Значение кислорода для миокарда и нарушение метаболизма сердечной мышцы при ишемической болезни.

Значение кислорода для миокарда

При физической нагрузке потребление кислорода миокардом может возрастать почти в 10 раз. Кислород во многом определяет экспрессию генов в миокарде. В ходе метаболизма миокард использует различные источники энергии: жирные кислоты, глюкозу, лактат, кетоновые тела, аминокислоты с окислением их в аэробных условиях. Кроме того, кислород участвует в образовании NO, который играет важную роль в формировании сосудистого тонуса, сократительной способности миокарда. При недостатке кислорода катаболизм глюкозы заканчивается на образовании молочной кислоты, при этом образуется гораздо меньше АТФ, чем необходимо для обеспечения потребностей миокарда. Кроме того, молочная кислота проявляет токсичность по отношению к сердечной мышце.

НАРУШЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Ишемизированный миокард характеризуется сниженным окислительным фосфорилированием и повышенным анаэробным обменом с нарастанием внутриклеточного ацидоза, который ингибирует фосфофруктокиназу. Содержание АТФ и креатинфосфата в клетке резко снижается в результате нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях. Одно из первых проявлений этого состояния — нарушение мембранной проницаемости. Нарушение целостности мембран приводит к выходу из клетки ионов, в том числе ионов калия, а также ферментов. Дефицит энергетических ресурсов и нарушение ионного состава, существенные изменения различных мембранных “резервуаров”, обеспечивающих контроль за уровнем внутриклеточного кальция, обусловливают торможение функциональной активности мышечных клеток и их постепенную гибель.

9. Влияние на миокард активных форм кислорода и перекисного окисления липидов. Изменение состава белков миокарда и биохимические изменения при ишемической болезни сердца.

Влияние на миокард активных форм кислорода

 Активные формы кислорода образуются при недостаточной антиоксидантной защите за счет функционирования циклооксигеназ, липооксигеназ, индуцибельной NO-синтазы, цитохрома Р450, тканевого дыхания, реакций с участием ионов железа и под влиянием ангиотензина II, активирующего NADP(H)-оксидазу и синтез супероксидного радикала. Активные формы кислорода активируют с помощью тирозинкиназ МАР-киназы, что приводит к гипертрофии миокарда, апоптозу кардиомиоцитов и фосфорилированию Тропонин Т, с уменьшением чувствительности миофиламентов к Са2+ и сократительности миокарда. NO, взаимодействуя с супероксидным радикалом, преобразуется в ONOO—, который стимулирует перекисное окисление липидов с перестройкой функций ионных каналов и ионных насосов, уменьшая поступление Са2+ в клетку.

Изменение состава белков миокарда при ишемии

При ишемии выявляются изменения фракционного состава белков миокарда (резкое снижение содержания фибриллярных белков и накопление белков стромы). Нарушение обмена углеводов, белков и липидов (свободные жирные кислоты не окисляются, а преимущественно включаются в триглицериды) при инфаркте миокарда находит отражение в жировой инфильтрации сердечной мышцы. Размер повреждения миокарда при возникновении ишемии, снижение активности ферментов в сердечной мышце и повышение активности соответствующих ферментов в сыворотке крови (например, креатинкиназы) в значительной мере коррелируют друг с другом. В диагностике инфаркта миокарда определение активности креатинкиназы, АсАТ и ЛДГ в сыворотке крови — наиболее чувствительные традиционные тесты. Повышение активности указанных ферментов, особенно креатинкиназы, является постоянным и наиболее высоким. Важно также исследование в сыворотке крови изоферментных спектров креатинкиназы (повышение активности изофермента MB) и ЛДГ (увеличение активности изоферментов ЛДГ1 и ЛДГ2).

 Биохимические изменения при ишемической болезни сердца

• Гипоксия: снижение количества гликогена и глюкозы и накопление лактата, неокисленных жирных кислот, ацидоз

• Активация свободнорадикального окисления и накопление токсичных продуктов перекисного окисления липидов

• Снижение активности ферментов аэробного дыхания, синтеза клеточных структур, транспорта субстратов обмена веществ и катионов

• Перестройка изоферментного спектра

• Изменение ионного равновесия

• Воспалительная реакция

• Уменьшение электрической активности миокарда

• Нарушение “энергоснабжения”

• Повреждение клеток, субклеточных частиц, мембран

• Снижение сократительной функции сердца

• Нарушение кровообращения в органах, тканях

Маркеры острого инфаркта миокарда (миоглобин (МГ), тропонин Т и тропонин I (ТнТ и ТнI), сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), креатинфосфокиназа, изофермент КК-MВ)

Миоглобин при остром инфаркте миокарда

Миоглобин — одно из ключевых соединений, определяющих интенсивность окислительного метаболизма в скелетной мышце и особенно в миокарде. Этот белок выступает как депо кислорода в мышцах: депонирование происходит в период покоя, расход — в момент сокращения. Емкость этого депо невелика — при ишемии миокарда адекватное снабжение мышцы кислородом осуществляется лишь в течение 15–20 секунд. Миоглобин локализуется в различных участках миоцитов. Благодаря мобильности, малой массе МГ быстро выходит из миоцита при его повреждении, попадает в кровь, а затем в мочу. В норме уровень МГ в крови не более 100 нг/мл, в моче не более 4 нг/мл. При остром инфаркте миокарда наблюдается повышение МГ в крови через 2–4 часа после появления боли, степень повышения зависит от площади поражения. Является самым “короткоживущим” маркером инфаркта — быстро выводится с мочой, примерно за 24 часа. Повторное нарастание уровня МГ говорит о новых очагах некроза

Тропонин Т и I при остром инфаркте миокарда

 В кардиомиоцитах, как и в скелетной мышце, содержатся тропонины — ТнI, ТнT, ТнC в соотношении 1:1:1 — в составе тропонинового комплекса, связанного с белком тропомиозином. Все три тропонина участвуют в кальцийзависимой регуляции акта сокращения— расслабления. ТнI и ТнТ существуют в 3 изоформах, уникальных по структуре для каждого типа поперечнополосатых мышц (быстрых, медленных и сердечных). Молекулярная масса сТнI — 24 кД.

