Теневые стороны лечения антибиотиками

 

Нельзя, однако, не сказать несколько слов и о некоторых проблемах, связанных с массовым применением антибиотиков, в частности о злоупотреблении ими.

Известны случаи токсического действия антибиотиков на организм человека. Долголетнее лечение стрептомицином, неомицином или канамицином может вызвать нарушения в слуховом аппарате. Неомицин, бацитрацин и полимиксин В могут вредно подействовать на почки. Хлорамфеникол вызывает иногда серьезные изменения в составе крови.

Даже пенициллин, наименее токсичный из всех антибиотиков, не всегда безвреден. Некоторые больные обнаруживают повышенную чувствительность к нему, у таких людей он вызывает аллергические явления. Аллергия, вызванная пенициллином, проявляется в различных формах. Самой опасной из них считается так называемый анафилактический шок, который может привести к смерти. Рассмотрим следующие цифры. В 1955 году во всем мире было произведено 500 т пенициллина, лечению им подверглось 250 миллионов пациентов. За этот же год было зарегистрировано 560 случаев аллергических реакций (0,0002 % от общего числа пациентов) и 81 смертельный случай. Анафилактический шок можно снять инъекциями адреналина тотчас после появления первых симптомов. В 1958 году в Нью‑Йорке зарегистрировано 30 смертельных случаев в результате шока при введении пенициллина. Впоследствии было установлено, что в 13 из них применение пенициллина не было необходимым, а в 5 вообще было неоправданным.

В США в 1969 году по требованию Федерального управления по вопросам питания и здравоохранения на все препараты новобиоцина были наклеены ярлычки с предупреждением, что существуют и другие, более эффективные и менее опасные антибиотики. Эта мера была вызвана тем, что новобиоцин вызывает нарушения в крови и печени человека. Несколько лет назад подобное предупреждение пришлось сделать и в отношении хлорамфеникола, не рекомендуемого детям.

Отрицательной стороной лечения антибиотиками являются также нарушения естественного равновесия микрофлоры в верхних дыхательных путях и кишечнике человека. Ведь антибиотик влияет не только на возбудителя, но нередко подавляет и нормальную микрофлору. А это может привести к вспышке размножения болезнетворных микробов, присутствующих иногда в организме в ничтожных количествах и не вызывающих заболевания, или же микробов, случайно попавших в организм и способных вызвать вторичную инфекцию. Вторичные инфекции возникают после применения антибиотиков с широким спектром действия, а вызывают их микробы, не чувствительные к этим веществам; ими бывают преимущественно устойчивые к антибиотикам стафилококки и патогенные микроскопические грибы.

Не менее важным вопросом является возникновение резистентности, или устойчивости, микробов к действию определенных антибиотиков. Некоторые микробы вначале очень чувствительны к тому или иному антибиотику, но после длительного его применения становятся невосприимчивыми к нему. Инфекционную болезнь, вызванную микробами, устойчивыми к пенициллину, уже невозможно вылечить данным антибиотиком. Сравнительно быстро приобретают устойчивость к антибиотикам стафилококки, возбудитель туберкулеза и кишечная палочка. Проблема устойчивости микробов к антибиотикам имеет особое значение в клинических условиях, где они наиболее широко применяются.

При назначении антибиотиков следует помнить о нежелательных последствиях, к которым может привести злоупотребление этими сильнодействующими препаратами[38].

 

Угроза резистентности

 

Успехи применения пенициллина (точнее, бензилпенициллина) в лечении болезней, вызываемых различными бактериями, вначале были поистине сенсационными. Чувствительными к нему оказались и стафилококки, являющиеся возбудителями подчас очень серьезных заболеваний. Известный английский микробиолог Г. Дж. Роджерс говорит об этом так: «Если бы стафилококками был заражен пациент, находящийся в больнице, его шансы на успешное излечение пенициллином выражались бы отношением 1: 3. Вне больницы надежда на успех действия пенициллина больше, так как в больницах широко распространились штаммы стафилококков, на которых это средство уже не действует…

Подобные случаи отмечены и с другими антибиотиками. По‑видимому, бактерии всегда могут приспособиться к нежелательным факторам внешней среды и спастись от угрозы изобретаемых нами средств. Сейчас у нас еще есть преимущества перед патогенными микроорганизмами, но вечно это продолжаться не может…»

Почему же именно больницы стали рассадником стафилококков, сопротивляющихся действию пенициллина? Уже со времени первого применения пенициллина стало известно, что некоторые стафилококки невосприимчивы к нему. Естественно, что чувствительные к пенициллину штаммы подвергаются в больнице большей опасности, чем вне ее. Так, использование антибиотиков ведет к нарушению естественного равновесия между чувствительными и резистентными стафилококками, причем последние находятся в более выгодном положении.

