластами может выявляться положительный тест Хема.

При дифференциальной диагностике между ПНГ и аутоиммунной гемолитиче​ской анемией с тепловыми гемолизинами проводят перекрестную сахарозную пробу, выявляющую гемолизины при ПНГ.

 

ЭЛЛИПТОЦИТАРНАЯ ГА (ОВАЛОЦИТОЗ) - семейно-наследственный вариант эритроцитов, выражающийся в том, что не менее 40-50 % (при частичном носительстве) и до 96 % эритроцитов (при полном носительстве) имеют овальную (эллиптическую) форму, в то время как в мазках периферической крови здоровых лиц количество их составляет 10-15 %.

Некоторые авторы склонны рассматривать овалоцитоз как проявление атавизма. Известно, что в определенном периоде эмбриональной жизни человека все эритроциты эллиптической формы. Такую же форму имеют эритроциты многих позвоночных, в том числе некоторых млекопитающих - верблюдов, лам.

Постоянство овальной формы эритроцитов обуславливается присутствием в их цитоплазме особого эластического образования - плазмолеммы.

По степени овальности (эксцентричности эритроцитов) различают 4 группы эритроцитов:

1.​ круглую,

2.​ кругловатую (овальную),

3.​ эллиптическую,

4.​ узкоэллиптическую.

Присутствие овалоцитов 2 группы в незначительном количестве (не более 5-10 %) может обнаруживаться у нормальных лиц; при наследственном овалоцитозе преобладают овалоциты 3 и 4 групп.

Частота встречаемости гена эллиптоцитоза в популяции составляет 0,02-0,04 %. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание имеет формы бессимптомного носительства патологического гена и клинически явной эллиптоцитарной анемии. Первая встречается более часто, вторая составляет около 10% всех выявленных случаев наследственного эллиптоцитоза.

В патогенезе данной анемии придается значение понижению содержания АТФ и 2,3- ДРГ в эритроцитах, нарушениям электролитного баланса между К и Na, а также отсутствию нескольких фракций белка мембраны эритроцитов.

Выделяют бессимптомную форму эллиптоцитоза, эллиптоцитарную ГА как нозологическую форму и симптоматический эллиптоцитоз при других заболева​ниях (таласемии, серповидноклеточной, микросфероцитарной). Эллиптоцитоз при пернициозной анемии носит временный, обусловленный характер, исчезая на фоне лечения.

Бессимптомная форма эллиптоцитоза обнаруживается случайно при исследовании периферической крови.

Эллиптоцитарная ГА отличается большим клиническим диапазоном от компенсированного и даже гиперкомпенсированного (с регенераторным эритроцитозом) гемолиза до тяжелых гемолитических кризов с желтухой, анемией и гепатоспленомегалией. Анемия носит нормохромный (гиперрегенераторный с высоким ретикулоцитозом и выраженным эритронормобластозом костного мозга) характер.

Больным свойственны те же конституциональные аномалии скелета, в частности изменения черепа, а также трофические язвы голени, что и при микросфероцитарной ГА.

Диагноз ставится на основании выраженного овалоцитоза эритроцитов в сочетании с типичной гемолитической желтухой и анемией. Насыщенность овалоцитов гемоглобином нормальная.

Отличительной особенностью, позволяющей дифференцировать эллиптоцитарную ГА от микросфероцитарной, помимо выраженного овалоцитоза, является отсутствие сфероцитоза и свойственного последнему резкого снижения осмотической стойкости эритроцитов.

Течение хроническое, доброкачественное.

Прогноз благоприятный у больных, перенесших спленэктомию, у остальных возможно развитие тяжелых гемолитических кризов, желчнокаменной болезни, тромбозов.

 

ЭНЗИМОПЕНИЧЕСКИЕ ГА (ЭНЗИМОПАТИИ) - группа заболеваний, характеризующихся дефицитом активности эритроци-тарных ферментов, чаще глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД).

Дефицит активности этого фермента широко распространен среди жителей тропиков и субтропиков.

