Борьба с «белой чумой» продолжается

 

С того времени, как было установлено, что туберкулез является инфекционным заболеванием, и до открытия туберкулезной палочки прошло 40 лет. Интересно, что до открытия и применения вакцины БЦЖ прошло тоже 40 лет. А потом минуло еще четверть века до той поры, когда против этой «белой чумы» стали использовать и химиотерапевтические средства.

Сульфаниламиды не были эффективны в борьбе с возбудителем туберкулеза. После второй мировой войны Домагк и его сотрудники синтезировали контебен и неоконтебен. Оба вещества относятся к тиосемикарбозонам. В послевоенные годы удалось синтезировать еще два препарата – пара‑аминосалициловую кислоту (ПАСК) в 1946 году и изониазид (ИНА) в 1951 году; оба обладали высокими противотуберкулезными свойствами. Вместе с ними медицина получила и третье боевое оружие в борьбе с туберкулезом в виде антибиотика стрептомицина.

Введение в практику этих трех лекарственных веществ резко изменило ситуацию, и в 1950–1960 годы смертность от туберкулеза значительно снизилась. Так, если раньше в Голландии на 100 000 жителей от этой болезни умирало 14, го после введения в практику ПАСК, ИНА и стрептомицина число умерших снизилось до 2 человек. В США смертность также снизилась с 21 до 6, во Франции с 47 до 20, а в Японии со 122 до 31 человека.

Однако не стоит забывать, что в ряде развивающихся стран туберкулез, малярия и голод по‑прежнему остаются главными причинами высокой смертности. И по прежнему остается в силе лозунг «Никакого перемирия в борьбе с туберкулезом!»

 

Можно ли искоренить малярию?

 

Хинин, самое старое из известных средств против малярии, получил нового соратника в борьбе против болезни, которую не раз называли неприятелем номер один. Параллельно с уничтожением комаров, переносящих возбудителя болезни, началось наступление по всему фронту на простейшие из рода Plasmodium – главного виновника этого известного еще в древности заболевания.

Эффективным средством против малярии оказался хлорохин. В Бразилии с 1951 года стали продавать пищевую соль, содержащую примесь хлорохина. Обычно к 1000 частям соли прибавляют 3 части лекарственного вещества. Преимуществом этого средства является то, что его может регулярно получать каждый житель. Под эгидой Всемирной организации здравоохранения уже в 50‑е годы была начата кампания по искоренению малярии во всем мире, которая должна была, согласно официальному заявлению, означать «конецмалярийной инфекции и устранение ее очагов в кратчайшее время…» Как мы еще увидим в 20‑й главе, в борьбе с переносчиками малярии и других инфекционных заболеваний важную роль сыграли и средства против насекомых – инсектициды.

 

 

Химические структуры «волшебных пуль» – наиболее известных химиотерапевтических средств (в скобках указан год их создания).

 

 

Младшие члены семейства

 

В группе химиотерапевтических средств после создания сальварсана появилось уже несколько новых «генераций». Первой из них была группа сульфаниламидов, введенных в практику в 30‑е годы. Следующей – ПАСК и ИНА. С того времени постоянно появлялись «младшие члены» этого рода.

В борьбе с бактериями уже несколько лет успешно применяются нитрофураны. В Чехословакии большое распространение из этой группы веществ получил нитрофурантоин. Особое место среди химиотерапевтических средств занимает налидиксин, или налидиксиновая кислота, которая применяется при лечении инфекций мочеполовых путей.

Во многих странах мира работают группы химиков, которые ищут новые средства и создают новые модификации уже известных лекарств. Но есть и такие ученые, которые выбирают «нехоженые тропы», синтезируют новые вещества, затем в микробиологических лабораториях испытывают их действие на бактериях, грибах и простейших. Наиболее эффективные из этих веществ передаются фармакологам. Проводя тщательные анализы над животными, ученые ищут среди полученных соединений самые действенные «волшебные пули»», которые должны, по представлению Эрлиха, поразить возбудителя инфекции, не вредя при этом человеческому организму.

 

 

Век антибиотиков

 

Влияние антибиотиков на человеческое общество настолько сильно, что наше время смело можно назвать эрой антибиотиков.

С. Я. Ваксман

 

Пролог

 

Во время нашего совместного путешествия в страну микробов мы упоминали о наблюдениях Пастера, касающихся антагонизма среди микроорганизмов. Он обратил внимание на этот факт в 1877 году. Но еще за четыре года до этого английский ученый Уильям Робертс опубликовал свои соображения по этому же поводу. Он писал:

«Мне кажется, что между плесневыми грибами и бактериями существует антагонизм. В многократно повторенных опытах мне удалось наблюдать, что в жидких средах, в которых выращивался гриб Penicillium glaucum, бактерии развивались плохо… По‑видимому, можно также говорить и об антагонизме между бактериями двух различных видов. Вероятно, это проявление борьбы за существование…»

Однако и Робертс не был первым. На восемь лет опередил его английский физик Тиндаль, наблюдавший антагонистическое действие одного из видов рода Penicillium на бактерии. А русский врач А. Г. Полотебнов опубликовал в 1872 году сообщение о результатах лечения гнойных ран порошком из спор грибов двух родов: Penicillium и Aspergillus. Двадцатью годами ранее английский врач Моссе описал в журнале «Ланцет» (Lancet) свой многолетний опыт лечения ран дрожжами. Но еще в 1640 году в Лондоне вышла объемистая книга «Ботанический театр», в которой приведены сведения о лечебном использовании микроскопических грибов. В книге есть раздел «Мох с человеческого черепа».