Такому же натиску антибиотиков подвергаются стафилококки на заводах по производству антибиотиков и на фермах, где антибиотики добавляются в корма, предназначенные молодняку.

В 1965 году доктор М. Бетинова опубликовала результаты исследования встречаемости стафилококков в верхних дыхательных путях у самых разных групп людей. Тут и доноры крови из Братиславы, и жители нескольких хуторов в Словацких Рудных горах, и люди, работающие на предприятиях по производству антибиотиков, и рабочие ферм, где применяют подкормку антибиотическими препаратами, больные и медицинский персонал двух клиник.

Все штаммы стафилококков, выделенные из дыхательных путей у людей перечисленных групп, были испытаны на чувствительность к пяти наиболее часто применяемым антибиотикам – бензилпенициллину, стрептомицину, хлортет‑рациклину, эритромицину и хлорамфениколу. На предлагаемой схеме показан процент резистентных стафилококков в отдельных группах. Как видно, устойчивость к антибиотикам сильнее всего в больничной среде, где стафилококки имеют постоянный контакт с антибиотиками. В этих условиях происходит снижение численности чувствительных и увеличение численности устойчивых бактерий. Такое же положение и на предприятиях по производству антибиотиков.

Еще ярче проявляется эта картина, если рассматривать влияние среды по каждому антибиотику отдельно, как это показано на другой схеме, заимствованной из той же работы М. Бетиновой. Какие выводы можно сделать из этих наблюдений?

Стафилококки, выделенные у людей, мало соприкасавшихся с антибиотиками, характеризуются своего рода равновесным состоянием, устанавливающимся между чувствительными и резистентными штаммами. Стафилококки, выделенные из дыхательных путей у служащих фермы, имеющих дело с хлортетрациклином, имеют большое число устойчивых к этому препарату бактерий (в обычной популяции резистентных к хлортетрациклину стафилококков вообще не обнаружено). Служащие предприятий, производящих пенициллин и хлортетрациклин (а ранее и стрептомицин), нередко являются носителями стафилококков, устойчивых к этим трем антибиотикам. В дыхательных путях пациентов и персонала клиник, где применялись все пять антибиотиков, очень часто встречались стафилококки, устойчивые к этим препаратам.

 

 

Распространение резистентности к антибиотикам у стафилококков, выделенных из верхних дыхательных путей людей, находившихся в различных условиях.

 

Каким же путем избегают гибели стафилококки, резистентные к пенициллину? Было установлено, что они способны обезвредить молекулу пенициллина, изменив ее структуру в самом слабом месте. Устойчивые стафилококки вырабатывают фермент, который может разрушить молекулу бензилпенициллина при добавлении к ней молекулы воды. При этом процессе, называемом гидролизом, образуется соединение, безвредное для микробов. Фермент, способствующий реакции «обезвреживания», называется пенициллиназой. Его возникновение вызывается присутствием в среде пенициллина. Таким образом, процесс образования стафилококками пенициллиназы может по потребности «включаться» и «выключаться». Бактерии не загружают свой биохимический аппарат производством фермента, необходимого лишь при появлении опасного для них пенициллина[39].

 

 

Резистентность стафилококков к пяти антибиотикам

 

Нечто подобное мы уже описывали в 12‑й главе, когда рассказывали об образовании ферментов, необходимых для использования лактозы. С 1969 года нам известна и химическая структура пенициллиназы, вырабатываемой стафилококками. В построении ее молекулы участвуют 257 структурных единиц двадцати аминокислот, соединенных в различной последовательности. Другие бактерии образуют ферменты, которые разрывают связь между основным ядром молекулы бензилпенициллина и ее боковой цепочкой, в результате чего молекула распадается на две части.