При недостаточной активности Г-6-ФД ряд окислителей (противомалярийные средства хинолинового ряда, сульфаниламиды, сульфоны, обезболивающие и противотуберкулезные препараты, антибиотики, некоторые бобовые растения, вирусы гепатита и гриппа) вызывают повышение гемолиза (чаще у детей).

Недостаточность Г-6-ФД наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак. У мужчин из-за наличия у них лишь одной Х-хромосомы, контролирующей образование Г-6-ФДГ, дефект ее в виде дефицита фермента проявляется во всех случаях.

У женщин, гетерозиготных по этому признаку, существуют две популяции эритроцитов: с нормальной активностью Г-6-ФД, контролируемой нормальной X-хромосомой, и со сниженной активностью, обусловленной дефектной X-хромосомой (мозаицизм), у них при высоком проценте содержания энзимодефицитной популяции эритроцитов наблюдаются гемолитические кризы, спровоцированные лекарственными и другими факторами. При дефиците Г-6-ФД, когда нарушено восстановление НАДФ, восстановленный глютатион не может противостоять их действию. Это приводит к окислению гемоглобина, потере гема из его молекулы.

Классификация. Эксперты ВОЗ выделяют 4 варианта (класса) дефицита Г-6-ФД с учетом клинических проявлений и уровня активности фермента в эритроцитах:

1.​ варианты, сопровождающиеся хронической гемолитической анемией,

2.​ варианты с уровнем активности фермента 0-10 % от нормы, носительство которых протекает без анемии вне криза и обусловливает развитие кризов при приеме лекарств или употреблении конских бобов,

3.​ варианты с уровнем активности фермента 10-60 %, при которых могут наблюдаться редкие клинические проявления, связанные с приемом лекарств,

4.​ варианты с нормальным или близким к норме уровнем активности фермента в эритроцитах без клинических проявлений.

Клиника. Тяжесть клинических проявлений недостаточности Г-6-ФД не всегда коррелирует с уровнем активности фермента в эритроцитах. Чаще кризы не возникают без провокации.

Клиническая симптоматика медикаментозно спровоцированного гемолиза у лиц с дефицитом активности Г-6-ФД проявляется на 3-5 день после поступления в организм лекарств-окислителей. Глубокий гемолитический криз иногда протекает с повышением температуры тела, признаками общей интоксикации, одышкой, болями в животе, желтушностью кожных покровов, мочой черного или бурого цвета, болями в конечностях, рвотой, поносом, развитием почечной недостаточности; уровень гемоглобина и количество эритроцитов снижены, наблюдаются ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов, выраженное раздражение эритро- и нормобластического ростка костного мозга; могут выявляться повышение свободной фракции билирубина сыворотки крови и гемоглобина плазмы, тромбозы. При тяжелом течении заболевания увеличиваются селезенка и печень. Массивный распад эритроцитов может привести к внутрисосудистому свертыванию крови, блоку микроциркуляции в почках с развитием острой почечной недостаточности.

При некоторых вариантах недостаточности Г-6-ФД (встречающихся у негров) гемолитические кризы обрываются, хотя больные продолжают принимать лекарственные препараты, вызвавшие их развитие. Гемолитические кризы при дефиците Г-6-ФД могут встречаться при гриппе, вирусном гепатите и других инфекционных заболеваниях, независимо от применения лекарственных препаратов. Гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная дефицитом активности Г-6-ФД, возникает сразу после рождения. Клиническая симптоматика ее идентична ГА, возникшей вследствие иммунологического конфликта по антигенам системы АВО

У отдельных лиц с недостаточностью Г-6-ФД ГА развивается после употребления в пищу конских бобов (фавизм), т.к. имеет место сочетание дефицита Г-6-ФД с недостаточностью фермента (наследуемого аутосомно), обезвреживающего в печени токсические вещества, имеющиеся в конских бобах, оказывающих отрицательное действие на мембрану эритроцитов. Развитие гемолитического криза сопровождается общим недомоганием, разбитостью, повышением температуры тела, ознобом, тошнотой, рвотой и болями в животе. Появляются анемия, желтуха с гемоглобинурией.