«… Этот вид отчасти напоминает мох, произрастающий на деревьях, а растет он на черепах трупов мужчин и женщин, долго лежащих в покойницкой… Этот мох высоко ценился и в прошлом, а в наше время – еще более, так как из него получают unguentum sympatheticum (мазь, которой лечат раны)… Он может быть собран и с трупов повешенных или казненных».

Все эти сведения сводятся к одному: медицина может и должна использовать антагонизм микробов в своих целях. Пастер справедливо предсказывал, что когда‑нибудь это явление будет широко использовано. Правы были и его современники, полагавшие, что антагонизм вызывается какими‑то соединениями, продуцируемыми микроорганизмами. В 9‑й главе мы также узнали и о выделении в 1896 году из микроскопических грибов соединения, получившего позднее название микофеноловой кислоты. Это был первый антибиотик, полученный в чистом виде.

В то время, когда итальянский врач Госсио изучал микроскопические грибы на рисе, уже было известно, что бактерия синегнойная палочка Pseudomonas aeruginosa (P. pyocyaneum) оказывает антибиотическое действие на некоторые болезнетворные микроорганизмы. Немецкие ученые Р. Эммерих и О. Лёв выращивали культуру этой бактерии в жидкой питательной среде. После того как бактерии размножились, их клетки разрушили и полученную суспензию профильтровали через бактериальный фильтр. Действие сгущенного фильтрата испытали на различных микроорганизмах. Многие болезнетворные бактерии оказались к нему очень чувствительными. Это вещество было названо пиоцианазой. Дальнейшее изучение пиоцианазы показало, что бактерицидным действием обладает пиоцианин – пигмент синегнойной палочки. Процесс выделения пиоцианина был позднее усовершенствован, и его стали производить в больших количествах. Приверженцы лечения с помощью микробов начали широко использовать пиоцианин, но очень скоро оказалось, что во многих случаях он переставал быть эффективным, и его практическое применение постепенно сошло на нет.

В 1913 году два американских исследователя, Альсберг и Блэк, изучали отравляющее действие микроскопических грибов кукурузы на домашних животных. Они выделили гриб, продуцирующий антибиотическое вещество. Исходя из систематической принадлежности гриба к роду Penicillium, они назвали этот второй в истории медицины антибиотик, выделенный в чистом виде, «пенициллиновой кислотой».

Первая мировая война прервала исследования антибиоза и антибиотиков. Но уже в 1920 году сотрудники медицинского факультета в Брюсселе Сарра Дат и Андре Гратиа описали, антибиотические свойства микроба Streptomyces albus. Из жидкой культуральной среды этого микроба был получен антибиотик актиномицетин.

На этом заканчивается первый период в исследовании явлений антагонизма у микробов. Он знаменателен тем, что ученым стала известна способность некоторых микробов подавлять и убивать другие микроорганизмы, а среди них и патогенные.

Было доказано, что эта способность связана с определенными веществами (антибиотиками), выделяемыми микроорганизмами в окружающую их среду. Это явилось предпосылкой для получения и использования антибиотиков в борьбе против болезней бактериального происхождения.

 

Пенициллин Флемминга

 

Английский микробиолог Александер Флемминг (1881–1955) начинал свою научную карьеру во время первой мировой войны под руководством известного бактериолога Алмрота Райта. Оба они пытались лечить инфекции в ранах солдат при помощи антисептиков, но их постигло разочарование. Биограф Флемминга пишет, что эта совместная работа «до известной степени подготовила Флемминга к открытию в 1922 годулизоцима – фермента, находящегося в слюне и вызывающего распад микробов».

В конце 20‑х годов Флемминг работал в бактериологической лаборатории больницы Св. Марии в Лондоне. Там он сделал свое второе открытие, навеки вписавшее его имя в историю микробиологии и медицины. Это произошло во время его повседневной работы с болезнетворными стафилококками, выращиваемыми на агаре в чашках Петри. Но предоставим слово самому ученому:

«Экспериментируя с различными видами стафилококков, я оставил некоторое количество чашек с культурой на лабораторном столе и время от времени осматривал их. Чашки при осмотре, естественно, открывались, и не исключалось их загрязнение различными микроорганизмами. Я заметил, что около одной крупной колонии плесневых грибов, попавших сюда из воздуха, колонии стафилококков постепенно становились все более прозрачными и, по‑видимому, подвергались растворению.»

А. Флемминг не мог не заинтересоваться этим фактом. Колонии коварных стафилококков, против которых были бессильны самые действенные препараты, таяли у него на глазах!