 

 

Действие микробных ферментов на молекулу пенициллина. Пенициллиназа раскрывает β‑лактамное кольцо, вследствие чего пенициллин теряет дееспособность. Ацилаза отщепляет боковую цепочку молекулы, оставляя лишь 6‑аминопенициллановую кислоту. Из нее и получают в настоящее время полусинтетические пенициллины.

 

Трудно сказать, имеет ли это расщепление молекулы пенициллина защитный характер, поскольку одна из полученных частей не совсем безвредна для бактерии.

Ученые используют это расщепление молекулы в собственных целях: изменяют молекулу пенициллина таким образом, чтобы пенициллиназа не смогла подвергнуть ее гидролизу. Отделяя боковую цепочку молекулы от ее ядра, получают так называемую 6‑аминопенициллановую кислоту. Это вещество само по себе является слабым антибиотиком, но, поскольку оно образовалось за счет потери боковой цепочки бензилпенициллина, есть возможность путем обратного синтеза получить пенициллины с другими боковыми цепочками, в том числе и такие, которые противостоят действию пенициллиназы.

 

 

Схема получения 6‑аминопенициллановой кислоты и структура наиболее известных полусинтетических пенициллинов.

 

Это открытие было сделано группой английских исследователей, работавших в сотрудничестве с Чейном. Они присоединили к 6‑аминопенициллановой кислоте вместо радикала бензила группу диметоксибензила и таким образом получили новый пенициллин, отлично противостоящий действию пенициллиназы. Этот первый полусинтетический пенициллин известен в медицине под названием метициллина. Его применяют против стафилококков, резистентных к бензилпенициллину.

К ядру молекулы пенициллина можно присоединять и многие другие боковые группы. Таким путем был получен препарат оксациллин, успешно заменивший своего предшественника. Оксациллин можно принимать в таблетках, тогда как метициллин вводится в организм исключительно путем инъекции. Первые сообщения о новых пенициллинах появились на страницах научных журналов в 1959 году, а через несколько лет фирмы, вырабатывающие антибиотики, буквально наводнили печать сведениями о сотнях новых препаратов, лучшие из которых появились в продаже. Среди них стоит упомянуть хотя бы один – ампициллин. Этот препарат, также лишь незначительно отличающийся строением своей боковой группы от бензилпенициллина, обладает существенно новым свойством – он эффективен против грамотрицательных бактерий,

Сейчас имеются уже многие производные ампициллина, также действующие на грамотрицательные бактерии. Хотелось бы привести хотя бы один пример их использования. Когда в 1967 году чехословацкий самолет потерпел аварию в Канаде, четыре пассажира с тяжелыми ожогами оказались зараженными бактериями Pseudomonas aeruginosa. Против инфекции были бессильны девять различных антибиотиков, среди них и три новых пенициллина. Потерпевших вылечили карбенициллином.

 

Инфекционная резистентность

 

Резистентность, или устойчивость, к антибиотикам – явление наследственное. Из устойчивой клетки стафилококка возникает устойчивое к ним потомство. В 1959 году была открыта особая форма резистентности, передаваемая другим микроорганизмам и как бы «заражавшая» их.

Выяснилось, что некоторые бактерии обладают способностью чрезвычайно быстро передавать устойчивость к антибиотикам нерезистентным бактериям, причем иногда даже принадлежащим к совсем иному виду. Японские микробиологи К. Т. Осяи и Т. Акиба, открывшие этот новый тип устойчивости, назвали ее инфекционной резистентностью. Они выращивали резистентную форму возбудителя дизентерии в одной и той же жидкой питательной среде с чувствительной к антибиотикам культурой Escherichia coli. Большая часть клеток последней стала также резистентной. Таким же образом устойчивая Е. coli повлияла на чувствительные бактерии дизентерии, превратив их в резистентные. Казалось, что чувствительный организм был как бы «заражен» генетическим материалом, контролирующим резистентность к антибиотикам, и перенял это свойство.