Эритропоэз характеризуется резким снижением количества эритроцитов и уровня гемоглобина, ретикулоцитозом, появлением нормобластов. Эритроциты имеют склонность к макроцитозу. Отмечается гиперлейкоцитоз со сдвигом влево (до миелоцитов). На высоте гемолитического криза в миелограмме выявляются эритробластическая, затем нормобластическая реакции. В костном мозге и периферической крови обнаруживается значительное количество эозинофилов. Фавизм чаще, чем другие формы ГА, связанные с дефицитом Г-6-ФД, осложняется почечной недостаточностью, изредка развитием анурии.

Верификация диагноза. Диагноз ГА, связанной с дефицитом активности Г-6-ФД эритроцитов, основан на описанных анамнестических данных, клинической симптоматике и нарушениях гемопоэза.

Для диагностики заболевания применяют окрашивание эритроцитов кристаллическим фиолетовым в период выраженного гемолитического криза (большое количество телец Гейнца). Активность Г-6-ФД эритроцитов определяют качественным методом Бернштейна и количественным методом Могульского в модификации Идельсона и Жуковского.

 

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ - заболевание, связанное с наследственным нарушением синтеза гемоглобина, особенностью которого является способность эритроцитов (Эг) принимать серпо​видную форму. Форма Эг является следствием пониженной растворимости гемо​глобина, отдавшего кислород.

Впервые С А была описана Herrick в 1910г. в США. Аномальный Нв S в основном встречается у жителей стран Центральной и Восточной Африки, побережья Средиземного моря (Италия, Греция, Кипр, Турция и др.), Ближнего и Среднего Востока, а также Индии. С А чаще встречается у детей; у подростков и у взрослых наблюдается реже.

Этиология и патогенез. В основе болезни лежит врожденная неполноценность эритроцитов, связанная с наличием патологического гемоглобина S. При С А эритроциты содержат смесь нормального и патологического Нв. Химический ана​лиз состава молекулы Нв S показывает, что 6-ую аминокислоту 4-го пептида (3-полипептидной цепи вместо глутаминовой кислоты, свойственной Нв А, составляет валин.

Установлено, что СА развивается у детей — гомозигот. Дети — гетерозиготы являются лишь носителями аномалии и анемией не страдают.

У носителей - гетерозигот к патологическому типу относится меньшая часть гемоглобина - от 22 до 45% при сохраненном Нв А. Серповидная деформация и распад эритроцитов у гетерозигот AS могут произойти лишь в условиях резкого снижения парциального давления кислорода - до 15-20 мм рт ст, что может быть, например, при даче наркоза, либо на больших высотах. При этом все эритроциты становятся серповидными.

У лиц — гомозигот к патологическому типу SS относится большая часть гемоглобина (от 76 до 100%).

Измененная последовательность аминокислотных остатков в гемоглобине при серповидноклеточной анемии приводит к замедлению его электрофоретической подвижности, низкой растворимости (в 50 раз ниже, чем у НЬА), что лежит в основе одного из важных признаков наличия гемоглобина S - серповидности эритроцитов.

Образование серповидных эритроцитов приводит к повышению вязкости крови, замедлению кровотока и стазу крови в капиллярах, который способствует развитию гипоксии в пораженной зоне, что в свою очередь усиливает серповидное изменение эритроцитов. Нарушения процессов гликолиза, снижение уровня АТФ и другие сдвиги в обменных процессах измененных эритроцитов повышают их аутогемолиз.

Серповидность эритроцитов появляется при понижении парциального давления кислорода (60 мм рт.ст. и ниже) в первую очередь в эритроцитах с концентрацией HbS 90-100 %; при концентрации HbS 25-50 % серповидность эритроцитов возникает при парциальном давлении кислорода 10 мм.рт.ст. При понижении парциального давления кислорода или при действии восстанавливающих веществ у лиц с гемоглобинозом гемоглобин переходит в гелевое состояние, образуя полукристалические овальной формы тактоиды, изменяющие форму эритроцитов.

