Лекция: «лр и лрс, содержащие алкалоиды».

Лекция: «ЛР И ЛРС, СОДЕРЖАЩИЕ АЛКАЛОИДЫ».

План:

1. Понятие об алкалоидах

2. История изучения алкалоидов

3. Распространение алкалоидов в растительном мире

4. Факторы, влияющие на накопление алкалоидов.

5. Биологическая роль алкалоидов.

6. Биосинтез алкалоидов

 

Алкалоиды - это природные азотсодержащие органические соединения основного характера, образующиеся в растительных организмах, имеющие сложный состав и обладающие сильным физиологическим действием.

 Большинство их относится к соединениям с гетероциклическим атомом азота в кольце, реже азот находится в боковой цепи.

Основные свойства, характерные для этих соединений, обусловили их название, которое было предложено Мейснером в 1819 году.

В переводе термин "алкалоид" означает щелочеподобный (от араб. "alkali" - щелочь и греч. "eidos" - подобный). Подобно щелочам, алкалоиды образуют с кислотами соли.

    Существуют природные соединения такие, как

метиламин, триметиламин и другие простые амины,

а также аминокислоты, обладающие выраженным основным характером, но к алкалоидам не относятся.

Протеиногенные амины, такие как тирамин и стахиндрин рассматриваются как переходные соединения от простых азотсодержащих к собственно алкалоидам.

    Среди природных биологически активных веществ алкалоиды являются основной группой, из которой современная медицина получила большое количество лекарственных средств.

В Х1Х веке профессор Шацкий Е.А. сказал, что «открытие алкалоидов, последовавшее в начале нынешнего столетия, имело для медицины такое же значение, как открытие железа для мировой культуры».

 

Распространение алкалоидов в растительном мире.

Растения, содержащие алкалоиды составляют примерно 10 % всей мировой флоры.

Профессор Соколов В.С., обобщил сведения об алкалоидоносных растениях и все семейства, содержащие алкалоидоносные виды, разделил на 3 группы:

1 группа – семейства, насчитывающие не менее 20 % родов, имеющих алкалоидоносные виды растений. Такие семейства Соколов предложил называть высокоалкалоидными.

2 группа – семейства, в которых обнаружены от 10 до 20 % родов, имеющих алкалоидоносные виды растений. Эти семейства – среднеалкалоидоносные.

3 группа – семейства, в которых имеются от 1 до 10 % родов с алкалоидоносными видами растений. Такие семейства называются малоалкалоидоносными.

Большинство алкалоидов обнаружено среди класса двудольных. Среди однодольных они встречаются реже.

В растительном мире алкалоиды распределены неравномерно.

 В низших растениях их мало. Встречаются в семействе плауновых (плаун-баранец).

Папоротники и хвойные почти не имеют алкалоидоносных видов.

У злаков и осоковых растений встречаются редко.

Наиболее широко алкалоиды распространены в покрытосеменных растениях (Angiospermae).

Особенно богаты алкалоидами растения семейств:

Маковые (Рараvегасеае), Пасленовые (Solanacеае), Бобовые (FаЬасеае), Кутровые (Аросупасеае), Мареновые (Rubiaceae), Лютиковые (Ranuncu1асеае), Логаниевые (Loganiасеае).

 В водорослях (А1gае), грибах (Fungi), мхах (Вгуорhуtа), голосеменных (Gуmenospermае) алкалоиды встречаются реже.

Биосинтез алкалоидов

Основная масса алкалоидов образуется из аминокислот.

Однако имеются алкалоиды с углеродным скелетом изопреноидного происхождения (дитерпеновые и стероидные алкалоиды). В этом случае путь образования алкалоида начинается от углеводов и проходит через мевалоновую кислоту и геранилпирофосфат.

Образование того или иного гетероцикла в молекуле алкалоида зави-

сит от природы аминокислоты, являющейся его предшественником.

Принцип лабораторного синтеза и изучения продуктов разрушения мо-

лекул природных алкалоидов позволил ученым объяснить процесс образования отдельных структур алкалоидов. Радикальные сдвиги в исследовании биосинтеза алкалоидов оказались возможными лишь с 50-х годов, когда стали применяться изотопные методы для проверки справедливости возникающих гипотез.

