Внекишечные проявления язвенного колита.

Наиболее частыми внекишечными проявлением ЯК считаются артропатии и поражения кожи. Частота артропатий достигает 20%.

Циркулирующие иммунные комплексы и бактериальные агенты, легко проникающие в сосудистое русло через поврежденную оболочку кишки, вызывают в синовиальных оболочках суставов реакцию воспалительную реакцию. Обычно поражаются голеностопные, коленные и межфаланговые суставы. При ЯК интенсивность болей и ограничения движений в суставе, как правило, не велики. С наступлением ремиссии суставные изменения полностью исчезают, деформация и нарушение функции сустава не наступает.

Типичным нарушением кожи при ЯК является узловатая эритема (рис.6). Локализуется как правило узловатая эритема на передней поверхности голеней, редко – на лице и туловище. По мере исчезновения на их месте остаются экхимозы, а затем – участки обесцвеченной кожи. У лиц пожилого возраста узловатая эритема может носить упорный, рецидивирующий характер, нередко с изъязвлением узлов. Специфическое лечение по поводу узловатой эритемы не проводится. Терапия направлена на основное заболевание.

Для тяжелых форм ЯК характерно поражение слизистой оболочки полости рта, которое возникает у 15% больных. Обычно сочетаются афтозный стоматит, глоссит и гингивит. Лечение должно включать стероиды и азатиоприн.

Поражения глаз составляют 1,2% – 3,5%. Данное внекишечное проявление фиксируют, как правило, у пациентов при длительном течении ЯК, в том числе в период ремиссии. Чаще всего возникает иридоциклит (рис. 7), продолжающийся несколько месяцев, возможны его рецидивы. Конъюктивиты и флебориты отличаются длительностью течения и плохо поддаются терапии. Иногда развивается кератит, приводящий к помутнению роговицы.

Поражения печени при ЯК отличаются широким полиморфизмом. Наиболее распространенным поражением печени при язвенном колите является первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Частота ПСХ у больных ЯК составляет 2-26%. Первые симптомы ПСХ возникают в возрасте 25 – 40 лет. Согласно проведенным исследованиям, антитела к кишечному антигену реагируют с эпителием желчных протоков, что вызывает их повреждение. Клиническое течение ПСХ отличается вариабельностью. Начало заболевания бессимптомно. Слабость и недомогание – первые признаки заболевания. Затем появляется кожный зуд. Появление желтухи, болей в правом подреберье, лихорадки – свидетельства прогрессирования процесса. В терминальной стадии развивается цирроз печени с явлениями портальной гипертензии и печеночной недостаточности.

Лечение.

Основными принципами лечения язвенного колита является быстрое купирование симптомов, предупреждение и ликвидация осложнений и повторных атак болезни, своевременное применение хирургического лечения при отсутствии терапевтического эффекта или прогрессирования процесса, а также развитии опасных для жизни осложнений. Основной же целью является достижение эндоскопической ремиссии, что подразумевает полное заживление слизистой оболочки кишки.

Пища больных должна быть калорийной и включать продукты, богатые белками, витаминами, с ограничением жиров животного происхождения и исключением грубой растительной клетчатки. Из употребления исключаются сырые овощи и фрукты, а так же молоко.

Курс лечения подразделяется на индукционный и поддерживающий. Поддерживающий курс необходим для закрепления и пролонгации ремиссии. Так же необходимо проведение противорецидивной терапии, учитывая сезонный характер заболевания.

Принцип назначения медикаментозных средств при язвенном колите основывается на применении базисных (основных) и вспомогательных препаратов.

К базисным относятся препараты 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры.

Первым препаратом, содержащим в своем составе 5-АСК, был сульфосалазин, который был внедрен в клиническую практику в 1942 году. Сульфосалазин состоит из двух компонентов, связанных между собой азотной связью: сульфопиридин и 5-АСК. Противовоспалительным действием обладает только 5-АСК. Однако, «чистая» 5-АСК хорошо всасывается в тонкой кишке, а в слизистой оболочке превращается в неактивный метаболит. Сульфопиридин выступает в сульфосалазине как «носитель», который позволяет доставить 5-АСК к пораженным участкам слизистой толстой кишки. Сульфопиридин всасывается в толстой кишке и подвергается в печени детоксикации, с чем и связано выраженное гепатотоксическое воздействие сульфосалазина. Для того, что бы избежать побочных эффектов сульфосалазина, на фармацевтическом рынке появляется препарат «Салофальк» (активное вещество - месалазин). Выпускается данный препарат в трех формах: таблетки, суппозитории и микроклизмы. Выбор конкретной лекарственной формы салофалька определяется протяженностью зоны воспаления в толстой кишки. Столь же эффективным является препарат «Пентаса». Она отличается от других препаратов микрогранулированной структурой и характером покрытия. Растворение оболочки пентасы не зависит от уровня рн в желудочно-кишечном тракте. Это обеспечивает медленное, постепенное и равномерное освобождение 5-АСК на протяжении кишечной трубки.