Он сразу же связал это с присутствием плесневого гриба в чашке. Гриб был пересеян в отдельный сосуд. Флемминг получил его культуру в чистом виде и стал изучать его свойства. Две недели он выращивал гриб на мясном бульоне. За это время гриб покрыл всю поверхность питательной жидкости серо‑зеленой пленкой. После фильтрования были начаты опыты по изучению действия жидкости на стафилококки. Результат превзошел все ожидания: жидкость оказалась значительно более эффективной, чем все самые действенные антисептические средства. Флемминг пришел к выводу, что гриб выделяет при своем развитии какой‑то антибиотик. Действующее вещество было названо пенициллином по имени гриба, принадлежавшего, как выяснилось, к виду Penicillium notatum.

Было установлено, что для бактерий это вещество значительно опаснее, чем для белых кровяных телец; этим оно существенно отличалось от антисептиков, которые Флемминг когда‑то испытывал совместно с Райтом. Рост некоторых микробов прекращался даже при разведении фильтрата 1: 800. Флемминг установил также, что грамположительные бактерии были чувствительнее к пенициллину, чем грамотрицательные. Потом начались опыты с животными. Необходимо было выяснить, не обладает ли пенициллин токсическими свойствами. Флемминг ввел кроликам в вену по 20 мл жидкости и убедился, что инъекция оказалась такой же безвредной, как и инъекция жидкой среды, в которой микробы не выращивались.

Позднее он говорил об этом так: «В лаборатории мы применяли пенициллин на протяжении десяти лет для дифференциации культур. В нескольких случаях мы использовали его в качестве локального антисептика, и, хотя результаты были неплохие, нам все же казалось, что его приготовление себя не оправдывает».

Г. У. Флори, продолжавший эти исследования Флемминга, в одном из своих докладов сказал:

«…Из работ Флемминга ничто не свидетельствует о том, что он считал пенициллин возможным химиотерапевтическим средством, способным по кровяному руслу достигнуть зараженной части тела и не причинить при этом вреда организму».

Флори полагал, что пенициллин может проявить свое действие только в достаточно концентрированном виде. Именно это обстоятельство, по его мнению, позволило Домагку провести успешный эксперимент над мышами, зараженными стрептококковой инфекцией. Домагк излечил их пронтозилом. Но Флемминг не был химиком и не мог получить пенициллин в чистом виде.

Выделением и очисткой пенициллина занялась в 1932 году группа химиков под руководством Райстрика. Он был по тому времени одним из самых квалифицированных химиков, выделившим и изучившим уже некоторые другие соединения, продуцируемые микроскопическими грибами. Но после предварительной очистки пенициллина химики отказались от дальнейших попыток получить его в абсолютно чистом виде, поскольку при применении обычных методов он начинал разлагаться. Несколько лет спустя Флори спросил Райстрика, почему он так и не довел изучение пенициллина до конца. Тот ответил, что его интересовала лишь химическая структура таких легко кристаллизующихся биогенных продуктов.

В упомянутом докладе Флори была и такая, кажущаяся резкой фраза: «Открытие пенициллина не явилось плодом каких‑нибудь новых научных идей».

Многие критики утверждали даже, что открытие Флемминга было чисто случайным. Против них выступил сподвижник Флемминга Ф. Бустинза‑Лахиондо из Мадридского университета:

«.. Говорят о случайности этого открытия, но мне бы хотелось напомнить высказывание Пастера о том, что случай обычно подготовлен определенным ходом мыслей. Нельзя отрицать, что он играет в научной работе немалую роль в качестве какого‑то непредвиденного явления. Но кто способен оценить это явление? Его может правильно интерпретировать только зрелая мысль. Многие люди не подготовлены к пониманию природных явлений, и только отдельные личности, воспитанные в повседневном напряжении поиска и одаренные тонким аналитическим интеллектом, наделены даром понимать страницы удивительной книги природы, всегда открытой для тех, кто умеет ее читать.

И плесень Флемминга была лишь эпизодом в процессе открытия пенициллина, исходным пунктом целой серии исследований. Сколько раз чашки с микробной культурой засорялись посторонней инфекцией, не привлекавшей, однако, ничьего внимания?

Но бактериолог больницы Св. Марии был прирожденным исследователем, его мысль была подготовлена к тому, чтобы заметить даже незначительные изменения в колониях выращиваемых микробов. Потому он и выбрал чашку, засоренную плесенью, и, изучая ее, с изумлением заметил, что колонии стафилококков в непосредственной близости от гриба развиваются хуже, чем другие, дегенерируют. Таково было начало истории пенициллина».

Сам Флемминг говорил так: «Конечно, все бактериологи встречались с фактом загрязнения культур микроскопическими грибами. Вполне вероятно, что какой‑нибудь другой микробиолог заметил бы, как и я, подобные изменения, но верно и то, что, не имея специального интереса к поискам естественных бактерицидных веществ, он скорее всего отложил бы эту чашку в кучу посуды для мытья».

Мы же можем лишь отметить, что в 30‑х годах пенициллин был почти забыт. В те же годы были открыты и получены в чистом виде еще несколько антибиотиков, выделенных из плесневых грибов, но они были вскоре оттеснены победным наступлением сульфаниламидов.