В настоящее время в зависимости от происхождения атома азота в структуре молекулы, среди алкалоидов выделяют:

1. Истинные алкалоиды – соединения, которые образуются из аминокислот и содержат атом азота в составе гетероцикла (гиосциамин, кофеин, платифиллин).

2. Протоалкалоиды – соединения, которые образуются из аминокислот и содержат алифатический атом азота в боковой цепи (эфедрин, капсаицин).

3. Псевдоалкалоиды – азотсодержащие соединения терпеновой и стероидной природы (соласодин).

 

Классификация алкалоидов.

    В настоящее время открыто около 10 000 алкалоидов, из которых около

4 000 имеют доказанное строение. Такое огромное количество и многообразия алкалоидов не позволяют иметь единую классификацию. В основу классификации алкалоидов положены различные принципы, поэтому различают следующие виды классификаций алкалоидов:

 

    В основе фармакологической классификации лежит фармакологическое действие алкалоидов на организм:

- наркотические алкалоиды;

- местноанестезирующие алкалоиды;

- спазмолитические алкалоиды;

- алкалоиды, обладающие курареподобным действием.

 

В основе ботанической классификации лежат ботанические признаки растений, а также данные к какому семейству или роду относятся растения, из которых выделены алкалоиды:

- алкалоиды табака;

- алкалоиды мака;

- алкалоиды спорыньи.

Данные классификации не предусматривают химического строения.

    Хегнауэр (Англия) предложил биогенетическую классификацию.

В основе лежит представление о характере предшественников алкалоидов и путях их биосинтеза, т.е. строение аминокислот, которые являются вероятными предшественниками алкалоидов в растениях:

- алкалоиды триптофана

- алкалоиды фенилаланина.

Капсаицин

R = CH ₃ - колхамин

R = COCH ₃ - колхицин

2. Производные пирролидина (к алкалоидам этой группы относятся гигрин, гигролин содержащиеся в листьях кокаинового куста (Erythroxylum cola, Erythroxylaceae)

Пирролидин

3.Производные пирролизидина (платифиллин, саррацин, сенецифилллин из крестовника плосколистного и ромболистного – Senecio platyphylloides, Asteraceae).

                          

Анабазин                                      никотин

(Anabasis aphylla,                           (Nicotiana sp., Solanaceae)

Chenopodiaceae)                                       из табака

из анабазиса безлистного                                     

В) Бициклические конденсированные системы пирролидина и пиперидина (тропановые алкалоиды):

Все тропановые алкалоиды являются производными двух аминоспиртов: тропина и скопина, образующих сложные эфиры с троповой кислотой.

 

Тропан          Тропин (тропанол)       Скопин (скопанол)

                           

                            Троповая кислота

Тропин, этерифицируясь троповой кислотой, образует алкалоид гиосциамин.Природный гиосциамин — левовращающий;

в таком виде он перехо­дит в галеновые препараты, но при заводском выделении в чистом виде получают его инактивный рацемат — атропин в виде сульфата.

  

              Гиосциамин (атропин)                     Кокаин

Скопин с троповой кислотой образует алкалоид скополамин.

Природный скополамин также является левовращающим соединением. Его рацемат на­зывается атросцином. Скополамин получают в виде гидробромида.

              Скополамин (атросцин)

- Гиосциамин – сложный эфир спирта тропина и троповой кислоты (Atropa belladonna, A. caucasica, Hyoscyamus niger, Datura stramonium, Solanaceae)

- скополамин (окисленная форма гиосциамина) – сложный эфир спирта скопина и троповой кислоты (Datura innoxia, Scopolia carniolica, Solanaceae)

- кокаин (Erythroxylon coca, Erythroxylaceae)

5. Производные хинолизидина (два конденсированных кольца пиперидина, имеющие общий атом азота)

               

Берберин

 

8. Производные индола –

                

Индол               гарман                                       гармин

 

- стрихнин и бруцин из семян чилибухи (Strychnos nux-vomica, Loganiaceae);

- резерпин (Rauwolfia serpentina, Vinca minor, Apocynaceae);