Теперь мы уже знаем, что этот «инфекционный» перенос резистентности на чувствительные бактериальные клетки и на их потомство совершается при помощи конъюгации и трансдукции. Конъюгация возможна и между бактериями, принадлежащими к разным видам. Японские микробиологи доказали, что свойство устойчивости «записано» в автономных генетических элементах, присутствующих в клетках наряду с хромосомами и называющихся эписомами. Как и для хромосом, носителем этой генетической «записи» является ДНК. Эписомы образуются в клетках независимо от хромосом и, как правило, быстрее последних. Кроме того, они могут перемещаться из одной клетки в другую. Эписомы, определяющие устойчивость к антибиотикам, называются факторами Rtf (факторами, детерминирующими перенос устойчивости). Они могут переноситься по типу конъюгации или трансдукции в чувствительные клетки, превращая их в резистентные. Инфекционная резистентность распространяется особенно интенсивно среди кишечных бактерий, к которым относятся возбудители дизентерии (Shigella dysentenae), брюшного тифа (Salmonella typhi) и другие бактерии. Существование инфекционной резистентности приводит к нежелательным для человека последствиям. Устойчивость к антибиотикам у микробов может распространяться не только в организме одного больного, но и передаваться от больного к больному.

Интересно, что факторы Rtf могут передавать устойчивость одновременно к нескольким лекарственным средствам. Часто один и тот же микроорганизм устойчив и к сульфаниламидам, и к хлорамфениколу, и к стрептомицину, и к тетра‑циклинам.

Резистентные кишечные бактерии продуцируют ферменты, при помощи которых обезвреживают антибиотики. Например, они могут обезвредить пенициллин, хлорамфеникол, стрептомицин и канамицин. Поистине пророческими оказались слова Левенгука: «Сколько чудес таят в себе эти крохотные создания!»

 

Оборотная сторона медали

 

Устойчивость, и в частности инфекционная резистентность, конечно, является для микробов очень выгодным свойством. Особенно это касается инфекционной резистентности, при которой большое количество бактерий может быстро обеспечить себе более или менее постоянную устойчивость к антибиотикам и хи‑миотерапевтическим средствам. Но следует заметить, что устойчивости, переносимой эписомами, бактерии могут сравнительно скоро лишиться. Кроме того, некоторыми соединениями можно уничтожить эписомы бактерий. Это невыгодное для бактерий обстоятельство исследователи еще не научились использовать, поскольку не найдены химические средства, лишающие бактерий их эписом непосредственно в организме человека, чтобы потом уничтожить бактерии антибиотиками. Недавно появилось сообщение о том, что антибиотик клиндамицин препятствует переносу фактора Rtf на чувствительные бактерии. Однако результаты, полученные в лабораторных условиях, не всегда идентичны тем, которые наблюдаются в природе.

Свойство устойчивости имеет и свою оборотную сторону. Именно устойчивость клеток человеческого организма позволяет применять антибиотики и другие терапевтические средства. Вещество, предназначенное для уничтожения болезнетворных бактерий, должно четко «отличать» клетку патогенных микроорганизмов от клетки их носителя, то есть больного человека. Тут стоит вспомнить требования, которые в начале нашего века Эрлих предъявлял к «волшебным пулям»: они должны поражать клетку болезнетворного микроба, не нанося вреда клеткам человеческого тела. Не каждый из применяемых ныне антибиотиков отвечает этим требованиям, но идеальные препараты нам еще не известны. Даже один из самых, казалось бы, безопасных – пенициллин – может стать причиной смерти.

В английском журнале Nature в конце 1969 года было опубликовано сообщение о результатах деятельности комиссии, которая давала оценку применения антибиотиков в Великобритании. В нем в ироническом тоне говорилось, что «население Британских островов представляет собой некое тело весом 3 310 000 тонн… Благодаря фармацевтической промышленности и, более того, благодаря врачам это тело (все население) получает в год дозу в 240 тонн антибиотиков… 240 тонн! Эта цифра предостерегает…»

Как говорится, комментарии излишни.

Медицина получила в руки «волшебные пули», но должна мудро их применять, извлекая из них пользу и избегая возможного вреда.

 

 

Борьба на других фронтах

 

Когда персидский царь отправлялся на войну, он вез с собой из дому не только пищу и скот, но и воду из реки Хаоспес, протекающей у Сузы. Ни один царь Персии не станет пить воду из незнакомого источника. И куда бы царь ни отправлялся, за ним всюду следовал длинный караван из четырехколесных повозок, запряженных мулами, на которых везли серебряные сосуды с кипяченой водой.

Геродот «О Кире Персидском»