Суточная доза аминосалицилатов определяется тяжестью атаки язвенного колита и характером клинического ответа на прием препарата. Для купирования острой и среднетяжелой атаки назначают 4 – 6 грамм сульфосалазина или 3 – 3,5 грамма месалазина в сутки, разделенных на 3-4 приема. При отсутствии хорошего клинического ответа суточная доза месалазина может быть увеличена до 4,0 – 4,5 грамма, однако увеличить суточную дозу сульфосалазина обычно не удается из-за развития выраженных побочных эффектов. Для купирования атаки язвенного колита обычно требуется 3-6 недель. После этого проводится противорецидивное лечение сульфосалазином (3г/сут) или месалазином (2 г/сут). Для лечения проктосигмоидитов и левостороннего колита чаще всего применяются суппозитории и микроклизмы салофальк.

Наиболее эффективными противовоспалительными средствами в лечении язвенного колита остаются стероидные гормоны, которые при тяжелых формах заболевания превосходят по активности аминосалицилаты. Кортикостероиды накапливаются в воспаленной ткани и блокируют освобождение арахидоновой кислоты, предотвращая образование простагландинов и лейкотриенов, обуславливающих воспалительный процесс. Блокируя хемотаксис, стероидные гормоны опосредованно проявляют иммуномодулирующее действие. Влияние на тканевой фибринолиз приводит к уменьшению кровоточивости. Показанием для проведения стероидной терапии являются:

· Острые тяжелые и среднетяжелые формы заболевания и наличие внекишечных осложнений;

· Левосторонние и тотальные формы язвенного колита с тяжелым и среднетяжелым течением при наличии 3 степени активности воспалительных изменений в кишке (по данным эндоскопического исследования);

· Отсутствие эффекта от других методов лечения при хронических формах язвенного колита.

Преднизолон назначается из расчета 1,5-2 мг/кг массы тела в виде раствора в течении 5-7 дней. После этого снижение дозы преднизолона производится по ступенчатой схеме: с 60 мг преднизолона перорально отменяется 5 мг каждые 5 дней. Одновременно производится коррекция водно-электролитных нарушений, введение кровезаменителей, препаратов калия и кальция, антибиотиков.

Наиболее серьезной проблемой в лечении язвенного колита является гормональная зависимость и резистентность. Гормональная зависимость – это реакция на гормонотерапию, при которой положительный лечебный эффект сменяется реактивацией воспалительного процесса на фоне снижения дозы или отмены преднизолона. У этого контингента больных отмечаются наихудшие результаты консервативной терапии и самая высокая хирургическая активность.

В терапии больных с язвенным колитом с гормональной зависимостью и резистентностью ответственная роль принадлежит иммунодепрессантам. К ним относятся 6-меркаптопурин и азатиоприн. Суточная доза азатиоприна должна быть не более 150 мг и эффект можно ожидать лишь к исходу 3-го месяца, поэтому данный препарат назначают одновременно с гормонами и принимают в течении 2-3 лет и более. При непереносимости азатиоприна или необходимости ускорить эффект используется метотриксат. Его вводят внутрь или внутримышечно в дозе 30 мг/нед. Результат можно получить через 2-4 недели.

Комплексная терапия язвенного колита так же включает в себя назначение витаминов группы В, фолиевой кислоты, антигистаминовые препараты.

Прогресс в биологии и медицине в конце XX расширил возможности терапии язвенного колита с применение биологической терапии. Были разработаны принципиально новые противовоспалительные лекарственные средства, которые объединили общим термином «генно-инженерные биологические препараты». Они применяются для биологической терапии заболеваний, патогенез которых включает воспаление и иммунологические синдромы. В настоящее время лекарственные препараты, относящиеся к препаратам биологической терапии, осуществляют целенаправленную блокировку ключевых механизмов воспаления. Для биологических препаратов характерной чертой является быстрый и выраженный клинический эффект и потенцирование эффекта в сочетании с базисными препаратами. В связи с высокой эффективностью при язвенном колите, в том числе у пациентов с гормонорезистентность, биологическая терапия в настоящее время выдвинулась по значимости на первое место в лечении воспалительных заболеваний кишечника.

Первыми биологическими агентами, которые стали широко применяться в клинической практике, были ингибиторы ФНО-альфа. Они блокируют биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне. К ним относятся химерные (инфликсимаб) и человеческие (адалимумаб) моноклональные антитела к ФНО – альфа. На сегодняшний день они рассматриваются как одни из самых эффективных лекарственных препаратов для лечения ЯК. Фактор некроза опухоли альфа является одной из центральных фигур в развитии воспаления при язвенном колите. С одной стороны, он играет важную роль в регуляции дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой – выступает в роли медиатора воспаления при многих заболеваниях человека. Локальные эффекты ФНО - альфа обеспечивают формирование очага местного воспаления, активацию эндотелиальных клеток, повышение тромбообразования в сосудах микроциркуляции. Локальный отек способствует дренажу патогена в регионарные лимфатические узлы, где в норме есть все условия для развития лимфоцитарного иммунного ответа. Многочисленные провоспалительные эффекты ФНО-альфа при язвенном колите делают его одной из важнейших мишеней для биологической терапии. Блокирование синтеза ФНО-альфа приводит к подавлению образования интерлейкина-1 (ИЛ1) и других провоспалительных медиаторов.

Ингибиторы ФНО-альфа применяются для лечения язвенного колита с 2002 года. Первым препаратом стал инфликсимаб (торговое название Ремикейд). На сегодняшний день в России для лечения язвенного колита наряду с инфликсимабом применяют следующие препараты биологической терапии: адалимумаб (хумира), цертолизумаба пэгол (симзия).