- аймалин и серпентин (Rauwolfia serpentina, Rauwolfia serpentina, Vinca minor, Apocinaceae);

- винкамин ( Vinca minor, Apocynaceae);

- винбластин, винкристин (Catharantus roseus = Vinca rosea, Apocynaceae);

- эрготамин, эрготоксин, эргометрин алкалоиды спорыньи и другие производные лизергиновой кислоты (Claviceps purpurea, Clavicepitaceae);

- гармин и гарман ( Passiflora incarnata, Passifloraceae; Peganum harmala, Zygophyllaceae);

- физостигмин (Physostigma venenosum, Fabaceae)

 

      

 Лизергиновая кислота                           Эргометрин

Физостигмин

 

Производные хиназолина

          

Хиназолин                     Пеганин

                                 (Peganum harmala, Zygophyllaceae)

10. Производные пурина - кофеин из листьев чая и семян колы.

 

          

Пурин                          Кофеин

Алкалоиды этой группы содержатся в растениях:

- Thea sinensis, Theaceae;

- Coffea arabica, Rubiaceae;

- Theobroma cacao, Sterculiaceae

 

Производные имидазола

               

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Основные (щелочные) свойства алкалоидов выражены в различной степени. В природе чаще встречаются алкалоиды, которые относятся к третичным, реже - к вторичным либо к четвертичным аммонийным основаниям.

Благодаря основному характеру алкалоиды образуют соли с кислотами разной степени прочности.

Соли алкалоидов легко разлагаются под действием едких щелочей и аммиака. При этом выделяются свободные основания.

  Благодаря основному характеру, алкалоиды при взаимодействии с кислотами образуют соли. Это свойство используется при выделении и очистке алкалоидов, их количественном определении и получении препаратов.

Алкалоиды вступают в реакции, зависящие от наличия в их молекулах различных функциональных групп.

Например, морфин содержит фенольный гидроксил, поэтому он со щелочами образует феноляты; дает реакции с FеС1з.

 Некоторые алкалоиды представляют собой сложные эфиры, (атропин, скополамин) и подвергаются гидролизу кислотами и щелочами.

 

1) Атропина сульфат (лекарственное средство) подвергается гидролизу с образованием тропанола и троповой кислоты, троповая кислота вступает в реакцию нитрования при нагревании с кислотой азотной

 (реакция Витали-Морена).

Атропина сульфат

 

       +      

тропанол                              троповая кислота

Различают

общие качественные реакции, с помощью которых доказывается присутствие алкалоидов в сырье или в извлечении из сырья, и

частные качественные реакции, с помощью которых доказывают или индивидуальный алкалоид или определенную группу алкалоидов.

Общие реакции –

это либо реакции осаждения, либо реакции окрашивания.

Реакции осаждения основаны на способности алкалоидов к комплексообразованию. Образующиеся комплексы нерастворимы или мало растворимы в воде.

Общеалкалоидные осадочные реактивы можно разделить на несколько групп:

1 группа. Йод и его растворы.

Образуют с алкалоидами перйодиды, плохо растворимые в воде:

1) пары йода используют для открытия алкалоидов на хроматограммах;

2) раствор йода в KJ (реактив Вагнера, реактив Бушарда).

С алкалоидами образуют бурые, трудно растворимые в воде осадки.

 

2 группа. Комплексные йодиды металлов:

1) Реактив Драгендорфа - калия тетрайодовисмутат (KBiJ₄) - образует оранжевые или красно-бурые нерастворимые осадки.

 Реакцию с реактивом Драгендорфа, согласно действующей НД, используют для обнаружения (проявления) алкалоидов крестовника плосколи стного на хроматограмме.

2) Реактив Майера - тетрайодомеркурат калия (K₂HgJ₄) - образует осадки белого или желтоватого цвета.

Реакцию с реактивом Майера широко используют для проверки полноты экстракции алкалоидов при их количественном определении в сырье красавки обыкновенной, белены черной, дурмана обыкновенного, анабазиса безлистного.