Классификация. Гемоглобиноз S имеет гомозиготную, гетерозиготную форму и в виде двойного гетерозиготизма.

Клиника. Серповидноклеточная болезнь протекает тяжело. Обычно к пятимесячному возрасту у ребенка, наследовавшего от родителей гены HbS, появляются первые гемолитические кризы, болезненная припухлость стоп, кистей, голеней, суставов.

Различают 4 вида кризов:

1.​ гемолитические,

2.​ арегенераторные,

3.​ тромботические,

4.​ секвестрационные.

Чаще всего кризы носят смешанный характер, а так же претерпевают возрастную эволюцию. В детском возрасте преобладают гемолитические кризы, в то время как в более старшем возрасте в клинической картине доминируют сосудистые (болевые) кризы, имитирующие, в зависимости от локализации, разнообразную острую патологию. Отсюда и понятие: «СА - великий имитатор».

Кризы возникают нередко на фоне инфекций, беременности, травм, опера​тивных вмешательств и т.д.

В начале отмечается озноб, повышение температуры тела, гемоглобинурия, прогрессирующая анемия, затем появляется иктеричность видимых слизистых оболочек и кожных покровов, повышается свободная фракция билирубина сыворотки крови, уробилин в моче и стеркобилин в кале.

Припухлость конечностей носит воспалительный характер и бывает обусловлена тромбозами сосудов. Встречаются асептические некрозы головок бедренной и плечевой костей, проявляющиеся мучительными болями и припухлостью мягких тканей вокруг места поражения. Наблюдаются инфаркты легких, селезенки, печени, почек, головного мозга и других органов, тромбозы сосудов печени и капилляров брыжейки, кровоизлияния в сетчатку. Отмечаются астеническое телосложение, снижение массы тела, трофические язвы на голенях и верхних конечностях, пигментные камни в желчном пузыре. Характерен башенный тип черепа, гепато- и спленомегалия с увеличением объема живота, возможны кифоз грудного отдела позвоночника или лордоз поясничного отдела. Рентгенологически выявляется остеопороз, на поздних этапах болезни - остеосклероз с утолщением кортикального слоя.

СА в детском и юношеском возрасте может протекать в легкой форме. У женщин отмечается позднее начало менструации, частые самопроизвольные абор​ты и преждевременные роды, беременность осложняется нарушением мозгового кровообращения, развитием сердечной недостаточности и т. д.

В крови: нормохромная, реже гипохромная анемия, ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов, анизопойкилоцитоз, анизохромия и базофильная пунктация эритроцитов, нередко встречаются мишеневидные эритроциты и нормобласты. Серповидные эритроциты в мазках крови выявляются редко. Срок циркуляции эритроцитов укорочен. В пунктате костного мозга расширен эритронормобластический росток. Встречаются апластические кризы.

Верификация диагноза. Диагноз устанавливается на основании приведенных характерных клинических симптомов и гематологических нарушений. Используется проба на серповидность эритроцитов с применением искусственно вызванной местной гипоксии (накладывается жгут на основание пальца) или тест на помутнение (основанный на плохой растворимости HbS). Применяется проба с метабисульфитом. При гомозиготных вариантах заболевания серповидное изменение эритроцитов обнаруживается в течение 1 часа, а при гетерозиготных - через сутки. Окончательный диагноз СА устанавливается на основании выявления на электрофореграмме гемоглобина только HbS или его сочетания с HBF.

 

ТАЛАССЕМИИ -это группа гемоглобинопатии, в основе которых лежит снижение синтеза полипептидных цепей, входящих в структуру нормального гемоглобина А.

Среди народов всех континентов с различной частотой встречается -талассемия. Значительная частота гетрозиготных вариантов заболевания наблюдается главным образом на побережье Средиземного моря, в Южной Европе, Северной Африке, Южной и Юго-Восточной Азии. Имеются эндемические очаги талассемии в Азербайджане.