В диагностике острого инфаркта миокарда используют сердечные изоформы — сТнI и сТнТ, выявляя их в крови методом иммуноферментного анализа с помощью моноклональных антител. Оба маркера могут быть обнаружены через 3–6 часов после начала боли в груди, достигая пикового уровня в течение 12–36 часов. Повышенная концентрация сердечных тропонинов может наблюдаться более недели после начала инфаркта. Считаются наиболее специфическими маркерами острого инфаркта миокарда.

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (cБСЖК, HDFABP)

 Диапазон концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в сыворотке крови колеблется от 100 мкМ до 1 мМ, возрастая в ночное время, когда они используются почти всеми органами и тканями. Единственная ткань, нуждающаяся в СЖК постоянно — миокард. Поглощение СЖК кардиомиоцитами происходит путем активного транспорта с помощью переносчика — сБСЖК, связанного с цитоплазматической мембраной кардиомиоцитов. Другим важным транспортным белком миокарда, переносящим СЖК, является транслоказа жирных кислот — CD36, переносящая СЖК с плазматической мембраны кардиомиоцитов на внешнюю мембрану митохондрий для их дальнейшей утилизации. Как и МГ, сБСЖК присутствует как в сердечной, так и в скелетных мышцах, имея низкую молекулярную массу (около 15 кД), обладает сходной кинетикой освобождения в кровь, но гораздо более специфичен из-за очень высокого содержания в миокарде.

 11. Современные маркеры сердечной недостаточности (гомоцистеин (ГЦ) - независимый фактор риска, ST2 маркер сердечной недостаточности, натрийуретические пептиды сердца).

Гомоцистеин

Независимый фактор риска заболеваний коронарных, церебральных и периферических артерий. Гипергомоцистеинемия повышает риск развития атеросклероза и тромбоза артерий независимо от традиционных факторов риска и служит прогностическим маркером летального исхода. Умеренное повышение (>15 мкмоль/л) содержания ГЦ в плазме крови связано с ранним развитием окклюзионных заболеваний сосудов, нервно-психических заболеваний, осложнений беременности, возникновением дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий плода. Главные факторы, определяющие содержание ГЦ в крови (норма 5–15 мкмоль/л), — активность ферментов, обеспечивающих его метаболизм, нормальное потребление витаминов В6, В9, В12 и функциональное состояние почек, обеспечивающих выведение ГЦ из организма.

Маркер сердечной недостаточности ST2

 ST2 (Grows STimulation expressed gene 2, также известный как IL1RL1) — член семейства рецепторов интерлейкина-1 (IL-1). Белок ST2 имеет 4 изоформы, две из них напрямую вовлечены в развитие сердечно-сосудистых заболеваний: растворимая форма (sST2) и мембранно-связанная форма рецептора (ST2L). Лигандом ST2 является цитокин IL-33. Ответ здоровой сердечной ткани на повреждение или механический стресс включает продукцию и связывание IL-33 с ST2L, что запускает кардиозащитный сигнальный каскад предотвращения фиброза, ремоделирования сердца и сердечной недостаточности. Растворимый ST2 блокирует кардиопротективный эффект IL-33, конкурируя за него с мембранным ST2L. Повышенная концентрация циркулирующего в крови sST2 указывает на высокий риск развития неблагоприятных исходов, госпитализации и даже смерти не только для пациентов с сердечной недостаточностью, но также и для больных другими формами сердечно-сосудистых заболеваний и в популяции в целом. Средняя нормальная концентрация sST2 — 18 нг/мл, концентрация выше 35 нг/мл свидетельствует о существовании повышенного риска. Чаще всего, говоря о концентрации sST2 в крови, используют обозначение ST2, подразумевая, что он уже солюбилизирован.

Натрийуретические пептиды сердца

К настоящему времени идентифицированы два пептида, синтезируемых миокардом в результате его напряжения и поступающих в кровоток, — ANT (предсердный натрийуретический пептид) и BNP мозговой натрийуретический пептид, впервые выделенный из мозга свиньи). Эти пептиды — ключевые регуляторы солевого гомеостаза и экскреции воды и Na, они важны для поддержания давления крови. BNP синтезируется в желудочках миокарда в результате вентрикулярной перегрузки, высвобождается из сердца в ответ на растяжение миокарда и повышение давления. Он служит более показательным маркером желудочковой дисфункции. Его содержание в крови повышается в прямой зависимости от степени сердечной недостаточности. С другой стороны, нормальная концентрация BNP исключает сердечную дисфункцию у пациентов с одышкой. BNP — важный сывороточный маркер, используемый для оценки степени тяжести, стадии сердечной недостаточности, независимый от возраста, пола и функций почек, с 2003 г. является “золотым стандартом” для использования в клинической практике.