3 группа. Реакгивы комплексных неорганических кислот (высокомолекулярные органические вещества кислого характера):

1) Реактив Бертрана - раствор кремневольфрамовой кислоты

(SiO ₂. 12 WO ₃  . 4 H ₂ O) - образует белый аморфный осадок. Реакцию с реактивом Бер трана используют:

- для подтверждения наличия алкалоидов в извлечении из листа барба­риса и травы пассифлоры (качественные реакции);

- для проверки полноты экстракции алкалоидов при их количественном определении в траве плауна-баранца и чистотела, листьях и корнях барбариса;

2) реактив Шейблера - раствор фосфорно-вольфрамовой кислоты (НзРО₄.12 WО₃. 2Н₂О) - образует белые аморфные осадки;

3) реактив Зоненштейна - раствор фосфорно-молибденовой кислоты (НзРО₄ • 12МоОз 2Н₂О) - образует желтоватые аморфные осадки.

Все эти реактивы высокочувствительны и часто используются в исследовательских работах.                                 

 4 группа. Органические вещества кислотного характера:

1)  раствор пикриновой кислоты - дает осадки желтого цвета.

Реакцию используют для осаждения алкалоида скополамина при его гравиметрическом определении в семенах дурмана индейского;           

2) раствор танина - образует беловатые или бурые осадки.

Танин используют в качестве противоядия при отравлении алкалоидами. Танинблокирует поступление и всасывание алкалоидов.

 

Реакции окрашивания (частные реакции)

  основаны на окислении, конденсации, дегидратации алкалоидов концентрированными кислотами и другими окислителями.

 Используют:

1) конц. H ₂ SO ₄ - качественная реакция на корень барбариса (берберин) получается оранжево-красное окрашивание,

и на наличие алкалоидов в очищенном извлечении (сухой остаток) из корневищ с корнями чемерицы – образуется   бурое окрашивание;                                   

2) конц. HNO ₃ - качественная реакция на корень барбариса (берберин) - красно-бурое окрашивание;                              

3) раствор H ₂ O ₂ - качественная реакция на корень барбариса (берберин) -   фиолетовое окрашивание;                               

4) раствор K ₂ Cr ₂ O ₇ и конц. H ₂ SO ₄ - качественная реакция на стрихнин - красно-фиолетовое окрашивание;

5) раствор K ₂ Cr ₂ O ₇ и конц.Н NO ₃ - качественная реакция на бруцин - оранжево-красное окрашивание.

Две последние реакции на наличие алкалоидов в очищенном извлечении из семян чилибухи.

6) реакция на алкалоиды спорыньи - алкалоиды переводят в соли винной кислоты и добавляют реактив Ван-Урка (конц.H₂SO₄ + FeCl₃ ⁺ п-диметиламинобензальдегид) – образуется фиолетовое окрашивание.

Эту реакцию используют для подтверждения подлинности сырья, а также в методе количественного определения алкалоидов.

В анализе могут быть использованы:

- реактив Эрдмана - смесь конц.HNОз и конц.Н₂SO₄;

- реактив Марки - раствор формалина в конц. H₂SO₄;

- реактив Фреде - раствор молибдата натрия в конц. H₂SO₄.

Окраска в зависимости от алкалоидов различна.

Для некоторых алкалоидов существуют групповые качественные реакции, такие как: «реакция Витали-Морена» (тропановые алкалоиды),

«мурексидная проба» (на пуриновые алкалоиды),

                                                                   метил-  1,3-диметилаллоксан

                                                      мочевина

          1,3-диметилалуровая              тетраметилаллоксантин

       кислота

                      аммонийная соль тетраметилпурпуровой кислоты

Эта реакция основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (перекисью водорода, бромной водой, азотной кислотой). Происходит образование смеси производных аллоксана и его изомера диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образую метилированные производные аллоксантина, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена появлением аммонийной соли метилированного производного пурпуровой кислоты.

Таким образом, общей специфической качественной реакции на алкалоиды не существует.

Если проводят поиск алкалоидсодержащих растений, то всегда выполняют 5-10 реакций с общеалкалоидными реактивами, т.к. чувствительность реакций различна. Обычно эти реакции выполняют капельным способом на стеклянных пластинках.

Для выделения или разделения суммы алкалоидов пользуются методом хроматографии на бумаге.