Этиология и патогенез. В патогенезе клинических проявлений талассемии основное значение имеет нарушение синтеза цепей глобина. В отличие от гомозиготной -талассемии, являющейся результатом наследования ребенком от обоих родителей гена данной патологии, гетерозиготная -талассемия (А2) развивается только при наследовании одного мутантного аллеля, обусловливающего снижение скорости синтеза -цепей. Гетерозиготная -таласемия (Г) представляет собой результат мутации гена, вызывающего одновременное угнетение скорости синтеза - и -цепей. В основе -талассемии лежит нарушение синтеза -цепей. Поскольку данная цепь входит в состав всех нормальный фракций гемоглобина, при этом заболевании наблюдается равномерное их снижение.

Классификация.

Клинические формы:

1.​ большая (болезнь Кули),

2.​ промежуточная,

3.​ малая,

4.​ минимальная.

По степени выраженности клинических проявлений:

1.​ тяжелая форма (заканчивается смертью больного в период новорожденности);

2.​ хроническая форма средней тяжести (пациенты доживают до школьного возраста);

3.​ хроническая форма с легким течением (больные доживают до зрелого возраста).

Клиника. Большая талассемия (гомозиготная -талассемия) характеризуется тетрадой признаков:

1.​ прогрессирующая анемия с эритробластемией;

2.​ увеличение печени и селезенки;

3.​ повышенный гемолиз с землисто-желтушной окраской кожных покровов и уробилинурией (но без билирубинурии);

4.​ остеопороз, обусловливающий своеобразные изменения лица и свода черепа.

Симптомы болезни развиваются с первых месяцев жизни ребенка: прежде всего появляется спленомегалия, затем анемия с эритробластами в крови, желтуха гемолитического типа и признаки остеопороза. Выраженная клиническая картина выявляется к 2-8-годам. Обычно длительность болезни не превышает 10 лет. Болезнь характеризуется задержкой роста ребенка, монголоидностью лица, анемией и увеличением живота. Нередко наблюдается лихорадка, кожа и видимые слизистые иктеричны.

Вокруг глаз, у корней волос, на тыле кистей и в других местах отмечается коричневатая пигментация. На коже головы резко выражена венозная сеть. Размеры головы не пропорциональны туловищу. Череп деформирован: теменные и затылочные бугры выстоят больше, чем височные и лобные.

Рентгенографически изменения со стороны костей черепа характеризуются мелкими участками остеопороза наряду с участками гипертрофии костной ткани (череп в виде «щетки» или «ежика»).

Развивается анемическая миокардиодистрофия.

Длительно продолжающийся гемолиз (ретикулоцитоз, увеличение свободной фракции билирубина сыворотки крови, уробилинурия, гиперсидеремия), частые переливания эритроцитарной массы приводят к развитию гемосидероза печени и селезенки. Нередко происходит образование билирубиновых камней в желчных путях.

Уровень гемоглобина достигает 30-50 г/л, цветовой показатель 0,5 и ниже. В мазках крови обнаруживают мишеневидные эритроциты, отличающиеся малым содержанием гемоглобина и укорочением продолжительности жизни, анизопой-килоцитоз, эритро- и нормобласты. Отмечается повышение осмотической стойкости эритроцитов, лейкопения (в период гемолитического криза). В костном мозге -раздражение эритронормобластического ростка.

Выделяют также гетерозиготную -талассемию, -талассемии.

Верификация диагноза. Наличие гомозиготной -талассемии легко подтвердить исследованием содержания фетального гемоглобина в эритроцитах (увеличено до 20-90%) и гемоглобина А2.

Диагноз гетерозиготной -талассемии подтверждается на основании повышения соднржания фракции гемоглобина А2, для этого используют электрофорез на ацететцеллюлозе. Примерно у половины больных выявляется увеличение фетального гемоглобина (до 2,5-7%). Диагностическим признаком является также наличие подобного заболевания у членов семьи больного.