Для обнаружения алкалоидов достаточно нанести на полоску фильтровальной бумаги каплю испытуемого раствора и "проявить" соответствующим реактивом.

Прозрачка

Так, например, количественное определение алкалоидов группы тропана в листьях красавки, белены, дурмана Государственная Фармакопея XI (вып.2,   ст. 13, 17, 24) предлагает проводить ацидиметрическим методом (вариант обратного титрования).

Метод основан на способности тропановых алкалоидов-оснований образовывать соли под действием кислоты хлористоводородной, т.е. на слабых основных свойствах алкалоидов; избыток кислоты хлористоводородной титруют раствором натрия гидроксида.

При этом, предварительно алкалоиды переводят в форму оснований, извлекают их из сырья эфиром, проводят очистку методом двукратной смены растворителей, удаляют экстрагент и растворяют сухой остаток суммы оснований алкалоидов в кислоте хлористоводородной (НС1), избыток которой оттитровывают щелочью.

Содержание суммы алкалоидов вычисляют в процентах в пересчете на гиосциамин в абсолютно сухом сырье.

Этапы определения:

- подготовительный;

- экстракция из сырья: алкалоиды переводят в форму оснований, извлекают из сырья эфиром без нагревания;

- очистка полученного извлечения: проводят методом двукратной смены растворителей;

- непосредственно количественное определение: удаление экстрагента, растворение сухого остатка суммы оснований алкалоидов в кислоте хлористоводородной (алкалоиды-основания переводят в форму солей); титрование избытка кислоты хлористоводородной натрия гидроксидом;

- расчет результатов по формуле, сопоставление с данными нормативной документации.

 

Подобное определение рекомендовано и для травы термопсиса ланцетного (ГФ-Х1, вып. 2, ст. 59).

Оценку количественного содержания алкалоидов в семенах чилибухи (ГФ Х, ст.606) проводят ацидиметрическим методом (прямое титрование).

При этом, предварительно алкалоиды переводят в форму оснований, извлекают из сырья эфиром, проводят экстракционную очистку, удаляют экстрагент, растворяют сухой остаток суммы оснований алкалоидов в этаноле и титруют хлористоводородной кислотой (НС1).

Количественное определение алкалоидов в сырье спорыньи проводят

элетроколориметрическим методом (ГФ-Х, ст. 599).

Хранят сырье

отдельно от других видов,

Применяются

- при отравлении снотворными, наркотиками;

- при пониженном артериальном давлении;

- при повышенной утомляемости;

- для лечения параличей, при поражении спинного мозга.

 

 - препараты семян чилибухи:

  = стрихнина нитрат, настойка, сухой экстракт.

 

3. Средства для лечения паркинсонизма.

препараты корней, листьев и травы красавки («Беллагон»).

 

4. Наркотические анальгетики.

Действие характерно для алкалоидов мака снотворного.

- морфина гидрохлорид и его пролонгированный препарат «Морфилонг»;

- «Омнопон» (смесь гидрохлоридов алкалоидов мака снотворного).

-   кодеин, кодеина фосфат - противокашлевые наркотические средства. Кодеин входит в состав:

 = микстура Бехтерева (успокаивающее средство);

 = комбинированные препараты - противокашлевые средства («Кодтерпин», «Кодтермопс», таблетки от кашля);

 = комбинированные препараты - анальгетическое, успокаивающее, спазмолитическое средства («Пенталгин», «Седалгин»).

 

- полусинтетические препараты на основе морфина:

  = этилморфина гидрохлорид (дионин). Применяется как спазмолитическое средство в офтальмологии, как противокашлевое средство.

 = апоморфина гидрохлорид. Применяется при лечении алкоголизма.

  5.Ненаркотические противокашлевые средства (препараты травы мачка желтого):

- глауцина гидрохлорид;

= «Бронхолитин» ( содержит эфедрина гидрохлорид, масло шалфея)

Антиаритмические средства.

- препараты коры хинного дерева:

Хинидина сульфат (табл.),

- комбинированные препараты («Хинидин-дурулекс», «Хинипек»,

«Канилектин», «Кинидурон»).

- препараты корневищ и корней раувольфии змеиной:

- аймалин (табл., амп.),

- комбинированный препарат «Пульснорма» (содержит спартеин -

стереоизомер пахикарпина - из травы софоры толстоплодной).

 

2) Средства, улучшающие кровоснабжение органов и тканей. Улучшающие мозговое кровообращение.

- препараты травы барвинка малого:

 - полусинтетический препарат на основе девинкана

 «Кавинтон» (=«Винпоцетин», табл., амп.).

Применяется как сосудорасширяющее средство при нарушениях мозгового кровообращения;

- «Винканор» («Винкапан», Болгария; «Винкатон», Венгрия).

Содержат сумму алкалоидов травы барвинка малого. Оказывает сосудорасширяющее, гипотензивное и седативное действие.

 

Спазмолитические средства (расслабляют гладкие мышцы внутренних органов).

- препараты семян какао:

 «Теобромин» (табл.) и его комбинированные препараты

(«Теминал», «Теоверин», «Теодибаверин» - содержит папаверина

гидрохлорид, «Теофедрин»).

- препараты листьев чая и семян кофе:

Теофиллин» (свечи),

- комбинированные препараты («Эуфиллин», «Теофедрин», «Теоастка-

лин», «Тео-Асткалин форте», «Теобиолонг», «Теопак», «Теодур», «Теоард», «Дурофиллин-ретард», «Ретафил», «Диафиллин»).

 

Гитотензивные средства.

Препараты корневищ и корней раувольфии змеиной:

- резерпин (табл., амп.),

- комбинированные препараты («Адельфан», «Бринердин», «Кристепин».

«Неокристепин» /содержат дигидроэргокристин/, «Триреэид», «Трипитон»).

«Раунатин» (син. «Раувазан») - сумма алкалоидов.

- папаверина гидрохлорид (алкалоид коробочек мака). В настоящее время получают синтетическим путем. Входит в различные комбинированные препараты.                                          

- препараты корневищ и корней гидрастиса канадского (желтокорень)

- жидкий экстракт и гидрастенин - используют как понижающее кровяное давление и тонизирующее средство, при внутренних кровотечениях, а также как стимулятор родовой деятельности.                                     

V. Желчегонные средства.

- настой травы чистотела (1:400);

- препарат корней барбариса:

- берберина бисульфат (табл.).

Антимикробные средства.

- препараты травы маклейи:

- «Сангвиритрин» (табл., линимент).

- препараты корневищ кубышки желтой:

- «Лютенурин» - сумма алкалоидов корневищ кубышки желтой.

 Обладает противозачаточным действием.

 

Лекция: «ЛР И ЛРС, СОДЕРЖАЩИЕ АЛКАЛОИДЫ».

План:

1. Понятие об алкалоидах

2. История изучения алкалоидов

3. Распространение алкалоидов в растительном мире

4. Факторы, влияющие на накопление алкалоидов.

5. Биологическая роль алкалоидов.

6. Биосинтез алкалоидов

 

Алкалоиды - это природные азотсодержащие органические соединения основного характера, образующиеся в растительных организмах, имеющие сложный состав и обладающие сильным физиологическим действием.

 Большинство их относится к соединениям с гетероциклическим атомом азота в кольце, реже азот находится в боковой цепи.

Основные свойства, характерные для этих соединений, обусловили их название, которое было предложено Мейснером в 1819 году.

В переводе термин "алкалоид" означает щелочеподобный (от араб. "alkali" - щелочь и греч. "eidos" - подобный). Подобно щелочам, алкалоиды образуют с кислотами соли.

    Существуют природные соединения такие, как

метиламин, триметиламин и другие простые амины,

а также аминокислоты, обладающие выраженным основным характером, но к алкалоидам не относятся.

Протеиногенные амины, такие как тирамин и стахиндрин рассматриваются как переходные соединения от простых азотсодержащих к собственно алкалоидам.

    Среди природных биологически активных веществ алкалоиды являются основной группой, из которой современная медицина получила большое количество лекарственных средств.

В Х1Х веке профессор Шацкий Е.А. сказал, что «открытие алкалоидов, последовавшее в начале нынешнего столетия, имело для медицины такое же значение, как открытие железа для мировой культуры».